DE1670420C3

DE1670420C3 - Verfahren zur Herstellung von 5eckige Klammer auf alpha-Hydroxy-alpha-(2-pyridyl)-benzyl eckige Klammer zu -7- eckige Klammer auf alpha-(2-pyridyl) -benzyttden eckige Klammer zu -5-norbornen-2,3-dicarboximid

Info

Publication number: DE1670420C3
Application number: DE19671670420
Authority: DE
Inventors: Kalman Dr.; Takacs Kalman; Korbonits Dezsö; Szathmary Csaba; Budapest Harsanyi
Original assignee: Chinoin Gyogyszer- Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt, Budapest
Priority date: 1966-01-20
Filing date: 1967-01-10
Publication date: 1977-02-03

Description

durch Diels-Alder-Kondensation von 2-[«-Hydroxy-tt-(2-pyridyl)-benzyl]-6-phenyl-6-(2-pyridyl)-fulven mit einem Maleinsäurederivat, dadurch gekennzeichnet, daß man als Maleinsäurederivat N-Carbamoylmaleinimid einsetzt und aus dem so erhaltenen N-Carbamoylderivat der Verbindung der Formel I die Carbamoylgruppe in Gegenwart von Wasser durch Einwirkung einer Säure oder Base abspaltet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Abspaltung der Carbamoylgruppe bei einer Temperatur unter 30°C durchfuhrt.

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Zur Herstellung des 5-[n-Hydroxy-«-(2-pyridyl)-benzyl] -7-[r/-(2- pyridyl)- benzyliden] - 5 - norbornen-2,3-dicarboximids der Formel I

C = O

45

NH

C=O (1)

sind bereits verschiedene Wege vorgeschlagen worden. So ist es aus der DL-PS 41 584 bereits bekannt, zur Herstellung der Verbindung der Formel I das2-[«-Hydroxy - η - (2 - pyridyl) - benzyl] - 6 - phenyl - 6 - (2 - pyridylj-fulven der Diels-Alder-Kondensation entweder mit Maleinsäureamid oder einem Ester dieser Säure zu unterwerfen und das erhaltene Norbornensäureamid unter Ringschluß und Wasserabspaltung in das 2,3-Dicarboximid überzuführen, das genannte Fulven mit Maleinsäureanhydrid zu kondensieren und das erhaltene 2,3-Dicarbonsäurcanhydrid durch Behandeln mit Ammoniak in das Säureamid überzuführen,

55 CH-CO

N—CO-NH,

CH-CO

bildet, aus dem das Maleinimid durch thermische Zersetzung gewonnen wird. Hierbei wird Cyansäure abgespalten, die von dem Maleinimid in Form der Cyanursäure abgetrennt werden muß. Bei Verwendung des Maleinimids zu einer Diensynthese mit einer wertvollen Dienkomponente wird es zuvor einer Reinigung unterworfen, wobei es — wegen seiner starken Neigung zu Polymerisationen — einer schnellen Destillation bei vermindertem Druck (5 mm Hg) unterworfen wird. Jedoch auch noch unter solchen Bedingungen stellt die Verhinderung der Polymerisation des Maleinimids ein technisches Problem dar.

Es wurde gefunden, daß man die mit den vorbekannten Verfahrensführungen verbundenen Nachteile in einfacher Weise umgehen kann, wenn man zur Herstellung des 2,3-Dicarboximids der Formel I anstelle des Maleinimids das sehr viel leichter zugängliche N-Carbamoylmaleinimid benutzt.

Es hat sich nämlich überraschenderweise herausgestellt, daß sich aus dem N-Carbamoylmaleinimid, wenn es Teil eines kondensierten Ringsystems des Typs des 2,3-Dicarboximids der Formel 1 ist, z. B. bei Behandlung mit Säure oder wäßriger Natronlauge, der Carbamoylrest ohne Ringöffnung unter Bildung des gewünschten 2,3-Dicarboximids abspalten läßt, was bei dem freien Maleinimid nicht der Fall ist.

