DE1668808A1 - N-Alkyl-und N.N-Dialkyl-Derivate von Methyl-und AEthyl-alpha-thiolincosaminid und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL t 6 6 O 9 Q Q

ALFRED HOEPPENER

HKHTSAMWK^n UND KOTAEE

DR. JUR. DiPL-CHEM. H.-J. WOLFP
DR. JUR. HANS CHR. BEIL

IECHTSANWäUE

623 FRANKFURT AM MAtN-HOCHST

ADELONSIRASSES·

Unsere fc "Γ4462_.. ^ ⁼ "' 28. Jan. 1970

The Upjohn Company
Kalamazoo (Michigan, V.St.A.

fif-Alkyl- und IJ,M-Dialkyl-I)erivate von Methyl- und Äthyl -q-thiolincosaminia und Verfahren zu ihrer Herstellung .

Die Erfindung betrifft K-Alkylderivate von Methyl-6-amino-ö^-didesoxy-l-tMo-D-erythro-a-D-galacto-octopyranosid (Trivialnamen Methyl-α-thiolinoosaminid, abgekürzt MTL) und von Ä'thyl-e-amino-o^-didesoxy-l-thio-D-ery -thro-a-D-galacto-octopyranosid (abgekürzt ETL) und neue Zwischenprodukte sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die neuen N-substituierten Derivate von MTL und ETL erhält man durch ein vierstufiges chemisches Verfahren. Unter Verwendung von MTL als Beispiel für die Reaktionen, die ETL ebenfalls eingeht, verläuft das Vierstufen-Ver fahren wie folgt:

(1) MTL (I) wird mit einem aromatischen Aldehyd zu N-Arylmethylen MTL (II) kondensiert;

|ieU6 Unteriagsn {Art > J l, .U. ~ :; '- ÄnUerungaees. v. 4.9.1967)

109839/1635

(2) N-Arylmethylen-MTL (II) wird unter Verwendung eines Platin-Katalysators zu H-Arylmethyl-MTL (III) reduziert;

(3) U-Arylmethyl-MTL (III) wird mit einem niederen aliphatischen Aldehyd zu einem Ν,Ο-Acetal (IVj oder (IVa) umgesetzt, und

(4) das Ν,Ο-Acetal (IV) oder (IVa) zu N-A'lkyl-MTL (V) und Ν,Ν-m-alkyl-MTL (Vl) hydrierend ge spalten.

Obige Umsetzungen lassen sich durch folgendes Formel schema veranschaulichen:

OH,

• 8

HO-CH

,7

H₉N-GH '6

- -0

(D

Kondensation

HO-CH

ArCH=N-CH

HM

H,

(II)

SX

h OH

Reduktion/''

109839/1635

GH, HO-GH

ArGH₂-HN-GH

(III)

, Η

GH₅ P-CH

IArGH₂-N-CH

(IV)

Behandlung mit niederem alipha-tisehen Aldehyd ι

/ ^Oder i OH

CH,

CH, ι

HO-CH

R₀-NH-CH

I/H

(V)

-ο

,OH H/

SX

H OH

Hydrogenolyse (Hydrieren- , --' de Spal- y' tung) .,-■' HO-CH

ArCH₀-N-GH

0 1

OH H

(IVa)

SX

OH

CH₃ HO-CH

(VI)

Ar

X = Arylrest;

Wasserstoff oder niederer Alkylrest mit 1-3 C-Atomen;

niederer Alkylrest mit 1-4 C-Atomen;

CH^-Rest in MTL oder C₂H₅-ReSt in ETL

10S839/1635

N, B- Di alkyl -MTL (Vl) kann auch durch Alkylierung von I-Alkyl-MTL (V) unter Verwendung von 1 Mol Alkylierungsmittel oder aber durch Alkylierung von MTL (I) mit mindestens zwei Mol Alkylierungsmittel hergestellt werden. Entgegen den Erwartungen bildet'sich bei direkter Alkylierung von MTL (I) kein W- Alkyl -MTL (V). Es muß zunächst eine Kondensation mit einem aromatischen Aldehyd, wie vorstehend dargestellt, erfolgen. Die ETL-Derivate reagieren in der gleichen Weise wie die MTL-Derivate in obigen Umsetzungen und ergeben N,N-Dialkyl-ETL (Vl). Diese Verfahren zur Herstellung von M", Έ- Di alkyl -MTL (Vl) oder -BTL können durch folgendes Formelschema erläutert werden:

Alkylierung

1 Mol Alkylierungsmittel

HO-CH

(VI)

H OH

CH,

HO-CH

H₂N-CH

(D

HD ι/* Mi A OH H /L

H OH

Alkylierung

2 Mol Alkyl ierungsmittel

R₂ = niederer Al-

kylrest mit Ί Α C-At omen (inclusive) ;

X = CH₅- oder C₃H₅-Rest .

