DE1670944C2 - Verfahren zur Herstellung eines 1,1-Diäthyl-2-methyl-3- diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenids - Google Patents

Description

CH

^:J3

/ N

C₂H₅ CiH₅

in der X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß 1,l-DiphenyI-2-(2-diäthylaminoäthyl)-l,3-butandiol mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und das !,l-DiäthyW-methyl-S-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenid abgetrennt wird.

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Der Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, ein neues Synthese-Verfahren zur Herstellung der

Verfahren gemäß der Erfindung
CH₃

],I-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethyIenpyrrolidiniumhalogenide zu finden.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung eines U-Diäthyl-l-methyl-S-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenids der allgemeinen Formel:

C₆H₅

to

15 C₆H

in der X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35 bedeutet, das dadurch gekennzeichne., ist, daß l,l-Diphcnyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-l,3-butandiol mit einem Halogenierungsmiltel umgesetzt und das l.l-Diäthyl-2-methyI-3-diphenylmethyIenpyrro!idiniumhalogenid abgetrennt wird.

Das oben beschriebene Verfahren zur Herstellung eines l.l-Diäthyl^-methyl-S-diphenyliTiethylenpyrrolidiniumhalogenids ist ein chemisch eigenartiges Verfahren. Dies geht aus einem Vergleich des erfindungsf emäßen Verfahrens mit Verfahren nach dem Stand der Technik gemäß folgendem Formelschema hervor:

CHOH

(C₆Hj)₂=C-CH-(CHi)₂-N OH

C₂H₅

(C₆Hs)₂=C

C₂H₅

C₂H₅ C₂H₅

(H)

(D

Chem. Pharma. Bull. Bd. 14 (1966) Seite 187

OH

(C₆Hs)₂= C -(CHj)₂-CH₂OH

RCN

SnCl₄

■> (C₆Hj)₂-= C

(V)

(IV)

CH₃I

(C₆H₅)^C R

NaBH₄

N
CH₃

(Hl)

(ii)

Yakugaku, Zasshi, Bd, 86 (1566) Seite OH

SnCl₄

(V)

Zwei Stufen

(C₆Hs)₂=C CH₃

(H) Yakugaku Zasshi, Bd. 86 (1966) Seite

R-NH-(CH₂)JCOR'

Reduktion

* EtOOC R' R'-

R CVI)

C₆H₅MgBr

N R

(IV)'

C₂H₅OH₁HCl

R'

CIV)

EtOOC

ClCOOEt

OH

* (C₆Hj)₂=C R'

am'

N R

,Tl

Japanische VeröfTentlichung No. 22462/1965

(C₆Hs)₂=C
R₁

R₃X

N R₂ (C₆Hj)₂=C-]

Ri-IJ

R₃

(I)

Das Verfahren gemäß der Erfindung unterscheidet sich und ist vorteilhaft gegenüber den Verfahren des Standes der Technik dahingehend, daß die Ringbildung und die Quaternisierung feWchzeitig erfolgen, und daß die gewünschte quatemäre cyclische Verbindung in einer Stufe hergestellt werden kann, wobei von dem nicht-cyclischen Ausgangsprodukt ausgegangen wird. Im Gegensatz hierzu beschreibt, keine der Vorveröffentlichungen ein Verfahren, daß in einer Stufe die Herstellung der quaternären cyclischen Verbindung gestatten würde. Dies kann nur dadurch hergestellt werden, daß nacheinander das Verfahren, beschrieben in Chem. Pharma. Bull. Bd. 14 (1966) Seite 187, Yakugaku Zasshi, Ed. 86 (1966) Seite 148 oder Yakugaku Zasshi, Bd. 86 (1966) Seite 153, und anschließend das Verfahren, beschrieben in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. 22 462/1965, durchgeführt werden. Nach dem Stand der Technik müssen also vier oder fünf Stufen ausgehend von der nicht-cyclischen Verbindung zur Herstellung der quaternären cyclischen Verbindung durchgeführt werden. Das Verfahren gemäß der Erfindung ist also sehr vorteilhaft gegenüber dem Stand der Technik. Den Literaturstellen kann kein Hinweis dahingehend entnommen werden, daß anstelle eines vier- oder fünfstufigen Verfahrens die gewünschte Verbindung in nur einer einzigen Stufe in ausgezeichneter Ausbeute hergestellt werden kann.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 1,1 -Diäthyl^-methyl-S-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenide sind Verbindungen, wie aus de," japanischen Patentveröffentlichung Nr. 22 462/1965 hervorgeht. Diese Patentveröffentlichung beschränkt sich jedoch auf die Beschreibung dieser Stoffe, ohne daß hierfür eine pharmazeutische Verwendbarkeit angegeben wird.

