DE1670598A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Kephalosporinverbindungen mit antibiotischer Wirksamkeit - Google Patents

Description

PATf NTANWXLTf
MÖNCHEN 23
ϋΝΟΕ«ΕΚ5ΙΚ.25 - TB.3330M

Eli Lilly Company, Indianapolis, Indiana, V. St.A. Verfahren nur Herstellung τοπ neuen Kephalosporinver-

aaassxsaacsKsassassassasasawsBasssssssaassssssasBB

bindungen mit antibiotleoher Wirksamkeit

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung tob neuen organischen Verbindungen mit antiblotieoher Wirksamkeit« -iß

Die erfindung8gemäS erhältlichen Verbindungen zeigen die charakteristische Ringstruktur von !Cephalosporin C, weisen jedoch in der 3-Stellung an Stelle der Acetoxygruppe von Kephaloeporln C eine Gruppierung auf, die sich von Piperasinodithiocarbozylßt abMtet·

'Diese neuen Verbindungen sind antibiotisohe SuhatanseA, sich durch Beständigkeit gegen die serstörende Wirkung von Penicillinase und durch ein hohes MsJ ar; Wirkung gegenttber

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•in·· breiten Spektrua Gram-poeitiTer und Oraa-negatiTer phatogener OrgsjtiMKB aueseiehnen.

Gegenstand der Sifindung let ein Verfahren stir Herstellung Ton Verbindungen der allgemeinen forael.

1 -CH₂-CX)-IH-CH-OH OB₂ S

σο-» c - OH₉-S-C-

r
COOH

in der S ela Weesere-feoffatoe oder eise C₁-C₇

Alkoxy-, Ci-O.-Alkylaeroapto-, Phenyl-, Phenoxy-,Phenyl-

■eroapto-ffhienyl-t furyl-, Bensthlenyl oder Benefurylgruppe; R eine C₁-C^-AIlCyI, Og-Cg-Alkenyl- oder Carhoxyl- W gruppe und R eine O^-Cg-Alkylgruppe bedeuten, wobei R und R' inegeeamt nicht mehr ale 8 Eohlerit off atome enthalten, und η Ooder 1 ist, und Ton pharmaseutieoh annehmbaren Saleen dieser Verbindungen sowie O-pCg-Alkyleetern der 4-Carboxylgruppe, dadurch gekennzeichnete daß nan eine Kephalosporin-0-Verbindung der Poneel

a-hh-oh-ce'	OH,	W	0
t I	t *	-OHj-O-	It
CO-I	^y ·		C-CH.
	0008	/1t.1t.
	00t|44	BAD ORIGINAL
:.... -

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in der A ein VaaaeratoffatoB odtr dl« Gruppe -CO-OH₂-R bedeutet, wobei R wie oben definiert 1st, alt einer entsprechend eubetituierten Piper*iinom*thanthionthioleäare oder einen Derivat dtreelben unter Hreatz der Acretoxygrupp· in der 3-8tellung der KephAloepcrin-O-Terbindung duroh die von den Piperailnodithiooarboxylat abfeleltete Gruppierung,

⁸ R² ,

-S-C-H \f

2 ¹I

in der R , R und η wie oben definiert eind, uaeetst, und wenn A ein WaeeeretoffatoB bedeutet« die erhaltene TerbindiUf Bur-SinfUhrung de· Ib Bndprodukt gewttneohten Aoylaeidoeubetituenten in die 7-Stellung aoyliert und gegebenenfalle da· ■o erhaltene Produkt durch Alkylierung alt eiea Alkyl oder Alkenylhalogenld In ein entsprechende· 4*_t4^t-dleubetituiertee PiperaBinothiooarbonylthioBethy!produkt UberfPhrt.

Die neuen Verbindungen laeeen eich leicht in Form der Betaine (switterionieohe Formen) oder ale SaIse Bit pharaaseutlech annehabaren Kationen oder al· C^-Og-Alkyleeter (an der 4-Carbozylgruppe) erhalten·

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Der Ausdruok "Alkyl", wi· er hierin rerwendet wird, besieht eioh allgemein auf primär β, sekundäre und tertiäre Alkyl» reete sowohl mit geradkettlger als auch yerzweiger Konfiguration, deren Ansahl an Kohlenstoffatomen in den beseiohneten Bereichen liegt. Daeu gehören beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl* tert.-Butyl, n~Anyl, Isoamly, 2-Anyl, 3~Anyl, neo-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl, 2-Hexyl und (sofern sie in den bezeichneten Bereichen liegen) n-Heptyl, Isoheptyl, 3-Heptyl, und 2-&iethylhexyl·

Der Ausdruck "Alkenyl" besieht eioh allgemein auf primärt, sekundäre und tertiäre Alkenylreste wsowohl mit geradkettiger als auch Tsrsweigter Koniiguration, worunter beispielsweise folgende Reste fallen , Vinyl , 1-Propenyl, Allyl, Isopropenyl, Crotyl, 3-Butenyl, 1-Isobutenyl, 2-Isobutenyl, Butenyl, 4-?entenyl, 2-Ieopentenyl, 5-Hexenyl und n«o-Hexenyl,

Der Begriff "Alkoxy" besieht sich auf Atkyl-O-uruppen, wobei der Alkylanteil wie oben definiert ist.