109839/1635

Unter Verwendung eines als Acylierungsmittel dienenden öäurehalogenids oder Säureanhydrids einer Carbon säure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen können Ii-Alkyl-M¹L (V) und N.N-Dialkyl-kTL (VI) zu pentaacyliertem U-Alkyl-MTL(VII) bzw. zu tetraacyliertem Ή,Ή-Dialkyl-MTL (VIII) acyliert werden. In gleicher Weise können ϊΤ-Alkyl-ETL und Ν,Ν-Dialkyl-ETL zur Gewinnung von pentaacylierten N-Alkyl-STL bzw. von tetraacyliertem N,N-Dialkyl-ETL eingesetzt werden.

Obige Acylierungen lassen sich durch folgende Formeln veranschaulichen:

CH,

Acylierung.

K₅H₂U-OH

(VII)

H OR.

HO-CH

H OH

(VI)

Acylierung —

R^O-CH

(VIII)

H OR,

1 09839/1635

Rp = niederer Älkylrest mit i bis 4 C-Atomen (einschließ-IIch); '

R, = Acylrest-. einer Carbonsäure mit 2 bis 18 C-Atomen; X= CH₅- oder C₃H₅

Die Kondensation des MTL (I) mit einem aromatischen Aldehyd unter Bildung von E-Arylmethylen-MTL (II) kann zweckmäßig bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Man setzt den aromatischen Aldehyd einer Suspension von KTL (I) in Wasser zu, die vorzugsweise durch eine alkalisehe Lösung, z.B. Matriumhydroxyd basisch gemacht wurde. Der Feststoff löste sich rasch und in wenigen Minuten bildeten sich Kristalle aus fi-Arylmethylen-MTL (II). Diese Kristalle kann man durch Filtration der Lösung, Waschen des Rückstandes mit Wasser und Trocknen der zurückbleibenden Kristalle erhalten.

Im erfindungsgemäiSen Verfahren lassen sich eine Vielzahl aromatischer Aldehyde verwenden, z.B.

Furfurol; 5-Methylfurfurol ; /..■■

Benzaldehyd; . , Salicylaldehyd;

m-Toluylaldehyd; o-Toluylaldehya;

p-Tol uylaldehyd; o-Chlorbenzaldehyd;

m-Chlorbenzaldehyd; ' m-Brombenzaldehyd;

p-Brombenzal dehyd; p-Methoxybenzaldehyd;

m-Methoxybenzaldehyd; o-Methoxybenzaldehyd;

3,4-Dimethoxybenzaldehyd; p-Hydroxybenzaldehyd;

(Veratrum-aldehyd) Plperonal;

3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd; p-Chlorbenzaldehyd;/

o-Mi t rob enzal dehyd; ■' m- Nitro benzaldehyd;

Phthal al dehyd; .. ' " . ß-Naphthal dehyd;

109839/1635

BAD ORIGINAL

-τ-

p-Hitrobenzaldehyd; o-Brombenzaldehyd;

p-Brombenzaldehyd; , Vanillin;

2,4-Diehlorbenzaldehyd; Terephthalaldehyd;

trotocatechualdehyd Zimtaldehyd .

■ Die Reduktion von Sr-Arylniethylen-MTL (II) zu H-Arylmethyl-MTL (III) erfolgt so, daß man das H-Arylmethylen-MTL (II) in einer Methanollösung, die mit Äthanol be netzten Platinoxyd-Katalysator enthält, etwa 4 "bis. 5 Stunden lang einem Wasserstoffdruck von etwa 1,4 kg/cm aussetzt. Der Katalysator kann abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert werden. Der gewonnene kristalline Rückstand, bestehend aus E-Arylmethyl-MTL (III), kann in Methanol gelöst Und mit Äthylacetat ver dünnt werden. Die N-Arylmethyl-MTL-Kristalle (III) werden bei der Filtration aufgefangen und getrocknet.

Das N-Arylmethyl-KTL (III) wird durch Umsetzung mit mindestens 1 Mol eines niederen aliphatischen Aldehyds mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in ein Η,Ο-ücetal (Vl) oder (IVa) übergeführt. So erhält man z.B. durch Behandlung von N-Benzyi-hTL (III) mit 1 Mol Formalin in Methanol das entsprechende Ν,Ο-Acetal (IV) oder (IVa). Die Um setzung läßt sich mit Vorteil bei Raumtemperatur und einer Reaktionszeit von etwa 30 Minuten bis zu einer Stunde durchführen, wenn auch aus den besten analytischen Daten hervorgeht, daß der Alkylidenrest die 6,7-Stellung des Moleküls überbrückt, so wird dadurch nicht die Möglichkeit verneint, daß der Alkylidenrest stattdessen auch die 6,4-Stellung des Moleküls überbrückt. Deshalb wird die Formel für das N,0-Acetal entweder durch (IV) Oder durch (IVa) wiedergegeben. Eine einzige Strukturformel

