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Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenide und Verfahren
zu ihrer Herstellung.
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Die vorliegende Erfindung betrifft 1,1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolininium-halogenide,
ihre Verwendung als Arzneimittel und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
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Insbesondere betrifft die Erfindung humanmedizinische Dosiseinheit-Präparate
enthaltend 1 71-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidinium-halogenide sowie
ein neues Synthese-Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
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Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabenstellung zugrunde, humanmedizinische
Präparate zur Behandlung der Krämpfe der Organe mit glatter Muskulatur und von Magengeschwüren
zu finden.
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Weiterhin liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabenstellung zugrunde,
ein neuf Synthese-Verfahren zur Herstellung ; derS DiS$hz1-2-methyl-5-diphenylmethylenpyrrolidinium-halogenide
zu finden.
Die 1, 1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenide,
in denen das Halogen ein Atomgewicht über 35 besitzt, haben die folgende allgemeine
Formel
worin X ein Halogenatom mit einem Atomgewicht über 35 bedeutet.
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In der obigen Formel bedeutet das Halogenatom also Chlor, Brom oder
Jod. Die Verbindungen dieser Formel werden nachfolgend als"Pyrodifenium"-Herbindung
bezeichnet.
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Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist u. a. ein humanmedizinisches
Präparat in einer Dosiseinheit-Form, welches eine Pyrodifenium-Verbindung und einen
pharmakologisch annehmbaren Trägerstoff enthalt.
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Die Präpatate gemäß der Erfindung zeigen eine zufriedenstellende Wirkung
bei der Behandlung von Krampten von Organen mit glatter Muskulatur und von Magengeschwiiren
bei
Menschen sowie als Blocker von parasympathischen Ganglien beim Menschen.
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Der Ausdruck"Dosis-Eideit"im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet
eine physikalisch bestimmte Einheit enthaltend eine individuelle Menge der aktiven
Verbindur. g zusammen mit einem pharmazeutischen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff,
wobei die Menge der aktiven Verbindung derart ausgevählt ist, daß eine oder mehrere
Einheiten für eine einzelne therapeutische Verabreichung erforderlich sind. Die
Erfindung umfaßt auch Lösungen in Wasser oder anderen üblichen Lösungsmitteln, insbesondere
sofern sie in einnehmbare@ Behältern verpackt oder so hergestellt sind, da# sie
fiir parenterale Injektionen geeignet sind.
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Jede Dosiseinheit enthält vorzugsweise 1 bis 6o mg und besonders
bevorzugt 5 bis vo mg der aktiven Verbindung.
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@ Die pharmazeutischen Präparate gemäß der Erfindung können oral
oder parenteral oder in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren (d. h. Lösungen der
therapeutisch wirksamen Verbindung zur oralen Administration) Lösungen für Injektionen
und Sioositorien verabreicht werden.
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Die Präparate gemäß der Erfindung können auch ein Zentralnervensystem-Analgetikum
enthalten.
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Gemä# einer bevorzugten Ausführungsform der Eiftndung wird als aktiver
Bestandteil 1, 1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumbromid bevorzugt
in einer Menge von 5 bis 3o mg pro Dosiseinheit verwendet.
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3-Diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenide mit Substutnten in den
1-und 2-Positionen sind dahingehend beschrieben worden, daß sie eine starke Atropin-ähnliche
Aktivität besitzen. Unter diesen Verbindungen, die niedere Alkylsubsti-'tuenten
am Stickstoffatom und Wasserstoff oder einen niederen Alkylsubstituenten in der
2-Position enthalten, sind mehrere dahingehend beschrieben worden, daß sie eine
im wesentlichen identische Anti-acetylcholin-Aktivität besitzen. Diese Aktivitäten
wurden durch Tierversuche unter Verwendung der Jodide gemessen.
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Das Hauptanwendungsgebiet von Atropin liegt in der Augenheilkunde
zur Erweiterung der Pupille, obwohl die lange Dauer der Wirkung ein Nachteil ist,
und Homatropin es mehr und mehr ersetzt. Zur internen Verabreichung wird es heute
nur wenig verwendet, da es eine zu hohe Toxizität besitzt und außerdem Nebenwirkungen
verursacht, einschließlich Hemmung des Speichels, der Atemwege und der Magensekretion,
Pupillenerweiterung, parasyr
und Wirkungen auf den Herzschlag je
nach der Dosis. Seine charakteristische pharmakologische Wirkung ist diejenige eines
dämpfenden Mittels auf das parasympathische Nervensystem. Seine antichblinergische
Wirkung liegt eher darin, Acetylcholin vor einer Einwirkung auf die Rezeptorzelle
zu verhindern, als die Bildung von Acetylcholin zu verhindern. Deshalb wirktes nicht
auf die Ganglien.