Der Ausdruck "Alkylmeroapto" besieht sich auf Alkyl-S-Gruppen, wobei der Alkylanteil wie oben definiert ist.

Thienyl-, Benethienyl, ?uryl- und Benefuryl-öruppen können entweder in der #C » oder ß-3teilung gebunden sein.

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Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare Kationen" besieht sieh auf die positiven ionischen Formen von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Barium, Magnesium, Aluminium und anderer Metalle mit annehmbar niedrigem Toxizitätapiegel, sowie das metalloide Ammoniumion und eine Reihe organischer Stickstoffbasen, beispielsweise Methylammonium, Dimethylamiaonium, Tr iae thy !ammonium, Tetramethylammonium, Cholin, die entsprechend substituierten Äthylammoniuijionen, Procain, Chinin und Dibenzyläthylendiamin.

Der Begriff "Halogen", wie er nachstehend verwendet wird, bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Jod« .

Bei der Benennung der erfindungegemäfi erhältlichen Verbindungen ist es sweckmäßig, die charakteristische gesättigte ringkondensierte e-Laotam-3?hlazln*-Struktur der Kephalo sporine als "Kepham" >"'

H₂C-CH CH₂

I f «

CO-N OH«

zu bezeichnen und die Verbindungen als Derivate davon tu benennen, wobei sich dann der Ausdruck "Kephem" auf dl· *u~ grundelfegende Ringstruktur mit einer eineeinen olefinischen

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BAD

- 6 Bindung besieht.

Die neuen Verbindungen wurden mit Hilfe einer Strukturformel definiert, die bestimmte wohlbekannte organisch· Reste enthält· Im Rahmen der Erfindung können solohe Reste einen oder mehrere Suastituenten aufweisen, ohne dafi die Eigenschaften der neuen Verbindungen in solcher Weise verändert werden, daß P sie aus den Rahmen der Erfindung fallen.· Zu solchen Substituenten gehören beispielsweise Halogenatome oder Hydroxy-, Hitro-, niedere Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Kethylmercapto-, Cyan__e Hydroxymethyl-, ß-Hydroxyäthyl-, Acetyl- und Aoetamidogruppen.

laoh einer Aueführungeform de· erilndungegemäßen Verfahrene la sen sioh dl· neuen Verbindungen leicht aus einem entspreohendea Acylderivat von 7-Aminokephaloeporansäure (d.h. einem Derivat mit der gewünschten Aoylamidogruppe in der 7-Stellung und der charakteristischen Acetoxymethylgruppe in der 3-Stellung) duroh Ersatz der Acetoxygruppe durch ein Piperasinodithiooarboxyla* entsprechender Struktur herstellen. Zweekmltlgerweise führt man die Umsetzung folgendermafen durch ι · Man löst ein SaIs der 7-Aminokepiialoeporaneäureverbi&dung in Wasser« sstst eine wttssrige LOeung eines Alkali-■etall-Piperasinodithiocarboxylats» Torsugswelse In wenigsteas einem geringen Molübereohuß su, und rührt und erwärmt'

-ϊ.*ν-

BAD OFUQINAL

mehrere Stunden bei gewöhnlicher oder etwas erhöhter !Temperatur. Der pH-Wert der Piperazinodithiooarboxylatlöaung soll etwa 7,5-8 nicht überschreiten imd kann, wenn er diesen Wert Übertrifft, mit Salzsäure, Schwefelsäure oder dergleichen auf niedrigere Werte eingestellt werden. Die Umsetzung kann man bei Temperaturen zwisohen etwa 25 und 100⁰C, vorzugsweise bei etwa 40 - 60⁰C und fUr eine Seit τοη etwa 1 bis su etwa 24 Stunden oder mehr durchführen, wobei die zur vollständigen Um· Setzung erforderliohe Zeit sich umgekehrt su der Temperatur ändert und verlängerte Umsetzungeseiten unter den bevorzugten Temperaturbsdingungen ohne schädliche Wirkung sind« Bis so erhaltenen Produkte sind in vielen Fällen wasserunlöslich und können zweokmäSig abfiltriert und aus Chloroforw/Xther umkristallisiert werden. Wenn si« wasserlöslich sind, können sie als gelbe, glasartige Körper durch Zugabe von Natriumchlorid bis eu etwa dem halben Sättigungewert ausgesalsen werden. Unter diesen Bedingungen bleiben die Ausgangestoffe und Hebenprodukte weitgehend in Lösung. Die gelben, glasartigen Körper lassen sich leicht durch Auflösen in Chloroform, Waschen mit halbgesättigter wässriger Natriumchloridlösung zur Entfernung von Verunreinigungen, Verdünnen mit Xther und Kristallisation reinigen.