10 9839/163S . -BAD

1S 6 8808

für Verbindungen der Formeln (IV) und (IVa) wird folgendermaßen wiedergegeben:

(VIT)

H OB

worin Ar einen Arylrest, R-, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, X einen Gsn-z- oder= CpHc-Rest und y an Sauerstoff gebundenen Wasserstoff bedeuten und die restlichen freien Bindungen miteinander verbunden sind. Die Hydrogenolyse des N,0-Acetals (IV) oder (IVa) liefert N-Alkyl-MTL (V) urn Ν,Ν-Βϊ-alkyl-MTL (VI). Sie kann zweckmäßig bei Raumtemperatur unter Verwendung von Palladium-iCohle als Katalysator durchgeführt werden.

Die Acylierung von l-alkyl-MIL und Η,Ν-M-älkyl-MTIi erfolgt durch Reaktion derselben mit dem Halogenid oder Anhydrid einer Carbonsäure, die nicht mehr als 18 Kohlenstoff atome besitzt, oder einer Halogen-, Nitro-, Hydroxy-»

109 8397 163

IAD ORSQiHAL

Amino-, Cyano- oder Thiocyano-substituierten Carbon säure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines die Säure bindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins. Geeignete säurebindende Mittel sind u.a.: heterocyclische Amine wie Pyridin, Chinolin und Isöchinolin; Trialkyl amine wie Trimethylamin, Triäthylamin, Triisopropylamin und dergl. sowie E', U- Di alkyl anil ine wie Dimethylanilin, Diäthylanilin und dergl. und N-Alkylpiperidine wie M-Ä'thylpiperidin, M-Methylpiperidin und dergl.. Pyridin ist die bevorzugte Base. Die Umsetzung wird so durchgeführt, daß man eine Suspension von - je nach dem gewünschten Endprodukt - F-Alkyl-MTL oder N, N-Di-alkyl-MTL in dem tertiären Amin mit dem Säurehaiogenid oder anhydrid behandelt und das erhaltene Gemisch gegebenenfalls zur Vollendung der Umsetzung kurze Zeit auf eine etwa 100°C nicht übersteigende Temperatur erhitzt. Die resultierenden acylierten Produkte können nach herkömmlichen Verfahrensweisen isoliert werden.

Der in der Beschreibung oder in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "Acylrest einer Carbonsäure mit 2' bis 18 C-Atomen" bezeichnet einen Acylrest, der einer solchen Carbonsäure mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen ent spricht* Geeignete Säuren sind u.a.

Ca) eine gesättigte oder ungesättigte, gerad- oder verzweigtkettige, aliphatische Carbonsäure , _; z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, tert.-Butylessigsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Capryl säure, Caprinsäure, Laurinsäure, Acrylsäure, Crotonsäure, Hexinsäure, Heptinsäure, Oetin-

109839/1635

säure und dergl.,

(b) eine gesättigte oder ungesättigte, alicyclische Garbonsäure, z.B. Cyclobutancarbonsäure, Cyclopentancarbonsäuren Cyclop ent encar bonsäure, ixiethylcyclo-

■p en ten- carbonsäure, Cyclohexancarbonsaure, Dimethylcyclohexen-carbonsäure, Dipropylcyclonexan-carbon säure und dergl.,

(c) eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte, ä alicyclische, aliphatische Carbonsäure, z.B. Cyclo-

- ρ en tan-essigsaure, Cyclop ent anpr opi orisäure, "öyclo-

pentenessigsäure, Cyclohexanbuttersäure, Methylcyclohexanessigsäure und dergl.,

(d) eine aromatische Carbonsäure, z.B. Benzoesäure,

loluyl säure, iiaphthoesäüre, Äthyl benzoesäure, Isobutylbenzoesäure, üethylbutylbenzoesäure und dergl.

: und ■ _■ '

(e) eine aromatisch-aliphatische Carbonsäure, z^B,

Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Phenylvaleriansäure, Zimtsäure, PhenylpropiOlsäure und laphthylessigsäure und dergl..