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Es sind eine Anzahl von sogenannten Atropin-ähnlichen Drogen entwickelt
worden mit dem Wunsch, einige der spezifischen Wirkungen von Atropin ohne alle seine
Nachteile zu erzielen. Neben dem pupillenerweiternden Mittel Homatropin, das oben
erwähnt wurde, seien Amprotropinphosphat, 2-Diäthylaminoäthyldiphenylacetathydrochlorid,
Scopolamin, Propanthelinbromid, Benactyzinbdrochlorid und Oxypyrroniumbromid erwähnt.
Mit der Ausnahme von Scopolamin haben diese Drogen eine pupillenerweiternde Wirkung
und eine Anti-Speichelsekretions-Wirkung ähnlich der des Atropins. Während jedoch
die meisten dieser Drogen eine dem Atropin ähnliche Wirkung hinsichtlich der Gegenwirkung
auf Acetylcholin-induzierte Erämpfe zeigen, ist Scopolamin viel weniger aktiv. Auf
der anderen Seite ist Scopolamin ein Dämpfungsmittel für das zentrale Nervensystem,
was aus der-Tatsache ersichtlich ist, daß es die analgesische Wirkung von Narkotica
verstärkt, während vom Atropin naturlich allgemein bekannt ist, dåB es zunächst
das zentrale Nervensystem anregt und dann dämpft.
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Es wurde nun gefunden, daß 1, 1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumbromid
im Gegensatz zu Atropin und Scopolamin eine Ganglienblockwirkung besitzt und hinsichtlich
dieser Wirkung dem HexaoBbhoniumähnelt bromid und Scopolaminbutylbromid/, während
es gegenüber diesen zuletzt genannten Drogen wichtige Vorteile besitzt, insbesondere
dahingehend, daB es viel weniger schwere Nebenwirkungen zeigt. Es ist auch wertvoll
als Antispasmolyticum ; denn es nähert sich hinsichtlich seiner Aktivität dem Atropin.
Im Vergleich mit anderen 1, 1-Dialkyl-und 1, 1,2-Trialkyl-3-diphenylmethylenpyrrolidinium-Salzen
zeigt. es im Gegensatz zu den früheren Beobachtungen die höchste Anti-AcetyldDlin-Aktivität
(eine krampflösende Aktivitat anzeigend) zusammen mit der geringsten antihistaminischen
Aktivität. Veniger umfangreiche Versuche hinsichtlich des entsprechenden Jodides
und Chlorides zeigen, daß diese Salze ähnliche Eigenschaften haben, wenn auch das
Jodid wesentlich weniger löslich in Wasser ist.
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Zusammenfassend-kann deshalb gesagt werden, da# die Pyrodifenium-Verbindung
en die fologenden charakteristischen Eigenschaften besitzen : a) Sie besitzen eine
parasympathische Ganglienblockaktivität, von der angenommen wird, daß sie eine wichtige
Rolle bei der Inhibierung von Krampfen von Organen mit glatten Muskeln im menschlichen
Körper spielen.
b) Sie haben eine starke krampflösende Wirkung auf
Organe mit glatten Muskeln im menschlichen Körper. c) Sie haben eine starke Wirkung
hinsichtlich der Magensekretion und Verhinderung der Bildung von Teschüren. d) Nebenwirkungen.
wie Pupillenerweiterung und Trockenheit im Mund fehlen fast vollständig. e) Ihre
Wirkung dauert nur kurz an.
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Diese charkteristischen Eigenschaften sind mehr verständlich anhand
der Ergebnisse der nachfolgend beschriebenen phermakologischen und klinischen Untersuchungen.
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Weiterhin besteht ein Vorteil darin, da# die Pyrodifenium-Verbindung
unter geringen Kosten hergestellt werden kann, was ein großer Yorteil hinsichtlich
der Behandlung von menschlichen Krankheiten ist.
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I. Pharmakologische Versuche ; 1.) Parasympathische Ganglienblockwirkung.