In dem freien N-Carbamoyl-maleinimid wird dagegen sowohl bei Behandlung mit Alkohol unter Bildung von Maleinsäure-monoureid

CH-COOR

Il

CH-CO-NH-CO-NH₂

(J. Org. Chem. 25, 56 [1960](als auch bei der Behandlung mit wäßriger Natronlauge unter Bildung von N-Carbamoyl-maleamidsäure

60 CH-COOH

CH-CONH-C-NH₂

der Ring gespalten.

Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 5 - [« - Hydroxy - a - (2 - pyridyl) - benzyl]-

7 - [« - (2 - pyridyl) - benzyliden] - 5 - norbornen-2,3-dicarboximid der Formel 1

C=O

NH

C = O (I)

durch Diels-Alder-Kondensation von 2-[«-Hydroxy- n - ( 2 - pyridyl) - benzyl] - 6 - phenyl - 6 - (2 - pyridyl}-fulven mit einem Maleinsäurederivat, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man als Maleinsäurederivat N-Carbamoylmaleinimid einsetzt und aus dem so erhaltenen N-Carbamoylderivat der Verbindung der Formel I die Carbamoylgruppe in Gegenwart von Wasser durch Einwirkung einer Säure oder einer Base abspaltet.

Das Verfahren der Erfindung läßt sich in technischem Maßstab durchführen und liefert gute Ausbeuten.

Das 2,3-Dicarboximid der Formel 1 weist für bestimmte Arten spezifisch hohe Toxizitätswerte auf, so daß es zur Bekämpfung von gewissen schädlichen Mammalien, z. B. Ratten, benutzt werden kann, ohne andere Tiere, wie z. B. Hunde, zu gefährden.

Die Diels-Alder-Kondensation wird zweckmäßig in Gegenwart von organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in geradkettigen oder aromatischen Kohlenwasserstoffen bzw. den halogenierten Derivaten oder in Äther bzw. Ketonen durchgeführt. Einige Beispiele hierfür sind Benzol, Chloroform, Dioxan, Methyläthylketon.

Wird die Diels-Alder-Kondensation ohne Erwärmen (eventuell unter Kühlen) bei 0 bis 30^c C, insbesondere bei 10 bis 20° C, durchgeführt, wird als Zwischenprodukt das NCarbamoyl-2,3-dicarboximid erhalten, aus dem die Abspaltung der N-Carbamoylgruppe vorzugsweise bei Raumtemperatur durch Einwirkung von wäßriger Säure oder von wäßriger Base durchgeführt wird. Sobald die N-Carbamoylverbindung in Lösung gegangen ist, verläuft die Reaktion schnell.

Nach einer weiteren Durchführungsform des Verfahrens gemäß Erfindung kann die N-Carbamoylgruppe durch Erwärmen in Gegenwart eines basischen Mittels auf mehr als 70¹C, vorzugsweise auf 80 bis 100 C, abgespalten werden. Als basisches Mittel kann Pyridin benutzt werden, das der Reaktionsmischung zugesetzt wird, das aber auch als Pyridylgruppe im N-Carbamoylderivat enthalten sein kann.

Zur Aufarbeitung wird das erhaltene Reaktionsgemisch neutralisiert, wobei sich das 2,3-Dicarboximid abscheidet. Falls erforderlich, kann das Reaktionsgemisch zuvor eingeengt werden.

Mit den gemäß Erfindung verwendeten Ausgangsmaterialien kann man die Diels-Alder-Kondensation auch bei höheren Temperaturen, zweckmäßig bei 60 bis 130⁰C, durchführen. Bei einer solchen Verfahrensfiihrung kann das Abspalten der N-Carbamoylgruppe spontan erfolgen, was auf die Anwesenheit der basischen Pyridylgruppen irn Molekül zurückzuführen ist. Diese Reaktion verläuft aber nicht immer vollständig, so daß — um eine quantitative Reaktion zu erreichen — der Reaktionsmischung zweckmäßig ein weiteres nucleophiles Reagenz, wie Säure oder Base, zugesetzt wird.

Das Verfahren der Erfindung soll durch folgende Beispiele näher erläutert werden.