Die Bezeichnung "Acylrest einer Halogen-, Mitrp-, Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder Thiocyano-substituierten Carbonsäure mit 2 bis 18 C-Atomen" wird für Acylreste derartiger, vorstehend "beschriebener Garbonsäuren verwendet, bei denen eines oder mehrere Halogenatome, Nitro-, Hydroxy-, Amino—, Cyano- oder Thioeyanogruppen substituiert sind. Beispiele substituierter Carbonsäuren sind:

1 0 98 3-9/ 1 63 5 _BAD

Mono-, DI- und IiiChloressigsäure, α- und ß-Chlorpropionsäure, α- und "tf - Brombuttersäure, ά- und £ - Jodvalei'iansäure, Mevalonsäure, 2- und 4-Ghlorcyclohexanoarbonsäure, Shikimisäure, 2-liitro-l-methyl-cyGlobutan-carbonsäure", 1,2,3, 4, 5, 6-Hexachlorcy el ohexancarbonsäure, 3-Brom~2-methyl-cyclohexancarbonsäure_J \ A- und 5-Brom-2-inethyleyclohexancar'bonsäure, 5- und 6-]3rom-2-me thylcyelohexari-carbonsäure j 2,3--öi"broni-2-niethyleycl ohexan-carbonsäure, 2,5--Dibrom-2-methyⁱlcyclohexan-aar bonsäure, 4,¹^-Di bi"om-2-ifle"thylcyelohexancarbonsäure, 5,6-M brom-2-niethylc-vclohexancarb onsäure, 3-Brom-3-methylcvclohexancarbonsäure, 6-Brom-3-methylcycloheχancarbonsäure, 1,ö-Dibrom-J-methylcyclohexan-carbonsäure, 2-Brom-4-methylcyelohexan-carbonsäure, l,2-Dibrom-4-methylcyel ohexanc arb onsäure, 5-Brom-2,2,3-tri2iethyi cycl ου entanearbonsäui'e, l-Brom-3, S-diniethylcyclohexan-carbonsäure, Hoinogentisinsäure, o-, m- und p-Ghlorbenzoe.säpre, AnissHure, Salicylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, ß-Resorcylsäure, G-allussäure, Teratrumsäure, Trimethoxybenzoesäure, Trimethoxyzimtsäure, 4,4^l-Üichlorben2;ilE3äure-y o-, m- und p-Eitrobenzoesäure, öyanoessigsäure, 3»4- und 3*5-Dinitrobenzoesäure, 2,4»6-Trinitrobenzoesäure, Shio • cyanoessigsäure, Gyanopropionsäure und dergl.*,

Abhängig yoin. pH-Wert der Umgebung liegen die Verbindungen (II) bis (VIII)" entweder in nichtpiOtonierter Form (freie Base) oder in protonlerter Form (Salz) vor. Durch neutralisation der freien Base mit einer Säure oder durch-doppelte Umsetzung (Metathese) zwischen der protonierten Form der Verbindung und dem Anion einer Säure bilden diese Verbindungen beständige Protonate (Säure additionssalze). Mir diesen Zweck geeignete Säuren sind u.a. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure,

109839/163

Bernsteinsäure, .Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, .2,2' -Dihydroxy-l,l^l-dinaphthylmethan-3,3^ldicarbonsäure, Cholsäure, Palmitinsäure, Schleimsäure, Campfersäure, Glutarsäure, G-lycol säure, Phthalsäure, Weinsäure, Laurinsäure, Stearinsäure, Salicyl sä. ure, 3-Phenylsalicylsäure, 5-Phenylsalicylsäure,' 3-Methylglutar säure, o-Sulfοbenzoesäure, Cyclohexansulfamidsäure, Gyclopentanpropionsäure, 1, 2-Gy clone xandi car bonsäure, ^Cyclohexencarbonsäure, Octadecenylbemsteinsäure, Oc tenylbernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfon säure, Helianthinsäure, Reineckes Salz, Azobenzolsulfönsäure, Octadecylschwefelsäure, Pikrinsäure und dgl.. Hiese Säureadditionssalze eignen sich zur Aufbereitung (upgrading) der freien Base.

Die neuen erfindungsgemäß en Verbindungen, d.h. K-Arylmethylen-MTL (II), I-Arylmethyl-MTL (III), IS,0-Acetale (IY) oder (IVa), H-Alkyl-MTL (V) und IT,N-Bialkyl-FiTL (Vl) sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen sind für die Auftrennung razemischer Säuren geeignet. So z.B. reagiert N-Alkyl-MTL (V) mit razemischen Säuren unter Bildung von diastereoisomeren Säureadditionssalzen, die sich durch fraktionierte Kristallisation in Diastereoisomere trennen, aus denen die optisch aktiven Säuren zurückgewonnen -werden. Die vorstehend genannten, neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch als Zwischenprodukte verwendbar. "Sie" setzen sich mit Isocyanaten zu Urethanen und Harnstoffen um und können zur Modifizierung von Polyurethanharzen verwendet werden. Beispielsweise setzen sich diese neuen Verbindungen mit' einem Über schuß an Toluoldiisocyanat zu einem Vorpolymeren um, das dann mit den Polyoläthern und Polyolestern, wie sie gewöhnlich zur Bildung von Polyurethanen verwendet werden, eine Umsetzung eingeht. Ferner reagieren die erfindungs-