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Die Wirkung hinsichtlich der Verhinderung von Spasmen, die durch
Nikotin induziert sind (Stimulierung der parasympathischen Ganglien) wurde am Meerschweinchen-
Krummdarm
(Ileum) untersucht unter Verwendung von 1, 1 Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumbromid,
das nachfolgend als"Pyrodifeniumbromid"bezeichnet wird. (Vgl. Tabelle 1) Tabelle
1 Anti-Nikotin-Effekt (Meerschweinchen)
| Droge Antinikotin |
| Aktivität |
| (µg/ml) |
| Benactyzinmethylbromid o. 14 |
| Propanthelinbromid o. o9 |
| Oxypyrroniumbromid o. 33 |
| Sccpolaminbromid o. 65 |
| Fyrodifeniumbromid o. o7 |
Versuchsmethode : Das isolierte Ileum vom Meerschweinchen wurde in Tyrode's-Bad
suspendiert. Zu dem Bad wurde 1 Minute vor der Zugabe von Nikotintartrat das Pyrodifeniumbromid
zugegeben. 2 Minuten nach dieser Zugabe win*de gewaschen.
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2. Xrampflösende Wirkungen. a) Die krampflosende Wirkung von Pyrodifeniumbromid
auf das Jejunum von Hunden wurde stärker gefunden als
diejenige
von Atropin, Scopolamin und Scopolaminbutylbromid, wie aus Tabelle 2ersichtlich
ist.
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Tabelle 2 Inhibierende Wirkung auf die spontane Jejunal-MbtdIitäb
(Hund)
| Droge Äquipotenz Fetenz Dauer |
| zu Atr. Verhältnis (min.) |
| 5 lg/kg |
| Atropin 5 1 19 |
| Scopolamin 5 1 24 |
| Scopolamin- 10 - 15 0.3 - 0.5 8 |
| butylbromid |
| Pyrodifeni 2. 5 2 |
| bromid |
Versuchsmethode : Ballons, die mit einem Spannungsmesser verbunden sind, wurden
durch eine mittlere Bauch-Incision an verschiedenen Stellungen im Gastrointestinal-Trakt
angebracht. In einer der Serien wurden Hunde verwendet, die mittels Urethan (1 g/kg,
subcutan) und Morphin (5, mg/kg, subcutan). betäubt waren, und die Wirkung von Fyrsodifeniumbromid
auf die spontane Motilität des Jejunum wurde untersucht. b) Daneben wurde die krampflösende
Aktivität auf das Duodenum von Hunden elektromyografisch untersucht,
wobei
eine eindeutige krampflösende Wirkung des Pyrodifeniumbromides gefunden wurde, obwohl
die Einwirkung von Atropin und anderen synthetischen krampflö~-senden Mitteln die
Aufzeichnung der Elektromyografie kaum beeinfluBte. Die Ergebnisse haben geza. gt,
daß ein elektrisches Silentium auf des Elektromyogramm beobachtet wird und die Motilität
des Duodenums völlig unterdrückt wird.
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Versuchadurchführung : Es wurden sechzehn ausgewachsene Hunde, die
jeweils 12 bis 26 kg wogen, verwendet. Der Bauch wurde unter Betäubung mit intravenös
verabreichtem Pentothalnatrium geöffnet. Eine bipolare Nadelelektrode mit einem
Durchmesser von 170 µ und einem Entladungszwischenraum von 1,5 mm wurde durch die
Au#enwand der Serosa des Duodenums zur elektromyografischen Aufzeichnung eingefiihrt.
Gleichzeitig wurde die Notilitätskurve des Pylorus und des Duodenums mittels eines
120 # -Silicon-Manometers aufgezeichnet, das zwischen den Nadeln angeordnet war.
Mährend der Aufzeichnung wurde Pyrodifeniumbromid in einer Menge von jeweils o.
25 mg/kg intravenös den Tieren injiziert, 3.) Einwirkung auf die Magensekretion
und die e Geschwürbildung bei Ratten. a) Shay-Ratten.
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Die durchschnittliche Wirkung von Pyrodifeniumbromid und Atropin
hinsichtlich der Verhinderung der Kagenseketion
und des Schutzes
vor Geschwürbildung sind in Tabelle 3 wiedergegeben.
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Bei Dosen von o. 5, 2.5 und 12.5 mg/kg verhinderte Pyrodifenium bromid
die Magensekretion um 7., 3, 65.4 bzw.
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89. 4 Prozent. Bei denselben Dosis-Spiegeln betrug die inhibierende
Wirkung von Atropin 42.9,59.3 bzw.
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77.9 Prozent.
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Pyrodifeniumbromid verhinderte die Geschwürbildung bei Dosen von 2.5
und 12. 5 mg/kg. Auf der anderen Seite senkte Atropin selbst bei der grö#ten Dosis
von 12.5 mg/kg nicht die Geschwürbildung (vgl. Tabelle 3).