lach einer anderen AusfUhrungsform kann man 7-Aminokephalo sporansäure mit dem Piperaslnodithlooarboxylat umsetzen und das erhaltene Produkt zur Einführung des gewünschten Substi-

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-» 8 ·—

tuenten in die 7~Stellung mit einem entsprechenden acylierenden Mittel umsetzen.

Die 4*»4'-dieubBtituierten Piperaainothiocarbonylthio-methylprodukte werden folgendermaßen erhalten: Man stellt su~ erst die 4'-mono8ubetituierte Piperazinothiocarbonylthiomethyl-P kephaloeporinverbindung her und alkyliert diese mit einem hochreaktiven Alkyl- oder Alkenylhalogenid a.B. Methylbromid, Allylbromid oder Kethyljodid unter Üblichen Bedingungen· PUr diesen Zweok sind die Alkyljodide, sowie die Alkenylchloride, •bromide und -Jodide besondere geeignet.

Die als Ausgangsstoff verwendete Kephaloeporin-C-Verbindung mit der Aoetoxymethylgruppe in der 3-Stellung IaSt sich leicht naoh seit einiger Zeit wohlbekannten Methoden herstellen. Die sweckmäßigste und einfachste Arbeitsweise besteht in der ™ Acylierung von 7-Aminokephalosporaneäure mit einem acylierenden Mittel der gewünschten Struktur unter Üblichen Bedingungen.

Die erfindungsgemäS verwendeten Piperajsinodithioearboxylate kann man zweckmäßig nach der Methode von Bögeaann,Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl), Stuttgart: Georg Thieme Verlag, 1955, Bd. 9, S. 826. herstellen: Eine Lösung von 0,2 Hol

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Hatriumhydroryd in 35 ml Wasser wird auf 0⁰C gekühlt und alt 0*2 Mol eines am StickstoffatoB entsprechend substituierten Piperasins vermischt~ Dann gibt man tropfenweise 0,2 Mol Schwefelkohlenstoff su und läßt die Mischung eine Stunde lang rühren.In manchen Fällen fällt die gewünschte Verbindung al» Natriumsais aus der Reaktlonemischung aus, in anderen Fällen bleib! sie dagegen in Lösung. In sämtlichen Fällen ist | es sweokmäßig, mehrere Volumenteile Aceto'n zuzugeben, um die Fällung des Produkts su bewirken oder zu vervollständigen. Der Feststoff wird abfiltriert und luftgetrocknet und mweokmäßieerwelse aus *thvlaoetat oder wässrigem Aceton umkrietalllslsrt« Man erhält die Produkte in Ausbeuten von 60 - 80 $ der Theorie. Die beschriebene Arbeitsweise läßt sich gut für die Herstellung der Alkallnetallsalse von 4-Methyl-, 4~Xthyl~,4-Ieopropyl"» 4-nrPropyl-, 4-Isobutyl-, 4~n-Butyl_# 4-(2-Butyl)~, 4-n-Amyl-, 4-Heopentyl-, 4~n-Hexyl-, und anderer erfindungegemäfi verwendeten Piperasinodlthiooarbozylate, sowie auf die analogen 4-Alkenylverbindungen anwenden« die ebenfalls im Rahmen der Srfindung verwendet werden können.

Die folgenden Beispiele erläutern die Srfindung, ohne el· su besohränken. t

In sämtlichen Fällen wurde folgende Arbeitsweise mit nur geringen Abweichungen sur Herstellung der jeweils angegebenen Verbindung angewandt! 0,0012 Mol des entsprechend substituierten

BAD ORIGINAL

7-HUjylamidokephaloeporanatt und «ine äquiaolare Meng· de« enttprtchtadtn Natriumrpiperailnodithiocarboxylata wurden In 10 ή Watatr gelöet und In tin·* thtraottatltitrttn Ölbad 24 8tunden auf 40 - 45⁰C erwärmt. Iaoh dieeer Ztit war die