109839/1635

BAD ORtQiNAL

1B688Q8

gemäßen Verbindungen mit Äthylenoxyd, Propylenöxyd und ähnlichen Alkylenoxyden unter Bildung von Polyoxyalkylen-Verbindungen, die ihrerseits nach Umsetzung mit loluylendiisocyanat ein Polyurethan bilden. Die erfindungsge mäßen Verbindungen eignen sich insbesondere für die Her stellung harter Polyurethan-Schaumstoffe. Auch kondensieren sie mit Formaldehyd gemäß der USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 -insbesondere bei Verwendung des Ihiöcyansäure-Ädditionssalzes - unter Bildung von Polymeren, die als Beizhemmstoffe (pickling inhibitors) ver wendet werden können. Ihre lluorkieseisäure-Additionssalze eignen sich als Mottenmittel entsprechend den USA-Patentschriften 1 915 334 und 2 075 359. Die neuen acylierten Verbindungen, das pentaacylierte Alkyl-MTL (VIl) und das tetraacylierte H,lT-Di-alkyl-MTL (VIII) können zur Aufbereitung von Ii-Alkyl-M-¹EL (V) und li,N-Di-alkyl-MTL (Vl) verwendet werden. Daher werden diese Verbindungen so aufbereitet, daß man die Verbindungen (V) und (VI) acyliert, die acylierten Verbindungen reinigt, dabei von nicht acylierten und anderen Verunreinigungen trennt und es zu Verbindung (V) und (VI) deacyliert. Die Deacylierung er folgt leicht durch Umsetzung der acylierten Verbindungen mit verdünnter wässriger Base bei einer Temperatur von 15 _ 80⁰C oder mit Ammoniak in Methanol bei 15-4O⁰G.

Die hierin ebenfalls offenbarten EIL-Derivate lassen sich für den gleichen Zweck verwenden wie vorstehend für die MTL-Derivate beschrieben. ,

Nachstehend angegebene Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie dadurch einzuschränken. Sofern nicht anders vermerkt, beziehen sich alle Prozentangaben auf das Gewicht und alle angegebenen Verhältnisse der Lösungsgemische auf das Volumen»

BAD ORIGINAL

1Ö9839/1B3S _: ^: \ ■

1868808

Herstellung von Methyl-α-thiolinoosaminid.

Methyl-a-thiolincosaminid kann nach den Verfahrensweisen der USA-Patentschrift 3 179 565 hergestellt werden.

Herstellung von A* thyl-a-thiolincosaminid.

- Äthyl-α-thiolincosaminid kann entsprechend den von Ärgoudelis, A.D. und Mason, D,J., Biochemistry, 4s 704-709 (1965)» Seite 705 angegebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Diese Arbeitsweise verweist auch auf eine Veröffentlichung von Ärgoudelis et al. in Biochemistry, 4, 698-703 (1965) bezüglich der Arbeitsbedingungen der = Hydrazinolyse. Der in der USA-Patentschrift 3 086 912 beschriebene Mikroorganismus kann gemäß Biochemistry, 4, Seite 704-705 im iTermentatiOnsverfahren verwendet werden,

Beispiel ,1:

Methyl-U-arylmethylen-q-thiolincosaminid (II) und Äthyl-U-arylmethylen-α-thiolincosaminid (II).

HO-GH
H₂N-GH

(D Kondensat!on

OH

HO-GH ArC=H-GH

' SX

(H)

839/1636

BAD ORJGJNAL

Ar = Arylrest;
X = CH₁₅- otter

A. Methyl-H-benzyliaen-α-thiolincosaminid«

Eine Suspension von 50 g Methyl-α-thiolincosaminid •in 990 ecm Wasser, das 99 Tropfen 5 $>-ige Kfatriumhydroxydlösung enthielt, wurde unter heftigem Rühren mit 24,7 ecm Benzaldehyd versetzt. Der Feststoff löste sich rasch und in wenigen Minuten bildeten sich Kristalle aus Methyl-N-benzyliden-Gc-thiolincosaminid. Die Lösung wurde filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und ge trocknet. Die Ausbeute betrug 46,7 g Methyl-N-henzylidena-thiolincosöiainid mit einem Schmelzpunkt von 206-207 C.

Analyset

Berechnet für G-, _CH_O^HOr-S:
16 25 5

C 56,28; H 6,79; Ή 4,10; S 9,59. Gefunden·. C 56,51; H 6,61; N 4,08; S 9»56.

B. Äthyl-E-benzyliden-q-thiolincosaminid.

Durch Ersatz des Methyl-α-thiolincosaminids in Teil A durch Äthyl-a-thiolineosaminid erhielt man Äthyl-N-benzyliden-a-thiolincosaminid.