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Tabelle 3 Wirkung auf die Magensekretion und die Geschwürbildung (Shay-Ratten)
| Drogen dosen Magensekretion (8 Std.) Geschwürbi |
| (mg/kg Anzahl d. % Inhi- Acidität Anzahl d. % In |
| s.c.) Versuche bierung Versuche bier |
| Frei Total |
| Kontrolle 10 76.6 93.3 10 |
| Pyrodifeni- 0.5 5 37.3 74.2 101.8 5 5 |
| umbromid |
| 2.5 5 65.4 66.4 107.2 5 45 |
| 12.5 5 89.4 - - 5 75 |
| Atropin 0.5 5 42.9 74.6 94.4 5 45 |
| 2.5 5 59.3 70.6 87.0 5 20 |
| 12.5 5 77.9 29.0 87.0 5 20 |
Versuchsdurchführung : Shay-Ratten wurden nach dem von Shay et
al. beschriebenen Verfahren präpariert. Die Versuchsdrogen wurden unmittelbar nach-der
Operation subcutan verabreicht. Nach 8 Stunden wurden einige der Tiere mit Äther
betäubt, der Magen entfernt und das und die Volumen/Acidität der Magenflüssigkeit
untersucht. Nach 18 Stunden wurden die verbleibenden Tiere auf die gleiche Weise
geopfert und das Ausmaß der Geschwürbildung makroskopisch geschätzt. b) Stress-Ratten
: Bei subcutaner Verabreichung verhindert Pyrodifeniumbromic vollständig die Geschwiirbildung
bei einer Dosis von 12. 5 mg/kg, während der verhindernde Prozentsatz von Atropin
bei der gleichen Dosis 66 % betrug. (Vgl. Tabelle 4.) Tabelle 4 Inhibierender Effekt
auf die Geschwiirbildung g (Stress-Ratten)
| Drogen Dosis Azahl der Fläche der % Inhi- |
| (mg/kg Versuche Geschwür- bierung |
| s.c.) bildung |
| (mm2) |
| Kontrolle 10 36.6 |
| Pyrodife- 0.5 5 36.2 2.1 |
| niumbromid |
| 2.5 5 25.4 30. 6 |
| 12. 5 5 0 lot |
| Atropin o. 5 5 44.8 27. 3 |
| 2.5 5 29. o 20. 8 |
| 12. 5 5 2. 4 66. 1 |
Versuchsdurchfiihrung : Die Ratten wurden in Immobilisationskäfige
gesperrt und denn in ein Wasserbad von 22°C eingetaucht. Die Versuchsdrogen wurden
vor der Immobilisierung subeutan verabreicht. 16 Stunden später wurden die Tiere
geopfert und der Magen entfernt. Die makroskopische Beurteilung der Geschwurbildung
erfolgte nach einem Zählsystem, das auf der Anzahl der Geschwure und ihrer. Schwere
beruhte.
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4.) Akute oxizität Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 wiedergegeben.
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Tabelle 5 Akute Toxicität
| LDSo (mgfkg) |
| Art der Ver-Pyrodifeniumbromid Pyrodifeniumjodid |
| abreichung Mäuse Ratten Mäuse |
| intravenös 12 2 9. 7 |
| intraperitoneal 62 |
| subcutan 79 170 |
| oral 310 1100 |
In der Tabelle steht der Ausdruck Pyrodifeniumjodid für das 1,1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumjodid.
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5.)Weiteres : a) Einwirkung auf das Zentralnervensystem.
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Die Wirkung von Pyrodifeniumbromid hinsichtlich der Verlangerung
der Barbiturat-Narkose, der Einfluß auf die durch elektrische Anregung verursachte
Konvulsion und auf Spinalreflexe usw. wurde an Versuchstieren nach konventionellen
Verfahren untersucht, wobei keine bemerkenswerte Wirkung des Fyrodifeniumbromides
angetroffen wurde.. b) Antibarium-und Antihistamin-Wirkungen.
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Dieoben erwähnten Wirkungen von Fyrodifeniumbromid wurden am isolierten
Darm von Meerschweinchen nach der Magnus-Hethede untersucht, ohne da# ein inhibierender
Effekt festgestel lt wurde. e) Anticholinergische Wirkung.
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Unter Verwendung von isolierten Darmrohren von Heerschweinchen und
nach der Magnus-Methode wurde der schutzende und und der re@xierende Effekt von
verschiedenen Stoffen auf Acetylcholin-Contractionen untersucht. Die Ergebnisse
zeigten, daB die anticholinergisehe Wirkung ton Benactyzinmethylbromid, Propanthelinbromid,
Oxypyrroniumbromid usw. starker als die von Atropin war, während diejenige von Pyrodifeniumbromid
geringer als die von Atropin, jedoch stärker als diejenige von Scopolaminbutylbromid
war.
