DE1670191A1 - Verfahren zur Herstellung von Alkalimetallsalzen des alpha-Aminobenzylpenicillins und seiner Epimeren - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG UND" ORT VOLKEff·VOSfiTIUS ' ~

PATENTANWÄLTE 1 R 7 0 1 9

8 MÖNCHEN 23 ■ SI EG ESSTRASSE 26 · TELEFON 345067 ■ TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN

C 56? München, den 24_O Februar 1967

J-sch

BEHCHAf! GROUP LIMITED
Brentford, Middlesex / England

■Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall salzen des «i-Arainobenzylpenicillins und seiner Epimeren*.

Priorität: 3. Harz I966 / Großbritannien Anraelde-Nr·: 9260

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Alkalimetallsalze vontt-Aminobenzylpenicillin und seiner Epimeren.

Die Herstellung von oCArainobenzylpenicillin und seiner epimeren Verbindungen, nämlioh 6-/D(*)-<*-AminophenylaoetamidQ/penieillaneäure und 6-/L(+)<x -Arainophenylaoetaniidq/penioillansäure und ihrer Salze ist Gegenstand der deuteohen Patentanmeldungen gemäß den DAS 1 139 844 und 1 156 078. Diese Penicilline weisen wertvolle antibiotleohe Eigenschaften auf und eignen eloh als therapeutisch« Mittel für Mensch und Tier, insbesondere für dl· Behandlung von

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durch grampositive und gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionekrankheiten·

Die 0(-Aminobenzylpenlctlline liegen üblicherweise in der Form der freien Säure vor, d.h. genauer gesagt in der Form des Zwitterions· Obwohl sich diese Formen für die orale Verabreichung eignen, sind sie doch zu wenig in Wasser löslich, als da3 sie sich zur Herstellung Injizierbarer Präparate eignen würden« und demgemäß werden für den letzteren Zweck Alkallmetallsalze deroC-Arainobenzylpenicil· line eingesetzt, die gut in Wasser löslich sind.

Es iet demgemäß ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung solcher Alkalinetallsalze deroUAminobenzylpenlcilline zur Verfügung zu stellen, wobei diese Salze im Vergleich mit den üblichen Verfahren, wie z.B. Sprühtrocknung, in höherer Ausbeute und mit besserer Reinheit erhalten werden.

Das erfindungsgeraäße Verfahren zur Herstellung von Alkalimetall· salzen de s t< - Am inobenzy !penicilline und seiner Epiraeren 1st dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin in einem organischen Lösungemittel mit einem primären odor sekundären aliphatischen Arain, mit einem oycloaliphatlachen AmIn oder einen heterocyclischen Arain unter Bildung einer Lösung des betreffenden Aminsalze* behandelt wird, ,.worauf man das Alkalimetall salz aus dieser Lösung ausfällt·

Vorzugsweise wird als Arain Äthylamin, Diätnylamin, Cyolohexylamin, Piperidin, N-Äthylpiperidin oder R-Hethylpyrrolidin eingesetzt.

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GeraäS einer bevorzugten AusfUhrungsforra des Verfahrene der Erfindung stellt nan das BlSthylaminsalz von -Aminobenzylpenioillln her, da dieses Salz in ami verschiedensten organischen Lösungsmitteln, wie Hethylendlchlorld, Chloroform« Nitroäthan, Acetonitril und Tetraohloräthan, gut löslich 1st, in denen dagegen die Alkalimetall salze unlöslich sind· So kann man o(-Aainobenzylpenioillin unter Zusatz eines mäßigen Überschusses von Diethylamin in Methylendiohlorid zur Lösung bringen und anschließend das Natriumsalz durch Zusatz eines Fällungsmittels gewinnen.