G. Substituierte man in Teil A den Benzaldehyd durch die nachstehend aufgeführten aromatischen Aldehyde, so wurden daraus die entsprechenden Methyl-Bi-Arylmethylena-thiolincosaminide erhalten:

1 0 9 8 3 9 / 1 8 3 5 bad ORIGINAL

Furfurol;

Salicylaldehyd; o-Tolüylaldehyd; o-Chlorbenzaldehyd; m-Bromb enzaldehyd; p-Methoxybenzaldehyd; o-Me thoxyb enzaldehyd; p-Hydroxyb enzaldehyd; Piperonal;

p-Chlorbenzaldehyd; m-Nitrobenzaldehyd; ß-Naphthaldehyd; :

ο -B r omb enz al d ehy d; Vanillin:

T erephthalaldehyd; Zimtaldehyd; 5-Methylfurfurol; m-ioluylaldehyd; ρ-ϊöluylaldehyd; m-Chiorbenzaldehyd; p-Brombenzaldehyd; m-Methoxybenzaldehyd; 3,4-Dimethoxybenzaldehyd;

(Veratrum-al dehyd )_ 3 j4> 5-'ii*iffiethoxybenzaldehyd; o-Nitrobenzaldehyd; Phthalaldehyd; ;

p-Mtrobenzaldehyd; p-Brombenzaldehyd; 2 »4-Di chiorb enzaldehyd;

Protocateehualdehyd .

D. Beim Ersatz des Benzaldehyds in Teil B durch folgende'aromatische Aldehyde erhielt man die entsprechenden Äthyl-Bi-Arylmethyl en-oc-thiolincosaminide:

Furfurol;

Salicylaldehyd; o-Toluylaldehyd; o-öhlorbenzaldehyd; m-Brombenzaldehyd; p-Methoxybenzaldehyd; o-Me thoxyb" enzal dehyd; p-Hydroxyb enzaldehyd; Piperonal;

p-Chlorbenzaldehyd; m-Eitrobenzalαehyd; ß-Naphthaldehyd; 5-Me-tSiyl furfurol; m-Toluylaldehyd; ρ-ϊöluylaldehyd; m-Chlorbenzaldehyd; p-Brombenzaldehyd; m-Methoxybenzaldehyd; 3j4-Dimethoxybenzaldehyd;

(Veratrum-aldehyd) 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd; o-JÜTitrobenzaldehyd; Phthalaldehyd; p-llitrobenzaldehyd;

1098 39/1635

o-Brombenzaldehyd; Vanillin; T erephthalaldehyd; Zimtaldehyd;

p-Brombenzaldehyd;/ 2,4-Bi chiorbenzaldehyd;

Protocatechualdehyd .

Beispiel 2;

Methyl-IT-arylmethyl-g-thiolincosaminid (III) und Äthyl-CT-arylmethyl-a-thiolinGosatninid (III) .

GH.

HO-GH ι

ArG=N-GH

GH,

HO-GH

(III)

H - OH

Ar = Arylrest; X = CH,- oder

A. Methyl-N-benzyl-g-thiolincosaminid.

Eine Lösung von 46,7 g des nach Beispiel "1, Teil A hergestellten Methyl-N-benzyliden-a-thiolincosäminids (II) in 800 ecm Methanol, das 8g mit 100 ecm Äthanol benetztes Platinoxyd enthielt, wui-de 4,5 Stunden unter

1098 39/1635

1868808

einem Wasserstoffdruck von 1,4 kg/cm geschüttelt, dann der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde in 100 ecm warmem Methanol gelöst und mit 400 ecm Äthylacetat verdünnt. Die entstandenen Kristalle aus Methyl-N-benzyl-a-thiolincosaininid wurden ab filtri'ert und getrocknet; Ausbeute betrug 30,7 g; Schmelzpunkt 155 157⁰C.

Analyse:

Berechnet für G^gHpcKOi-S:

■Ο 55,95; H 7,34; N 4,08; S 9,34. Gefunden: C 55,.01; H 7,11; _Η 4,47; S 9,55.

B. Äthyl-CT-b enzyl-oc-thi olinco saminid.

Beim Ersatz des Methyl-N-benzyliden-a-thiolincosaminids in Teil A durch gemäß Beispiel I₅ Teil B her gestellten Äthyl-U-benzyliden-a-thiolincosaminid erhj.elt man Äthyl-Kr-benzyl-a-thiolincosaminid.

C. T3eim Ersatz des Methyl-li-benzyliden-a-thiolincosä minids in feil A durch die in Beispiel 1 erhaltenen Methyl-N-arylmethylen-a-thiolincosaminide wurden die entsprechenden Methyl-if-arylmethyl-a-thiolincosaminide erhalten«

D. Beim Ersatz des Äthyl-N-benzyliden-a-thiolincosaminids in Teil B durch die gemäß Beispiel 1, Teil D herge stellten Äthyl-ir-äryliraethylen-a-thiolincosaniinide wurden

109839/1635

die entsprechenden Äthyl-lM-arylmethyl-a-thiolIncosä 'minide erhalten. .