Lotung im allgemeinen klar. Bat Produkt wurde alt gelber, glatartiger Ktirper durch Zugabt tinta gleichen Volumens wätt~ rifer geiftttigtey Hatriumohloridlötung gefällt und mehrere Stunden lang gekühlt. Die überstehende Löeung wurde von der

at fetten Phase abd«kandiert und der feststoff wurde In 25 - 50 ml Chloroform, gelöst. DIt Chloroformlötung wurde etwa 10 mal nacheinander mit jwsil· 12 - 15 el einer halbgttKttigten wäat· rigen Iatriu»ohlortdlöttmg gtieetohen· In machehn lilltn, betondtr· gegen Ende 4er Watölbehandlung, bildeten »ich störende Bemltionea, die IwdoeH dureh ientrirugieren leioht gebroohen wurden. Swtekmäaigtrwtlat wurden wtthrend dta Waeehtnt qualitative Prüfungen der Ultravioletttpektren dtr Waaohlutungtn Torgenomeen. Bin Ttrtohwinden dta Spektrumt dtr Auegange-•toffe und tin Auftreten dtt Spektrum« dtt Produktt zeigte an«

* wann daa Waaohen beendet war. DIt gewaechene Obloroformlutvng wurde auf daa halb· Volumen odtr weniger eingedampft, dann mit Xther vtrdUnntf und gekühlt. Oat latriumeal« dtt gewüneohten Produktt eohied «lon alt feinet Pulver ab, da· absentrif uglert und im Vakuum getrocknet ward«.

Di· Schmtlspunkte der Produkt· waren infolgt dtr Vtigung dtr

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ν SAD ORfQiNAL

Verbindungen, «loh in der Htfhe de« oder beia Sohaelsptinkt au sereetsen, nioht eoharf und die Sohaelspunkte eohwanken daher in Abhängigkeit τοη der Temperatur det Schaelipunktbloöke, bei der die Verbindungen aufgebracht werden. Sätttliohe Produkte wieeen jedoch Mit der erwarteten Struktur Ubereinetiaaende Infrarotepektrett auf und ergaben gegen Baoillue eubtilie einen GPIeck in Bio-Autograanen τοη Papler-Ohroaatograaaen, die mit waeeergeeättlgtem Metbyläthylketon entwickelt wurden. Dieee Werte waren sueaaaen mit den UltraTiolettepektren, Titrationen und Analyeen sur Tolletändigen- Charakterieierung der 8ubetarnen hinreiohend.

Beiepiel 1

7-«C -Tbienylabetaaido-5-(4'-aethylpiperaeinothiocarbonylthio-■ethyl)-3-otphea-4-oarbone&ure-natriuaialB wurde aue 7-^-Thienyl aoetaaidokephaloeporaneVure und i^llethylpiperatinodithiooarbozylat erhalten..Auebeuteι 23,5 £ der Theorie. pK^, 4*6 und 6,1. Ultraviolettabeorptioneaaziaua bei 272 bu ( f « 21 600).

Beiepiel 2

7-o^-Thienylaoetaaido-3-(4'-äthylpiperaainothiocarbonylthioaethyl)-VoepheB-4-oarbon8äure-hatriUBeals wurde aue 7. 4. •Thienylaoetaaidokephaloeporaneäure und 4-Xthylpiperajtinodithiocarboxylat erhalten. Auebeute 6,1 i> der Theorie. Ultra-

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~ 12 -

violettabeorptionemaxina bei 242 und 270 wx ( £ » 16 550 bew. 19 500).

Beispiel 3

7-«t -Thienylacetamido-3-(4'-n-propylpiperazinothiooarbonylthiomethyl)-3~oepheB-4-carbonsäure-natrium8alz wurde aus 7-c( -Thienylaeetamidofcephaloeporansäure und 4-n-Propylpipera-Binodithiocarboxylat erhalten. Ausbeute: 2*5,2 # der Theorie. pKJ, 4,4 und 6,2. UltraYiolettabeorptionemaximum bei 270 mu ( £ = 22 200).

Beispiel 4

7-et -Thi*nylacetaaido-3-(4^t-ieopropylpiperaBinothiocarbonylthiooethyl)-3-oephem· 4-oarbonsäure-natriunsalB wurde aus 7-«( -Thienylaoetaaidokephalisporaneaure und 4-Ieopropylpiperaeinodithiooarboxylat erhalten. Ausbeutet 13,3 i> der Theorie. pK^, 4,5 und 6,5« ültrayiolettabsorptionsmaxima bei 240 und 270 mu ( £ » 18 200 bzw. 20 600).

Beispiel 5

T-λ, -Thienylaoetamidö-3-(4*-n-butylpiperaeinothiocarbonylthioraethyl)-3'Oephett"4~carboneäure<-natriumealz wurde aus 7-«C -Thienylaoetamidokephalosporansäure und 4~n-Butylpipera&inodithiocarboxylat erhalten. Ausbeute 23,2 # der Theorie. pKfe 4,5 und

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6,25* Ultraviolettabeoiptionamaximum bei 271 nm ( £ »21 600)·

Beispiel 6

7-oC"Thienylacetamido-3-(4'Ha-aaylpiperazinothiooerbonylthioaietliyl)~3'-oeph*a-4-oarboneäure'natriuaealB wurde au· 7-<i~Thienylaoetamidokephalosporanaäure und 4-n-Anyl- M

piperasinodithiooarboxylat erhalten. Auebeutet 14,2 ^ der Theorie.plj, 4«4 und 6,2. UltraviolettabeorptionemaxiÄum bei 270 lju ( f - 19 700).