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Die Erläuterung der pharmakologischen Untersuchungen, die oben erwihnt
sind, wurde anhand von Pyrodifenuimbromid gegeben. Die Versuchsergebnisse mit Pyrodifeniumchlorid
und-jodid waren aber im wesentlichen die gleichen wie diejenigen des erwähnten Bromides.
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II. Dosierung : Klinische Untersuchungen mittels Pyrodifeniumbrmmid
wurden an mehr als 3.000 Personen durchgeführt, um die optimale Dosierung zu ermitteln.
Die Versuche wurden mit verschiedenen Dosis-Spiegeln und an verschiedenen Krankheiten
bei oraler und I Verabreichung durchgefiihrt.
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Die Versuche haben ergeben, da# die optimale tägliche Dosis für Erwachsene
etwa 15 bis 45 mg und die optimale Dosis-Einkit etwa 5 bis 15 mg betragen.
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Eine Dosis-Einheit von etwa 2 mg kann auch wirksam sein. Daneben
wurden in gewissen Fillen keine bemerkenswerten Nebenwirkungen ermittelt, selbst
bei einer täglichen Dosis von etwa go mg und sogar 18o mg bei oraler Verabreichung.
Die maximale tagliche Dosis fiir Erwachsene bei oraler Verabreichung kann über etwa
18o mg liegen. Diese Dosen hängen jedoch von der Kondition, dem Körpergewicht usw.
des Patienten ab.
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Bei der praktischen klinischen Anwendung von Pyrodifeniumbromid ist
die orale Verabreichung von Tabletten 1 bis 4 mal täglich in einer Tagesgesamtdosis
von 15 bis 12o mg bevorzugt. In Fällen der parenteralen Verabreichung ist eine Dosis-Einheit
von-1 Ampulle (7. 5 mg) zweckmäßig. Sie wird vorzugsweise 1 bis 3 mal pro Tag angewandt.
Bei der rektalen Anwendung wird nach Stuhlentleerung ein Suppositorium (7.5 mg)
in das Rektum 2 bis 5 mal täglich eingefuhrt.
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In Fällen von starkem Schmerz odervonKolikenist< die Verabreichung
von erhöhten Dosen ratsam.
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III. Klinische Versuche : 1. krampflösende Wirkung.
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Eine injizierbare Lösung von Pyrodifeniumbromid, eine 1 ml-Ampulle
(7. 5 mg) wurde Patienten mit verschiedenen Krankheiten, die die Anwendung von krampflösenden
Mitteln *O erforderlich machten, suboutanJverabreicht. Bei Patienten mit starkem
Schmerz. oder mit Koliken wurde die Dosis auf 2 Ampullenerhöht. Die klinischen Ergebnisse
sind in der nachfolgenden Tabelle 6 zusammengestellt.
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*) intramuskulär oder intravenös
Tabelle 6 Krampflösende
Wirkung von Pyrodifeniumbromid nach Injektionen Diagnose Anzahl d. Wirksam-Fehlan-Neben-Balle
keit zeige Wirkungen Magen-und Zwölffingerdarm-Geschwure 13 13 0 Gastroenteritis
und Spasmen 5 14 1 -Cholepathia und Cholangia 26 24 2 -Pancreatitis 12 8 4 Lithangiuria
13 10 3 -Gesamt79691o Es wurden Pyrodifeniumbromid-Tabletten (5 mg) angewandt.
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In drei bis vier aufgeteilten Portionen wurde eine tägliche Dosis
von 3 bis 9 Tabletten (15 mg-45 mg) verabreicht.
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Bei schweren Magenschmerzen wurden 3 bis 4 Tabletten auf einmal gegeben,
wobei ausgesprochene krampflosende Wirkungen beobachtet wurden (vgl. Tabelle 7).
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Tabelle 7 Krampflösende Wirkung von Pyrodifeniumbromid-Tabletten
Diagnose Anzahl d. Wirksam-Fehlan-Nebenwir-Folle keit zeige kungen Magengeschwüre
12 12 o Zwölffingerdarmgeschwüre 10 9 1 -Gastroenteritis1111o Cholepathia und Cholangia
11 11 0 -Pancreatitis 4 4 0 -Lithangiura 6 6 0 -Gesamt 54 53 1 -Pyrodifeniumbromid-Tabletten
(15 mg) wurden Patienten gegeben, die Schmerzen wegen Krankheiten der Verdauungs-
und Harnorgane wie Gastroenteritis, Magen-und Zwölffingerdarm-Geschwüre, Gholelithiasis,
Lithiasis urinae und Pyelitis hatten. DreiunddreiBig Patienten erhielten 6 Tablette
(@mg) täglich in drei Portionen fUr eine Woche lang (klinische Verbesserung : 32
; Fehlanzeigen: 1).