Beispiel 1

a) 7,38 g eines geometrischen Isomergemisches von 2 - [«- Hydroxy - «- (2 - pyridyl) - benzyl] - 6 - phenyl-6-(2-pyridyl)-fulven werden mit 2,52 g N-Carbamoylmaleinimid und 50 ecm Chloroform versetzt; das Reaktionsgemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und danach das Lösungsmittel bei 20° C i. V. abdestilliert. Als Destillationsrückstand wird das geometrische Isomergemisch des N-Carbamoyl-5-[«-hydroxy-«-(2-pyridyl)-benzyl]-7-[«-(2-pyridyl)-benzyliden] - 5 - norbornen - 2,3 - dicarboximids erhalten, das 16,1% Chloroform enthält.

Analyse (%):

gerunden: C 63,36, H 4,20, N 8,21, Cl 14,35;

ohne Chloroformverunreinigung: C 73,50, H 5,01.

N 9,8;

berechnet: C 73,63, H 4,72, N 10,10;

Molekulargewicht: 554,58.

Das Produkt wird alkalisiert und angesäuert, danach eine Kohlendioxydbestimmung durchgeführt (siehe Magy. Kern. Fo. [1961], Seiten 501, 531, 533).

Kohlendioxyd (ohne Chloroform) = 7,75% (berechnet 7,93%)

b) Das geometrische Isomergemisch von 1,75 g N - Carbamoyl - 5 - [α - hydroxy - η - (2 - pyridyl) - benzyl] - 7 - [ a - (2 - pyridyl) - benzyliden] - 5 - norbornen-2,3-dicarboximid wird in einem Gemisch von 30 ecm Wasser und 1 ecm 40%igem Natriumhydroxid gelöst, die erhaltene Lösung mit Tierkohle gereinigt, filtriert und das Filtrat bis pH 7 mit Salzsäure versetzt. Aus der Lösung fallen 1,4 g eines geometrischen Isomergemischs von 5-[a-Hydroxy-a-(2-pyiidyl)-benzyl]-7 - [α -(2 - pyridyl) - benzyliden] - 5 -norbornen - 2,3 - dicarboximid-Hemihydrat in Form eines pulverartigen Produktes aus. In 10 ecm Benzol gelöst, werden nach eintägigem Stehenlassen 0,65 g des kristallinen 5-[«-Hydroxy-«-(2-pyridyl)-benzyl]-7-[a-(2-pyridyl)-benzyliden] - 5 - norbornen - 2,3 - dicarboximid - Hemihydrats erhalten. Smp. 178 bis 180⁰C

Beispiel 2

a) 60 ecm Chloroform und 30 ecm Dioxan werden zu 8.28 g 2-[t/-Hydroxy-<i-(2-pyridyl]-6-phenyl-6-(2-pyridyl)-fulven gegeben, das erhaltene Gemisch bis zur vollständigen Lösung bei Raumtemperatur gerührt, danach mit 2,8 g N-Carbamoylmaleinimid versetzt, bei Raumtemperatur 48 Stunden gerührt und filtriert. Das Filtrat engt man i. V. bei Raumtemperatur auf 30 g Gesamtgewicht ein, gibt zu dem Rest 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff, filtriert die ausgefallene Festsubstanz ab, trocknet sie bei Raumtemperatur i. V. und löst sie dann in 40 ecm 85%igem Alkohol unter Erwärmen. Nach Abkühlen scheidet sich ein geometrisches Isomer des N-Carbamoyl-5-[i< -hydroxy-ii-(2-pyriclyl)-benzyl]-7-[a-(2-pyridyl)-

benzyliden] - 5 - norbornen - 2,3 - dicarboximid - Monohydrats (2,1 g) ab. Smp. 142 bis 144" C (Zers.).
Molekulargewicht: 572,59.