Beiepiel 7

7- ^ -ThienylÄOeta«ido->-( 4^f - (ß-^ydroatyäthyl) piperaeinothiocarbonylthiomethyl)-3-oepheB-4-carbonaäure-natriumealB wurden aus 7-«C -Thienylaoetamidokephaloeporaneäure und 4~(e-Hydroxyäthyl)piperaBinodlthiooarboxylat erhalten. Das " chloroformünltteliche Rohprodukt wurde als switterionieche Verbindung bei pH 5,5 gefällt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und mit wässriger 1a NatriuahydroxydltSsung bei pH 7,2 wieder gelöst. Die Lösung wurde in Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Hethanol/Ieopropanol umkrietallisierto Ausbeute: 9«6 $> der Theorie. pK£ «4*4 und 5,8. Ultraviolettabsorptionsmaxima bei 235 und 270 mu ( £ - 16 500 bzw. 20 500)

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-H-

Beispiel 8

7.. ed -Thienylacetaraido~3-(2* -carboxy~4' -methylpiperaeinothiocarbonylthiomethyl)-3-oephem-4~carbonsäure~di-nat:riUB8alE wurde aus 7~«(-Thienylaoetamidokephaloeporan8äure und 2-Oarboxy~4-methylpiperasinodithiooarboxylat erhalten. leteteres wurde in Form des rohen Di-natriumsalsee verwendet. Die Umsetzung wurde durch Einstellen der wässrigen Reaktionsalsohung mit Säure auf pH 8 und 2-etUndig*e Erwärmen auf 7O°C durohgeführt. Wenn bei Zugabe von gesättigter Natriumohloridlösung keine fällung erfolgte, wurde die Diaäure bei pH 2 gefällt. Der Feststoff wurde ^filtriert und in rerdünntea Natriumhydroxyd bei pH 6,5 wieder glittst· Die Lösung wurde im Vakuum sur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Ausbeutet 6,6jder Theorie· pK^» 4*7 und 6,85. Ultraviolettabsorptionemaxiaa bei 234 und 272 an ( L « 15 400 beaw. 17 300).

Beispiel 9

7~Phenylmercaptoaoetasnido-3- (4 * -methylpiperazino -thiocarbonylthiomethyl)-3-cephem~4-carboneäure-uatriumealB wurde aus 7""Phenylmercapt09oetamidokephalosporansäure und 4-Methylpipeiasinodothiocarboxylat erhalten. Ausbeute 18,9 # der Theorie. pKI , 4,5 und 6,06. Ultraviolettabeorptionesnaximum bei 256 mu ( ■£. « 17 390).

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Beispiel 10

7-ά ~Thienylacetamido-3-(4'"Oarbäthoxyplperaeinothiocarbonylthlomethyl)~3-O6phem~4-carbonsäure-natrlumeals wurde au· 7- ^ -Thienylaoetaaidokephalosporaneäure und 4-0arbäthoxypiperaBinodithiocarboxylat. erhalten. Ausbeutet 45»3 £ der

Theorie. pK_e, 4,98. Ultraviolet tabsorpt^onsmaximuns bei « %

273 iju ( € - 24 400).

Die quaternär·!! FiperasiaiUBrerblndungen der folgenden Beiepiel« wurden fole«c4erMAten hergestellt! De.« 4-AlkjlplperasinodlthioeftrboxylfttderiYAt dee Eephaloeporlne wurde wie in den rorhergehenden Beispielen besohrieben hergestellt mit der AusneJuie, daß die Chloroforaluaung nur 2 aal mit der lfatriumohloridlusung gewaschen und dann eingedampft und der Rücketand getrocknet wurde. Das so erhaltene rohe Natriumsals (etwa 0,01 Hol) wurde in 100 ml trockenem Chloroform gelöst und mit-einer Lösung τοη 0,0105 Mol des entsprechenden Alkyl- oder Alkeny!halogenide in 10 ml Chloroform vermischt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4-7 Tage unter gelegentlichem Schütteln in einem verschlossenem Kolben aufbewahrt. Während dieser Zelt erfolgte eine allmähliche AuefäXlung γόη Peststoff· Der cremefarbene Niederschlag wurde abfiltriert und luftgetrocknet, und dann zur Entfernung

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von mitgefälltem Natriumiodid mit Wasser verriebün. Das Produkt, ein gelbes wasserunlösliches Rohkristallisat, wurde in Dimethylformamid (25-35 ml/g) unter gelindem Erwärmen und vorsichtiger Zugabe von Wasser bis zum Verschwinden der Trübung aufgelöst» Dann wurden 5-10 Volumenteile Tetra hydrofuran zugegeben und die trübe Mischung wurde abgekühlt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Zentrifugieren abgetrennt, mit Xther gewaschen und ▼akuumgetrocknet.