Beispiele für geeignete Pällungsnlttel sind Natriumniethoxld, Natriumiodid, Katrlusphenoxld, Natriumthiooyanat und Äthylnatrlunaoetoaoetat·

Das oC-Aminobenzylpenieillin kann bei den erflndungegeraäßen Verfahren in irgendeiner gut zugänglichen Pore eingesetzt werden. Bei Anwendung des Trlhydratee wird der zu Anfang hergestellten Mischung mit dem Arain in eines organischen Ldsungsraittel auch noch ein EntwSsserungsnittel, wie wasserfreies Natrium- oder Kaliumsulphat, zugesetzt. Dieses Htetwäseerungemittel wird dann vor dem Ausfällen des Alkalinetallsalzeβ aus der Lösung entfernt.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert, wobei die Kurzbezelohnung "Ampicillin" für das oC-Aminobenzylpenlolllin verwendet wird«

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Beispiel 1

50 g Ampicillin (aktives Gewicht) werden fein gemahlen und in 500 ml Methylendiehlorid aufgeeehlämat· Anschließend werden 17 ml Diäthylarain (Überschuß: 12 %) Io Verlauf von 15 Hinuten tropfenweise zugesetzt und die entstehende Mischung wird weitere 4>5 Minuten gerührt« Die Lösung wird dann filtriert und eine Lösung von 21,1*· g Natriumiodid In 110 al Ieopropenol wird im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren hinzugesetzt· Diese Lösung wird bis zu Beginn der Ausfällung gerührt und dann zwei Stunden lang bei Zim« nertemperatur stehengelassen· Das gebildete Natriumsalz des Anpiollllns wird abfiltriert und la Vakuuoofen bei 40°C bis zur Oewlohtskonstanz getrocknet.

Bei weiteren Versuchen werden anstelle der Natrium jodidlö sung a) eine Lösung v*^ 7,8 g Natriuamethozid in 100 ml Isopropanol und 50 ml Methrlendiohlorid, b) eine Lösung von 16,5 g Natrluraphenoxld in 100 ml Isopropanol sowie o) 1 Äquivalent Äthylnatriumaoetoaoetat je Hol Ampicillin» in Isopropanol gelöst, angewendet«

Beispiel 2

20 g Ampicillin (aktives Gewicht) werden in 200 ml Methylendiohlo* rld suspendiert und im Verlauf von 15 Minuten werden 4,8 g Piperidin hinzugesetzt. Die entstehende Aufschlämmung wird weitere JO Minuten lang gerührt und dann wird innerhalb einer Minute eine Lösung von 8,6 g Natriumiodid in 45 ml Isopropylalkohol zugesetzt, führend

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etwa 30 Sekunden bildet sich eine klare Lösung, ehe sich das Natriumsalz des Arapieillins abzuscheiden beginnt. Nach zwei Stun· den wird das ausgeschiedene Natriurasalz abgetrennt und in einem Vakuumofen bei UO⁰C bis zur Gewiohtskonstanz getrocknet.

Beispiel 3

20 g Ampicillin werden in 200 ml Methylendlchlorid aufgesohlämmt und im Verlauf von 15 Hinuten werden 5,8 ml Cyclohexylaraln zugesetzt. Dann setzt man im Verlauf von weiteren 15 Hinuten langsam 16 ml Methanol hinzu, filtriert die entstehende Lösung und behandelt diese im Verlauf von 15 Mlnuteu langsam mit einer Lösung von 8,6 g Natriumiodid in 40 ml Isopropanol· Das Rühren wird nur bis zur beginnenden Kristallisation fortgesetzt und nach weiteren zwei Stunden bei Zimmertemperatur wird das gebildete Natriumsalz dos Ampiclllins abgetrennt und in einem Vakuumofen bei 4O⁰C bis zur Gewiohtskonstanz getrocknet.

Beispiel 4

50 g Ampicillin (aktives Gewicht) werden in 500 ml Methylendichlorld auf geschlämmt und dann werden Innerhalb von 15 Hinuten 85 ml N-Äthylpiperldin zugesetzt. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur bis zur vollständigen Lösung fortgesetzt. Die Lösung wird filtriert und dann im Verlauf von 15 Hinuten mit einer Lösung von 21,4 g Natriumiodid in 110 ml Isopropanol behandelt· Das Natriumsalz des Arapioillinß wird abgetrennt und getrocknet, wie in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Gemäß einer abgeänderten Arbeitsweise wird anstelle der Natriura-

Jodidlösung eine Lösung von 7,8 g Natriuramethoxid in einem Gemisch

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aus 100 ml iBOpropanol und 50 ml ftethylendichlorid verwendet, Beispiel T

Die Arbeitsweise von Beispiel 4 wird unter Verwendung von 30 g H-Hethy!pyrrolidin anstelle des H-Äthylpiperidins wiederholt, wobei man eine Lösung von 21,4 g Natriumiodid in 110 ml Isopropanol verwendet. Das Natriumsalz des Ampicillins wird in der beschriebenen Weise ausgefällt, abgetrennt und getrocknet.