Beispiel 5: N,Q-Acetale (IV oder IVa)

OH,

HO-GH

?. I

Ar-C-N -G-H H H

0,

ττΜ

OH H /

■' SX

H OH

Ar = Arylrest;

GH,

O-C-H

H
ι

Ar-G-N-C-H

(IV)

(III)

Alkyl!erung J

_Ί ν it

H0,/h

oder

HO-C-H

I- H I

ί » ί

ί Ar-C-N-C-H H/

R₁C

(IVa)

Wasserstoff oder niederer Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen:

H OH H-

OH

10983 9/163

X= CE_x- oder C_OH,--Rest .
3 2 5

A. Aus Methyl-H-benzyl-g-thiolincosaminid und Formal dehyd.

Eine Lösung von 11,6 g des gemäß' Beispiel 2, Teil A hergestellten Methyl-F-benzyl-oc-thiolincosaminids (III) und 4 ecm Formalin in 200 ecm Methanol wurde 30 Minuten auf 26⁰C gehalten. Mach Abdampfung des Lösungsmittels erhielt man 11,8 g Rückstand, der über 1,2 kg Kieselgel Chromatograph!ert wurde, wobei man zur Elution Chloroform-Methanol (4 : l) verwendete. Es wurde eine Fraktion von 11,8 g Öl gewonnen. Ein Teil dieses Öls wurde in Aceton gelöst, geklärt (clarified) und eingedampft. Man erhielt das ΪΤ,Ο-Acetal in Form eines glasigen Feststoffes mit einer optischen Drehung von [ <xj Z^ = + 175 (in Methanol).

Analyse; °^r

Berechnet für C₁₇H₂₅EO₅S: C 57,44; H 7,09; Έ 3,94. Gefunden : C 57,33; H 6,92; N 3,43*

B. Aus Äthyl-Ef-benzyl-a-thiolincosaminid' und Formaldehyd.

Beim Ersatz des Methyl-üf-benzyl-a-thiolincosaminid in Teil A durch gemäß Beispiel 2, Teil B hergestelltes Äthyl-1-benzyl-a-thiolincosaminid wurde das entsprechende N,O-Acetal erhalten.

C. Beim Ersatz, des Methyl-N-benzyl-tx-thi olincosamini ds in Teil A durch die in Beispiel 2, Teil C erhaltenen

109839/163 5

BAD

Methyl-M-arylmethyl-a-thiolincosaminide wurden die entsprechenden S",O-Aeetale erhalten.

D. Substituierte man in Teil B das Äthyl-H-b-enzyl-octhiolincosaminid durch die in Beispiel 2, Teil D herge stellten Äthyl-H-aryl-a-thiolincosaminiäe, so wurden die entsprechenden N,O~Acetale erhalten.

E. Durcii Substitution des Formalins in Teil A durch Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Butyraldehyd erhielt man die entsprechenden Ε,ϋ-Acetale.

F. Durch Substitution des Formalins in Teil B durch Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Butyraldehyd, erhielt man die entsprechenden N,O-Acetale.

G-. Ersetzte man das Formalin in Teil C durch Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Butyraldehyd, dann wurden die entsprechenden 1,0-Äoetale erhalten.

H. Substitution des Formalins in Teil Ω durch Acetaldehyd, Propionaldehyd oder Butyraldehyd ergab die ent sprechenden Η,Ο-Acetale,

Beispiel 4:

Methyl-H-alKyl-a-thiolincosaiainid (V) . Äthyl-M'-alkyl-a-thiolincosaininid (Y). Methyl-IT,M-di-alkyl~«-thiolinoosaminid (VI) und Athyl-HrN-di-alkyl-a-thiolinoosaifiinid (VI).

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CH,

0-G-H

hI

V I

Ar-C-H-C-H H

(IV)*

OH

SX

H OH oder HO-CH

Hydrogenolyse

H OH

CK,

HO-C-H

H
t

Ar-C-I-C-H

(IVa)

Ar = Arylrest;

CK

(VI)

1098 39/16^5

R₁ = Wasserstoff oder niederer Alkylrest mit 1 bis 3 C-atomen; ^%

R_? = niederer Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen; X = CH^- Oder CgH₁T-ReSt.