Analyse (%):

berechnet für C₃₄H₂₈N₄O₅: C 71,31, H 4,93, N 9,78; gefunden: C 71,43, H 5,31, N 9,73.

b) Dem geometrischen Isomergemisch von 5,22 g N-Caröamoyl-5-[«-hydroxy-«-(2-pyridyl)-benzyl]-7 -[«/-( 2 - pyridyl) - benzyliden] - 5 - norbornen-2,3-dicarboximid werden 60 ecm Wasser und 6 ecm konz. Salzsäure zugefügt. Die nach Auflösen des festen Produktes erhaltene Lösung behandelt man mit Aktivkohle, versetzt das Filtrat bis zu pH 7 mit 20%iger Natriümhydroxydlösung, wobei man 4,65 g eines Isomergemischs von 5-[«-Hydroxy-(2-pyridyl)-benzyl]-7-[(i-(2-pyridyl)-benzylidcn]-5-norbornen-2,3-dicarboximid-Hemihydrat in Form eines pulverartigen Produktes erhält.

20 Beispiel 3

Dem geometrischen Isomergemisch von 1,23 g 2 - [ r< - Hydroxy -«- (2 - pyridyl) - benzyl] - 6 - phenyl-6-(2-pyridyl)-fuivcn werden 0,42 g N-Carbamoyl-malcinimid und 20 ecm Chloroform zugefügt, darauf das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad unter Rückfluß 5 Stunden zum Sieden erhitzt, danach das Lösungsmittel i. V. abdestilliert und dem Rest 20 ecm Wasser und 2 ecm konz. Salzsäure zugefügt. Das feste Produkt geht in Lösung. Die Lösung wird mit Tierkohle geklärt, filtriert, und dem Filtrat wird eine 10%i«c Natriümhydroxydlösung bis zum Erreichen des pH-Wertes 7 zugetropft. Es scheidet ein weißes, nulverartiges Produkt aus, welches filtriert, gewaschen End getrocknet wird. Man erhält 15 g des geometrischen Isomergemisches von 5-[«-Hydroxy-._i-(2-_Pynrfvn-ben'vn-7-[«-(2-pyndyll-benzyliden]-5-norbor-

nen ϊΓ- dicarboximid - Hem-hydrat. Molekulargewicht: 1041,12.

Analyse (%):

berechnet: C 76,13, H 5,03, N 8 07:

gefunden: C 75,99, H 5,02, N 7,76.

Beispiel 4

Dem geometrischen Isomergemisch von 1,25 g ■> - Γ «- Hydroxy - <> - < 2 - pyridyl) - benzyl] - 6 - phenyl-6-P-Dvridyl)-fulven werden 0,42 g N-Carbamoyl-maleinimid und 15 ecm Methyläthylketon zugefügt, danach das Reaktionsgemisch auf dem Wasserbad unter Rückfluß 4 Stunden zum Sieden erhitzt, sodann das Lösuncsmittel i. V. abdestilliert und der Ruckstand mit 30 ecm Wasser und 1 ecm 40%igem Natnumhvdroxyd versetzt. Die erhaltene Lösung behandelt man mit Aktivkohle, filtriert und tropft dem Filtrat bis zu pH 7 Salzsäure zu, wobei sich aus der Losung ein geometrisches Isomer des 5-[a-Hydroxy-₍«-(2-pyridyl)-benzyl]-7-[a-(2-pyridyl)-benzyhden]-5-norbornen-2 3-dicarboximids in Form eines weißen kristallinen Produkts ausscheiden. Smp. nach Umkristallisieren aus Butanol: 190 bis 192° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 5-[a-Hydroxy-a-(2-pyridyl)-benzyl]-7-[a-(2-pyridyl)-benzyliden]-5-norbornen-2,3-dicarboximid der Formel I

C=O

das dann unter Ringschluß unter Wasserabspaltung in das 2,3-Dicarboximid umgewandelt wird, oder dieses Fulven mit Maleinsäureimid zu kondensieren.

Während die Nachteile bei Anwendung von Maleinsäureanhydrid und Maleinsäureamid in der mehrstufigen Verfahrensweise und den dadurch verursachten unbefriedigenden Ausbeuten bestehen, liegen sie bei der einstufigen Umsetzung mit Maleinimid in der Herstellung des Maleinimids.

Die Synthese von Maleinimid erfordert nach J. Org. Chem. 25, 56 (1960), zunächst die Umsetzung von Maleinsäureanhydrid mit Harnstoff zum Maleinsäuremonoureid, das dann bei Behandlung mit Essigsäureanhydrid das N-Carbamoyl-maleinimid der Formel