BeiBPiel 6

Unter Beachtung der Arbeitsweise des bisherigen* Beispiels wird das Natriumsalz von Ampicillin mittels der nachstehenden Kombinationen von Base und Fällungsmittel hergestellt,

Base - Pfeilung gftlttel Diethylamin Natriumthiooyanat

Λthylarain * Natriumiodid

Äthylamin Natriurathiooyanat Cyolohexylamin Natriummethoxiö. Cyclohexylarain Natriumthiooyanat Beispiel 7

59 g Arapioillintrihydrat mit einem Reinheitsgrad von 85 »3 % sowie 50 g waeserfreies Natriumsulphat werden in 500 ml Hethylendlohlorid suspendiert· Zu dieser Mischung werden im Verlauf von 30 Minuten unter guten Rühren 22,1 ral Diäthylamin zugesetzt. Nachdem man weitere 30 Minuten gerührt liat, wird die Mischung filtriert. Zu

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dieser Lösung werden 50 g wasserfreies Kalziurasulphat zugesetzt, die Suspension wird etwa &5 Minuten gerührt und dann erneut filtriert« Za der so erhaltenen Lösung werden im Verlauf τοη 40 Minuten bei einer Temperatur von 26⁰C unter gutem Rühren 9,0 g Natrlummethoxid, gelöst in 200 ml Isopropylalkohol und 200 ral Hethylendiohlorid, zugesetzt. Die Kristallisation beginnt ganz spontan und man setzt das Rühren weitere drei Stunden .fort. Das gebildete Salz wird abfiltriert, zweimal mit 60 bzw. *K) ml Methylenohlorid gewaschen und etwa 14- Stunden lang bei 4O°C getrocknet· f

Beispiel β

51 ml Dläthylaain werden bei Zimmertemperatur langsam zu einer gerührten Aufschlämmung -von 150 g fein verteiltem wasserfreiem Ampicillin (aktives Gewicht) in I60 ml trockenem Hethylendlchlorid zugesetzt. Nach dem Auflösen wird die Lösung Über ein bakteriologisches Filter in einen reinen, trockenen und sterilen Behälter filtriert· Gleichzeitig werden 22,4 g Natriumraethoxld in einem reinen und trockenen Gefäß in einer gerührten Mischung von 350 ml Hethylendlohlorid und 350 ml Isopropylalkohol gelöst. Eine Resttrübung wird durch Pillastion unter sterilen Bedingungen Dann wird dieses Piltrat im Verlauf von 30 Minuten in Anwesenheit

langsam

von Impfkristallen/zu der gerührten Lösung des Amploillins zugesetzt. Nach etwa 3 Stunden wird das ausgefällte Natriumsalz unter Ausschluß von Feuchtigkeit abgetrennt und mit Methylendichlorid gewaschen." Es wird anschließend so schnell als möglich in einen Ofen mit Luftzlrkullerung überführt und 6 Stunden lang bei 4O⁰C getrocknet, bis der Feuchtigkeitsgehalt weniger als 1,5 Ji beträgt.

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Claims (3)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Alkaliraetallsalzen des &<-Arainobenzylponioillins und seiner Epirceren, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin In einem organischen Lösungsmittel mit einem primären oder sekundären aliphatischen Arain, mit einem cyoloaliphatisehen Arain oder einem heterocyclischen Anilin unter Bildung einer Lösung des betreffenden Aminsalze behandelt wird., worauf man das Alkalimetallsalz aus dieser Lösung ausfällt.

2* Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ätliyl« amin, Dläthylamln, Cyelohexylarain. Piperidin, N-Äthylpiperidin oder K-Methylpyrrolidin rerwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß ale Fällungsniittel ein Alkalimetallmethexid, -Jodid, -phenoxiö oder -thiocyanat oder Äthylnatriura-acetoaoetot verwendet wird.

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