BeiBPiel 11

7-4/-7hl«nylaoet&aido-3-(4',4*-diJMthylpiperazinothiocarbonylthioaethyl)-3-oephtM~4-oarboneäure-betain wurde aue 7 -«i'-thienylaoetaaido-3~(4'~»ethylpiperaeinothiocarbonyl1;hiomethyl)-3-oephea-4-carboneäure und MethylJodid erhalten. Das gebildete Betain war ip Gegensatz zu den anderen 4',4'-quaternierten Produkten in Dimethylformamid unlöslich. Es wurde daher in warmen Dimethylformamid verrieben, abfiltriert, mit Wasser und dann mit Xther gewaschen und getrocknet. Auebeute: 48,0 # der

Theorie. pK', 4,58. ültraviolettabsorptionsmaximum bei 269 mu ^B /

( £ « 20 400).

Beispiel 12

7-«i -Thienylacetamido-3~(4'-methyl-4'-n-propylpiperazinothiocarbonylthiomethyl) 3-cephem-4"Carbonsäure-betain wurde aus 7- «^ -Thienylacetamido- 3-(4'-η -propylpiperazinothiocarbonyl-

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oPiiGiNAi:

thiomethyl)-3-oephem~4"oarboneäure und Itethyljodid erhalten. Auebeute 26,4 H der'Theorie. pK_e, 4,6. UltraviolettabsorptionsmaxiBum bei 273 W ( £ ■ 23 000).

Beispiel 13

7- «t -Thienylaoetamido-3* (4' "Hethyl-4 · -allylpiperasinothiooarbonylthiomethjl)-3-oephem-4-"Oarboneäure-'betain wurde aus 7-et ~ThienjlaoetaBido~3- (4' -aethylpiperaainothlooarbonyl- ™ thio»ethyl)-3-oepheii-4 'Oarboneäure und Allylbroeid erhalten. Ausbeutet 66,3 i» der Theorie. pK*₉ 4,6." UltraTiolettabeorptionsmaxiBu» bei 271 mx ( £, - 21 650·

Beispiel 14

7-A -Thienylacetamido-3~(4^f-aethyl-4'-n-butylpiperaeinothlocarbonylthiomethyl)-3~oephen~4-oarboneäure-betain wurde aus 7~4~Thienylacetamido~3-(4'-n-butylpiperazinothiocarbonyl» λ •thiomethyl)~3-oephem· 4-carboneäure und Methyljodid erhalten. Ausbeutet 25 i» der Theorie. pKJ, 4*6. Ultrariolettabsorptionsmaximun bei 271 BU ( £ « 22 900).

Beispiele für weitere erfindungegemäß erhältliche Verbindungen sind die folgenden, die entweder in Pora der freien Sauren oder, als Salze mit niohttoxieohen pharmazeutisch annehmbaren

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ORIGINAL

Kationen vorliegen können.

7-BFurylacetamido~3-(4^l^"-hextiiyl)pipera*inothio~ carbonyl thiome thy 1) -3"O#phee~4-earboneäur·

7-η Butylraercaptokoet*«i€o-3-(4'-KthylpiperaslnothioQarbonylthioBetbyl)-3~oephen~4-oarbon8äure

7-ft- B«n«othienylacetaeido~3-(4·-tert.-butylpiperajsino thiooarbonylthioaetbyl) -3-oephem -4-oarboneäure

7~Phenylaott«Bldo-3-(4 * -ühylpip^rmeinothiooertoayl

7-Veop«n-kyloarbozaaido-V ( 4 · - (2" -hexenyl) pip«ra«ino~ thiooarbony lthioae thyl) -3*oephe»-4-oarboneäur·

7-n-Honano«aido-3~ ( 4 * -al Jjrlpiperasinothiooarbonylthioaethyl)-9-o«pheB~4-o«rbonaäur·

7 "IeoTaleraeido-3- ( 4 * -n-hexylpipermBinothiooarbonylthioaetlr l)-3~oephe»>4-oarboneäure

7 'n-HexyloxyaeetaMido~?-(4^l-(2"-ieobut«nyl)piperasinothiocarbonylthioBethyl) - 3-oephe«-4-oarbonaäure

7-Phenoxyao*taaido«3-( 4 * -aeo · -butylpiperasinoth'iooarbonylthioBettayl) -3 -cephea-^-carbone äure