Es wurde nun gefunden, daß die oben beschriebenen l,l-Diäthyl-2-methyl-3-diphenyImethyIenpyrroIidiniumhalogenide eine krampflösende Aktivität bei Organen mit glatter Muskulatur haben und auch als Blocker von parasympatischen Ganglien beim Menschen wirken.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben bei gleicher oder geringerer Toxizität eine bemerkenswert stärkere Aktivität als das bekannte Spasmolytikum ScopoIamin-N-buwlhydroxid. Dies geht aus folgender Aufstellung hervor, in uer die Ergebnisse entsprechender Vergleichsversuche zusammengestellt sind:

Test

Erfindungsgemäß	0,004	ScopoIamin-N-butyl
hergestellte	0,91	hydroxid
Verbindung	12
Hund i. v.	79	0,01
Ratte s. c.	18	8,18
Maus i. v.	18
S. C.	246
Hund i. v.	18

Inhibierender Effekt auf die spontane Jejunal-Motilität (ED₅₀)

Inhibierender Effekt auf die Magensekretion (ED₅₀) Akute Toxizität (LD₅₀)

*) 1,1 -Diäthyl^-methvW-diphenylmethylenpynOlidiniumbromid

Die Rektion zwischen l,l-DiphenyI-2-(2-diäthylaminoäthyl)-l,3-butandiol und einem Halogenierungsmittel ist insofern überraschend, da sie von einem Ringschluß und einer Dehydrierung des l.l-DiphenyI-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1,3-butandiol begleitet ist, welches zwei Hydroxy-Gruppen und eine tertiäre Amino-Gruppe besitzt.

Das hierfür verwendete l,l-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1,3-butandiol ist eine neue Verbindung, die beispielsweise durch Umsetzung von Acetessigsäureester mit einem Du'Uhylaminoäthylhalogenid unter Bildung eines 2-(2-Diäthylaminoäthyl)-acetessigsäureesters, Reduzierung desselben und abschließende Behandlung des Reaktionsproduktes mit einem Halogenbenzol und Magnesium gemäß der Grignard-Reaktion erhalten wird.

Bei der Umsetzung von l,l-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-l,3-butandiol mit einem Halogenierungsmittel kann als bevorzugtes Halogenierungsmittel eine Hydrohalogensäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, ein Phosphortrihalogenid wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phosphortnjodid oder Thionylchlorid verwendet werden. Hierbei wird die Hydroxylgruppe halogeniert. Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart . eines Lösungsmittels wie beispielsweise Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrachloräthan oder Dichloräthar ausgeführt werden. EIfY Halogen'erungsmittel in flüssiger Form kann auch als Lösungsmittel dienen. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Rückfluß des verwendeten Lösungsmittels oder unter Erhitzen auf etwa 100° bis 200⁰C ausgeführt, obgleich für die Temperatur keine speziellen Beschränkungen bestehen. Da in einigen Fällen ein Zwischenprodukt gebildet werden kann, kann es ferner erwünscht sein, das Zwischenprodukt durch Extraktion abzutrennen und den Extrakt durch Erwärmen oder Erhitzen zu behandeln, um die gewünschte Verbindung, das 1,l-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenid in guter Ausbeute zu erhaiten.

Herstellung von Zwischenprodukten

. Herstellung von 3-Hydroxy-2-diäthylaminoäthylbuttersäureäthylester

Eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylaeetessigsäureäthylester (8,9 g) in Methanol (200 cm³) wurde auf einmal mit 5 g Natriumborhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch IbOt man abkühlen und 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen und erwärmt schließlich 2 Stunden auf 50⁰G- Nachdem das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt war, wurde Metha'iol abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel Wurde verdampft Das zurückbleibende Öl (8,5 g) wurde unter vermindertem Druck destilliert und ergab den S-Hydroxy^-diäthylämiftöäthylbuttersäureäthyl-

ester, der bei 97 bis 98°C/0,6 mm Quecksilbersäule siedet.

Analyse:

Berechnet füf Gi2H2sNO3i
C 61.92, H 10,95. N 6,15;
Gefunden:
C 62.30. H 10,89, N 6,06

2. Herstellung von l,l-DiphenyI-2-(2-diälhylaminoäthyl)-l,3-butandiol

Beispiel

Eine Lösung von S-Hydroxy^-diäthylaminoäthylbuttersäureäthylester (8,5 g) in Äther (85 cm³) wurde zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (42 g) in

15 Ein Gemisch von l,1-DiphenyI-2-(2-diäfhyla,Tiinoäthyl)-l,3-butandiol (8,2 g) und 48%iger Bromwasserstoffsäurc (40 g) wurde in einem Ölbad von 155° bis 160°C 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und in Eiswasser (100 cm³) gegossen. Nachdem das Gemisch von Eis und Wasser mit Äther gewaschen worden war, wurde die wäßrige Schicht mit wäßriger Natriumcarbonatlösung und dann mit 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht.

Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Aktivkoh-Ie behandelt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformschicht wurde 2 bis 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt, und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zusatz

i / r

an ιιιπΑπαΚοη Ποο

uf\n iine^tnn uctrfoctifrt

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rende Gemisch wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde das Reaktionsgemisch in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die zurückbleibende Wasserschicht wurde mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wurde abdestilliert, wobei 8,2 g eines gelben Öls von l,l-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-l,3-butandiol erhalten wurde.

Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel erläutert.

wurde dreimal mit Aceton gewaschen, wobei man farbloses ',l-Diäthyl^-methyl-S-diphenylmethylenpyrrolidiniumbromid erhielt. Die Verbindung wurde in einer kleinen Menge Methanol gelöst und mit Aceton versetzt, wobei man 2,0 g reine Kristalle vom Schmelzpunkt 218°Cerhielt.

Analyse:

Berechnet ^fC₂₂H₂₈NBr:

C 68,38, H 730. N 3,72.

Gefunden:

C 68,50, H 7,16, N 3,46.

Claims (1)

1. Patentansprach:

   Verfahren zur Herstellung eines 1,1-Diäthyl-2 - methyl -3 - diphenylmethylenpyrrolidiniunihagenids der allgemeinen Formel

   C₆H₅

   C₆H₅

   Χ^Θ