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Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet. Fünfunddrei#ig Patienten
erhielten 6 bis 8 Tabletten (9o bis 12o mg) täglih in 3 bis 4 Portionen aufgeteilt
für eine Dauer von 3 bis 35 Tagen (klinische Verbesserung : 16 ; Fehlanzeige : 1
bei von Gastritis herrührenden Schmerzen; und klinische Verbesserung
:
13 ; Fehlanzeige : 3 bei von Magen-und Zwölffingerdarm-Geschwuren herrührenden Schmerzen).
Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet.
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2. Behandlung von Magen-und Zwölffingerdarm-Geschwüren.
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2 Pyrodifeniumbromid-Tabletten (5 mg) wurden in der Regel 3 bis 4
mal täglich nach den Mahlzeiten und/oder vor dem zur Ruhe gehen verabreicht. Die
Wirkung wurde abgeschätzt nach der Einwirkung auf subjektive S « Z$ose, die Magenflüssigkeit,
im Faeces verborgemen Blut, Röntgenbefunden und Gastrocamera-Befunden (Vgl. Tabelle
8).
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Tabelle 8 Behandlung von Magen-und Zwölffingerdarm-Geschwuren Diagnose
Anzahl d. Wirksam-Fehlan-Nebenwir-Fälle keit zeige kungen Magengeschwüre 12 12 o-Zwölffingerdarm-Geschwüre
10 9 1 -3. Vorbehandlung bei Endoscopie-Fällen.
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In Endoscopie-F'allen und bei Rontgenstrahlenuntersuchungen des Magen-Darm-Traktes
wurde in der Regel 1 Apulle (7. 5 ag) Pyrodifeniumbromid auf einmal intravenös,
intramuskulär und subcutan gegeben. Seine mä#ige nde Wirkung wurde bei 6o Patienten
(91
%) gefunden, die endoscopisch untersucht wurden, und bei allen 21 Patienten (loo
%), die einer Röntgenstrahlenuntersuchung des Magen-Darm-Traktes unterworfen wurden.
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Die Hauptindikationen für Pyrodifeniumbromid sind nachfolgend wiedergegeben.
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Indikationen : a) als krampflösendes Mittel (Krampfe von Organen
und Motilitätsstoringen) : Gastritis, Enteritis, Cholecystitis, Hepatolithiasis,
Gallendyshinesie, Lithangiurie, Cystitisi Pancreatitis usw ; b) als Heilmittel gegen
Ulcuskrankheit : Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür ; c) als Vorbehandlung
bei der Untersuchung des Verdauungstraktes : Endoscopie-und Röntgenstrahlentest
des Magen-Darmtraktes.
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IV. Zusammensetzung (Art der Verabreichung) : Die Pyrodifenium-Verbindungen
gemäß der Erfindung können dem Menschen auf jede geeignete Weise, beispielsweise
oral, parenteral-oder rektal verabreicht werden. Es ist zweckmäßig, zunächst die
Verbindung mit einem geeigeten pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff zu vermischen.
Weiterhin
kann bei Symptomen, die durch schwere spasmodische Schmerzen
begleitet sind, die Verwendung der Verbindung in Kombination mit einem Zentralnervensystem-Analgetikum
wieSulpyrin,Aminopyrin,Pyrabitalusw.vönVorteil sein.
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Oral verabreichte pharmazeutische Zubereitungen können dispergierbare
Pulver, Pillen und Granulate sein. Besonder bevorzugt sind Tablette. Bei der Formulierung
zu Tabletten wird'die Pyrodifenium-Verbindung mit den folgenden pharmazeutisch annehmbaren
Trägern, d. h.
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Verdunnungsmitteln (wie Kartoffelstärke, Lactose, sprühgetrocknete
Lactose, Calciumphosphat usw.), Bindemitteln (wie Dextrin, Kartoffelstärke, Feinkristalline
Zellulose, Methylzellulose, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboximethylzellulose,
Polyvinylalkohol usw.), Desintegratoren (wie Kartoffelstärke, Caiciumcarboximethylzellulose,
Carboximethylzellulose usw.), Gleitmitteln (wie Magnesiumstearat, kolloidaler Kieselsäure,
Talk, Polyäthylenglykol, gehärtetem Pflanzenöl usw.) vermischt werden.
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Formulierungen fur-Tabletten sind nachstehend wiedergegeben : Formulierung
pro Tablette Bestandteil (mg) (mg) (mg) Pyrodifeniumbr@mid 5.0 5.0 15.0 Sulpyrin-250.
o-Dextrin-4. o 2. o Kartoffelstärke - 15.6 25.