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7-Ieocaproaaido-3-(4'-neopentylpiperaeinothiocerbonyl-

thioa«thyl)-3~ctpheB-4-oarbon»äure
7~Propionaaildo-3-(4^l-orotylT\lperaeinothiocarboiiyl'-thiomethyl)-3-oephem-4-carboneäure

7~Q-Thienylaoetamido-3-(4'-n-butylpiperaeinothiooarbonylthlo»ethyl)-3-c«ph*ii-4-oarboneäure

7-4thylmeroaptoaeetamido-3-(4^l-leoaeylpiperaeino-

thiooarbonylthiomethyl)-3'-oephea-4-oarboneäur· >

7-n-Butyramldo-3-(4^l-ieobutylpiperaElnothiooarbonyl-

thioBt thy 1) -3-o»pli««-4-oarboiuiäur t
7-c(/ -Bensofuz7lao«t«Bldo-3-(4' -Tinylpiptrasinothio-

carbonylthiom·thyl)-3-o«ph«»-4-oarbonaäure
7-Aoeta«ido-3- (4 * -n-aaylpiperamiBo thlooarbonyltlp io-

aethyl)-3-oeph«B-4~oax^>boneiur· .
7-*ethoxyao*t*rnido-3-(4' -eethyl-4¹ -äthylpiperaeino-

thiooarbonylthicjethyl)-3-cephep-4-carboneäure
7-β6-Beneothienylaoetejiido-3-(4' ,4*-diäthylpiperaeinothlocarbonylthloMthyl) ^-cephem^-oarbonäur·

7-i.thoxyacetaaido-3»(4^I -ftthyl-4* - n hexylpipera*ino·

oarbonylthiomettayl)-3-cephem-4-oarboneäure
7- oC -Purylaoeta«ido-3-(4'-Äthyl-4'-Tlnylpiperaeino-

thiooarbonylthiomethyl)-3-o*phem-4-oarboneäure
7-Caprylaaido-3~(4· -äthyl-4¹ -n-butylpiperazinothio-^ carbonyl thiomethyl)-3-oβphβlB-4-caΓbonβäuΓe

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BAD ORIGINAL

7-Yaleramido-3-(4·,4'-di-n-butylpiperaeinothiooar · bonylthionethyl)~3~cephem-4*~carboneäure

7-Hethylneroaptoac6tainido-3-(4^> ,4' -dimethylpiperaeino thiocarbonylthiomethyl) -3-oephem~4-carl>onaäure

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Claims (15)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel,

R-CH₉-CO-NH-CH-OH OH₉ ' S / ν . JST

2 , , ,2 · / \ / CO-H 0 OH₀-S-C-N IJ

COOH

in der R Wasserstoff oder sin« C-j-C^-Alkyl-, C₁-Cy-Alkoxy-, C -0»-Alkyl*eroaptO"t Phenyl-, Phenoxy-, Phenyl-

mercapto-, Thlenyl-, Puryl-, Bsnethlenyl- oder BenzfuryΙο
Grixppe; R eine C^Cg-Alkyl, Cg-Cg-Alkenyl- oder Carboxyl-

τ · 2

Gruppe; und R*^ «ine O^-Og-Alkylgruppe bedeuten, wobei R und R insgesamt nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten, und η 0 oder 1 1st, und von pharmazeutisch annehmbaren Salzen und CpCg-Alkylestern der 4-Carboxylgruppe dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein« Eephalosporin-C-Verbindung der Formel

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AvNH-CH-CH CH₉ O

it I^ η

CO-N .C CH₂-O-C-CH₃

COOH

in der A ein Wasserstoff at on oder die Gruppe -COg

bedeutet, wobei R wie oben definiert ist, mit einem entsprechenden Piperasinodlthiocarboxylat unter Ersats der Aoetozygruppe in der 3-Stellung der Kephalosporin-C-Ver-r bindung durch die aus dem Pipsrasinodithiocarboxylat staaswndt Gruppierung,

-S-0-1

WV,.

2 Ί

in der R , R^ und η wie oben definiert sind, umsetzt und wenn A ein Wasserstoffatom bedeutet« die erhaltene Verbindung zur Einführung des im Endprodukt gewunechten Acylamidosubstltuenten in die 7-Stellung acyliert und gegebenenfalls das so erhaltene Produkt durch Alkylieren mit einem Alkyl- oder Alkeny!halogenid in ein entsprechendes 4*,4*- 'disubstituiertes Piperasinothiooarbonylthiomethylprodukt überfuhrt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man ein AcylderlTat von 7-Aminokephalosporaneäure der in Anepruoh 1 angegebenen Formel, wobei A von Wasserstoff verschieden ist, verwendet.

*3. Verfahren nach Anspruch 1, daduroh gekennzeichnet, daß man 7-Aminokephalosporaneäure der in Anspruoh 1 angegebenen Forael, wobei A ein Waeeeretoffatom ist, mit % dem Piperazinodithiocarboxylat umsetzt und die erhaltene Verbindung Eur Einführung der Gruppe -CO-CH₂-R wobei R wie in Anspruch 1 definiert ist, in die 7-Stellung acyliert.