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Fortsetzung : Formulierung pro Tablette Bestandteil(mg)(mg)(mg) Lactose
- 20.0 34. 4 Sprü@getrocknete 40.2 - -Lactose Avicel (Warenzeichen) 25. o @ @ Methylcellulose-4.
o-Magnesiumstearat o. 9 3. 2 o. 4 Kaliumcarboxymethyl-6.015.o2.5 cellulose Kolloidale
Kieselsäure o. 93. 2 o. 2 Gesamt 80. 0 32o. o 80. 0 überzogen bis auf 1500 @60.0
150.0 @ Eine beort phe. .. . ^ ; 's ; ° , z ; . °.
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Verabreichung ist eine injizierbare Lösung, in der die Verbindung
gemäß der Erfindung in einem Lösungsmittel wie destilliertem Wasser Sur die Injektion,
wässrijgem Propylenglycol (zweckmä#igerweise weniger als 60 %ig), wässrigem Äthylalkohol,
einerMischung von wässrigem Glycerin (zweckmäßigerweise weniger als 30 %ig) und
verdünnter salzsäure, usw. gelöst ist. Zur Herstellung einer isotonischen Lösung
ist es bevorzugt, eine Substanz wie Natriumchlorid, Natrium-. nitrat, Kaliumnitrat
usw. zuzufügen. In Form einer injizierberan Lösung einer Pyrodifenium-Verbindung
gemä# der Erfindung in KombinationmitZentral-AnalgeticawirddieLösung jedoch hypertonisch
aufgrund der Auflösung von aktiven
Bestandteilen. Für solche injizierbaren
Lösungen sollten gefarbte lichtbestandige Ampullen verwendet werden. Es ist auch
bevorzugt, die Luft in den Ampullen durch nicht oxidierbare Gase wie Stickstoff,
Argon usw. zu ersetzen, wodurch eine Verfärbung und Reduktion des Inhalts der Lösung-verhindert
werden kann.
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Formulierungen für injizierbare Lösungen sind nachfolgend beispielsweise
beschrieben : Formulierung pro Ampulle Bestandteil Beispiel 1 Beispiel 2 (mg)(mg)
Pyrodifeniumbromid 7. 5 7. 5 Sulpyrin - 1000.0 NaLrJ.lia'o.^'a.ll.e Destilliertes
Wasser zur Injektion bis auf 1 cc 5 cc pH 5. o-7. 5 5. o-8. ~ ersetztes Gas N2 N2
Ampulle weiß braun Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung zur rektalen Verabreichung
sind Suppositorien. Basen dafür sind beispielsweis Kakaobutter Glycerogelatine,
Polyvinylalkohol, gehärtetes Pflanzenöl usw.
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Formulierungen für Suppositorien sind beispielsweise die folgenden
: Formulierung pro Suppositoien Bestandteil Beispiel 1 Beispiel 2 (mg) (mg) Pyrodifeniumbromid
7. 5 7. 5 Sulpyrin-4oo Witepsol E 75 696.25 496.25 (Warenzeichen) Witepsol H12 696,25
496.25 (Warenzeichen) Die Pyrodifenium-Verbindungen können durch Umsetzung von 1,
1-Diphenyl-2- (2-diäthylaminoäthyl)-1, 3-butandiol mit einem Halogenierungsmittal
hergestellt werden.
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Die Reaktion zwischen 1, 1-Diphenyl-2- (2-diäthylaminoa. thyl)-1,
3-butandion und einem Halogenierungsmittel ist sehr merkwurdig, da sie von einem
Ringschlu# und einer Dehydrierung des 1,1-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1,3-butandiol
begleitet ist, welches zwei Hydroxy-Gruppen und eine tertiäre Amino-Gruppe besitzt.
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Das hierfür verwendete 1, 1-Diphenyl-2- (2-diäthylaminoäthyl)-1,3-butadiol
ist eine neue Verbindung, die beispielsweise durch Umsetzung von Acetessigsäureester
mit einem Diäthylaminoäthylhalogenid unter Bildung eines 2- (2-Diäthylaminoäth )acet-essigsäureesters,
Reduzierung desselben und d abschließende Behandlung des Reaktionsproduktes mit
einem Halogenbenzol und Magnesium gemäß der Grignard-Reaktion erhalten wird.
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Bei der Umsetzung von 1,1-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1, 3-butandiol
mit einem Halogenierungsmittel kann als bevorzugtes Halogenierungsmittel eine Hydrohalogensäure
wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, ein Phosphortrihalogenid
wie Phosphortrichelorid, Phosphortribromid oder Phosphortrijodid und Thionylchlorid
verwendet werden, die zur Halogenierung der Hydroxylgruppe verwendet werden können.
Die Umsetzung kann in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels wie beispielsweise
Chloroform, Tetrachlormethan, Tetrachloräthan oder Dichloräthan ausgeführt werden.
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Ein Halogenierungsmittel in flüssiger Form kann auch als LQSsungsmittel
dienen. Die Reaktion wird gewöhnlich unter Rückflu# des verwendeten Lösungsmittels
oder unter Erhitzen auf etwa 100° bis 200 °C ausgefuhrt, obgleich fur die Temperatur
keine speziellen Beschränkungen bestenen. Da in einigen Fällen ein Zwischenprodukt
gebildet werden kann, kann es ferner erwunscht sein, das Zwischenprodukt durch Ext@ktion
abzutrennen und den Extrakt
durch Erwärmen oder Erhitzen zu behandeln,
um die gewünschte Verbindung, das 1,1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumhalogenid
in guter Ausbeute zu erhalten.
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Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, das nicht als Einschränkung
aufgefa#t werden soll, erläutert.
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1) Herstellung von 3-Hydroxy-2-diäthylaminoäthylbuttersäureäthylester.
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Eine Lösung von 2-Diäthylaminoäthylacetessigsäureäthylester (8.9
g) in Methanol (2oo cm) wurde auf einmal mit 5 g Netriumborhydrid versetzt. Das
Reaktionsgemisch wurde abkihlen gelassen und dann 3o Minuten bei Rauttemperatur
stehengelassen und schlie#lich 2 Stunden auf 50°C erwärmt.
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Nachdem das Reaktionsgemisch wieder abgekühlt war, wurde Methanol
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Die Chlorofomschicht wurde ber Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel
wurde verdampft. Das zurückbleibende Öl (8,5g) wurde unter vermindertem Druck destilliert
und ergab3-Hydroxy-2-diäthylaminoäthylbuttersäureäthylester, der bei 97 bis 98°C/0,
6 mm Quecksilbersäule siedete e analysez Berechnet für C12H25NO3: C 61, 92, H 10.95,
N 6,15; Gefunden : C 62. 30, H 10. 89, N 6. o6
2. Herstellung von
1,1-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1 utandiol * < Eine Lösung von 3-Hydroxy-2-diäthylaminoäthylbuttersäureetc'lester
(8, 5 g3 in Ither (85 cm3.) wurde zu einer Lösung von Phenylmagnesiumbromid (42
g) in Äther (30oo cm3) unter Kühlen ugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2o
Stunden bei mtemperatur stehengelassen. Nachdem die Umsetzung beendet war, wurde
das Reaktionsgemisch inn eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen.
Die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die zurückbleibendeWasserschichtwurdemitÄtherextrahiert.Die
Ätherlösungen wurden vereinigt und über Magnesimumsulfat getrocknet. Der Äther wurde
adbestilliert, wobei ein glbes O1 von 1,1-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1,3-butandiol
erhalten wurde.
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Beispiel Ein Gemisch von 1,1-Diphenyl-2-(2-diäthylaminoäthyl)-1,
3-butandiol (8, 2 g) und 48 % iger Bromwasserstoffsaure (4o g) wurde in einem Ölbad
von 155°bis 160°C 6 Stunden lang zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
agbekühlt und in Eiswasser (loo cm3) gegossen. Nachdem das Gemisch von Eis und Wasser
mit Äther gewaschen worden war, wurde die wässrige Schicht mit wassriger Natriumcarbonatlosung
und dann mit 1o % iger wässriger Natriumhydroxidlosung alkalisch gemacht.
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Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform extrahiert.
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Die Chloroformschicht wurde mit Aktivkohle behandelt und über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chloroformschicht wurde 2 bis 3 Stunden zum Rückfluß
erhitzt, und das Chloroform wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Zusatz
von Aceton verfestigt.
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Die resultierende Festsubstanz wurde dreimal mit Aceton gewaschen,
wobei man farbloses 1,1-Diäthyl-2-methyl-3-diphenylmethylenpyrrolidiniumbromid erhielt.
Die Verbindung wurde in einer kleinen Menge Methanol gelost und mit Aceton versetzt,
wobei man 2, o g reine Kristalle vom Schmelzpunkt 218oC erhielt.
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Analyse : Berechnet filr C22H28NBr: C 68,38; H 7.30 ; N 3. 72 ; Gefunden:C68.5o;H7.16;N3.46.
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Patentansprüche