4· Verfahren naoh Anepruoh 1, daduroh gekennzeichnet, daB man 7-(<l -Thienylaoetaeido)kephaloeporaneäure mit 4-Methylpiperaiinodithiooarbozylat su 7-(#C -Thienylacetamido)--3-(4' - methylpiperasinothiocarbonylthiomethyl)-3~cephem-4-car- g boneäure umsetzt.

5. Verfahren naoh Anepruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daB man 7-(^ -Thienylacetamido)kephalosporaneäure mit 4-Äthylpiperazinodithiocarboxylat zu 7-(«6 -Thienylacetamido)-3-(4' -äthylpiperazinothioearbonylthiomethyl) 3-cephem-4■ . carbonsäure umsetzt.

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6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(^-Thienylaüetamido)kephaloeporan8äure mit 4 n-Propylpiperazinodithiooarboxylat zu 7(^ -Thienylacetamido)-3-(4'-n-propylpiperazinothiocarbonylthiomethyl)· 3 -cephem-4-carbonsäure umsetzt«

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(ll -Thienylacetamidojkephalosporaneäure mit 4-Ieo~ propylpiperazlnodithiocarboxylat zu 7-(|( -Thienylaoetamido)-3^(4'-isopropylpiperazinothiocarbonylthiomethyl) '3-oephem-4-carbonsäure umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(d-Thienylacetamidojkephaloeporansäure mit 4-n-Butylpiperaeinodithiocarboxylat zu 7-(0C -Thienylacetamldo)-3~(4^l-n-butylpiperaeinothiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umsetzt.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(A/-Thienylacetamido)kephalo8poransäure mit 4-n-Amylpiperasinodithiocarboxylat zu 7-(«C-Thienylacetamido)™3" (4^l-n-amylpiperazinothiocarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure umsetzt.

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10. Verfahren nach Änapruoh 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-(ot -ThienylacetamidcOfcephaloBporansäurQ mit 4-{ß-Hydroxy>* äthyl)piperazinodithiocarboxylat zu 7-(e6-Thienylacetamido)~3-(4'-(ß-hydroxyäthyl)piperazinothiocarbonylthiomethyl)-3-oephem-4-car"boneäure umsetzt.

ο Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nan 7~(4 -Thieny acetamido)kephaloaporaneäure mit 2-0arboxy-4-methylpiperazinodithiooarboxylat zu 7-(//-Thienylaoetamido)-3-(2'-oarboxy-4 *-methylpiperazinothiocarbonylthiomethyl)-3-oephem-4-carboneäure umsetzt.

12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7--Phenylmeroaptoacetamidokephalosporansäure mit 4-Methylpiperazinodithiocarboxylat zu 7-Phenylmercapto~ acetamido-3-(4^l-methylpiperazinothiOcarbonylthiomethyl)-3-cephem-4-carboneäure umsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-( ot-Thienylacetamidojkephaloeporansäure mit 4-Oaiboäthoxy« piperazinodithiooarboxylat zu 7-^-Thienylacetamido-3-(4'carbÄthoxypiperazinothiocarbonylthiomethyl)-^ 4-carboneäure. umsetzt.

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14· Yerfahrtn nach Anspruch 4_V daduroh gekennzeichnet» daß Mm dae Produkt ale Betain mit einem Alkylhalogenid, beispielsweise MethylJodid iu 7-*(.Tkienylacet aeido-3-(4' ,4' -dimethylpiperasinothiooarbonylthiometbyl)· Voephem--4-oarboneäure alkyliert*

15. Verfahren nach Anepruoh 6« daduroh gekennseiohnet, daß nan dae Produkt als Betain mit einem Alkylhalogenld, beispielsweise Methyl Jod id au 7- i6Thienylaoeta»ido-3-(4*Haethyl-4^l~n~propylpiperaeinothiocarbonylthiomethyl)-3-oephee-4~oarboneäure alkyliert.

16· Terfahren nach Anspruch 4, daduroh gskennseiohnet» dae aan das Produkt als Betein alt einem Alkenylhalogenid, beispielsweise Allylbromld eu 7-ay-Thienylaoetamido-3~(4^fmethyl-4*-allylplperazlnothiocarbonylthioaethy1)-3-cephem-4-oarbonsäure alkyliert·

17· Verfahren naoh Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet* daß man das Produkt als Betain mit einem Alkylhalogenid beispielsweise Methyliodid su 7-*>fhienylacetamido-3-(4^lmethyl-4'-. n-btitylpiperaeino thiooarbonyl thioae thy 1) -3-oepheB-4~oarboneäure alkyliert·

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