^A· Methyl-K-methyl-K-thiolinGosaminid und Methyl-Ν,Η-dime thyl-α-1hiolincg sayini d. - ■ ■

Eine Lösung aus 6 g des gemäß Beispiel 3« Teil A hergestellten ϋΓ,Ο-Acetals (IV) oder (IVa) In 160 ecm Methanol wurde so mit 6 η Salzsäure angesäuert, damit befeuchtetes pH-Papier Rotfärbung ergab. Die angesäuer te Lösung wurde mit 6 g 10 fo-igern Palladium/Kohle-Katalysator , der mit 40 ecm 95 %-igetn Äthanol befeuchtet war, versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde fünf Stun -

den unter einem-Wasserstoffdruck von 2,46 kg/cm ge schüttelt. Man fügte einige Tropfen 6 η Salzsäure hinzu, um die Acidität der Lösung aufrechtzuerhalten und setzte die Hydrierung 12 Stunden lang fort. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, nachdem das Gemisch mit Triethylamin basisch gemacht wurde. Der Rückstand, 7,1 g, wurde über 700 g Kieselgel chromatographiert. Die Elutlon mit Methanol ergab 1,2 g Methyl-N.U-dimethyl-a-thiolIn cosamlnid. Nach TJmkri stalli sation aus Methanol wurden 700 mg Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 174-176°C erhalten. Ein Teil dieser Kristalle wurde aus Methanol Uiukri stalli si er t. Diese Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 173-175°G. Wie die IMR-Analyse anzeigte, bestanden die Kristalle fast aus reinem Methyl-lf,N—di-.methyl-oc-thiolincosaminid mit einer Spur Methyl-N-

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methyl-α-thiolincosaminid.

Die stärker polare Fraktion aus der Kieselgel-Säu Ie wurde aus Methanol umkristallisiert und ergab 900 mg Methyl-N~methyl-a-thiolincosaminid mit einem Schmelz punkt von 187-189⁰G. Durch Abstreifen (stripping) von der Säule mit Methanol - 5 $> Ammoniumhydroxyd und anschließende Umkristallisation wurden weitere 330 mg Methyl-il-methyl-a-thiolincosaminid mit einem Schmelz — punkt von 186-188⁰G erhalten. Ein Teil dieser Kristalle wurde aus Methanol umkristallisiert, um ein Präparat mit einem Schmelzpunkt von 180-182 G und einer optischen Drehung /~ α j j? = + 267 (in Wasser) zu gewinnen. Die Analyse für Methyl-N-methyl-a-thiolincosaminid ergab ■folgendes:

Analyse: ' ·- . '■.

Berechnet fur G₁₀H₂₁NO₅S:

C 44,92; H 7,92; R 5,24; S 12,00. Gefunden : C 45,20; K 7,54; N 5,34; S 11,62 .

B. Äthyl-^-methyl-q-thiolincosaminid und Äthyl-¥,N-dimethyl—q-thiolincosaminid.

Beim Ersatz des Ν,Ό-Acetals in Teil A durch das gemäß Beispiel 3, Teil B hergestellte Ν,Ο-Acetal wurden Äthyl-N-methyl-a-thiolincosaminid und Äthyl-N,N-di methyl-α-thiolincosaminid erhalten.

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C. Bei Substitution des ΕΓ,Ό-Acetals in ¹JCeil A durch die gemäß Beispiel 3» Teil 0 hergestelltenH,O-Acetals wurden Methyl-N-methyl-a-thiolincosaminid und Methyl-H^-dimethyl-a-thiolincosaminid erhalten.

D. Verwendete man anstelle des Έ,O-Acetals in Teil B die gemäß Beispiel 3, Teil I) hergestellten U,O-Acetals, so -wurden Äthyl-li-methyi-a-thiolincosaminid und Äthyl-N,l\f-dimethyl-a-thiolincGsaminicL erhalten.

E. Beim Ersatz des N,Q-Acetals in Teil A durch die in Beispiel 3, Teil E erhaltenen Ιί,Ο-Acetale wurden die entsprechenden Methyl-li-alkyl-a-thiolincOsaminide und Methyl-Ifjl-dialkyl-a-thiolincosaminide erhalten.

F. Bei Substitution der ϋΓ,Ο-Acetale in Teil B durch die in Beispiel 3, Teil F hergestellten N,O-Acetale wurden die entsprechenden Äthyl-K-alkyl-a-thiollncosaminide und Äthyl-HjN-dialkyl-a-thiolincosaminide erhalten.

G-. Die Verwendung der in Beispiel 3, Teil G- herge stellten N,O-Acetale anstelle der IT,O-Acetale in Teil 0 führte zu den entsprechenden Methyl-N-alkyl-a-thiolin CQsaiüiniden und Methyl-HVi-dialkyl-a-thiolincosaminiden.

H. Ersetzte man die Ii,O-Acetale in Teil D durch die in Beispiel 3» Teil H gewonnenen If,O-Acetale, so wurden die entsprechenden Äthyl-W-alkyl-a-thiolincosaminide und Äthyl-JCf ,U-'dialkyl-a-thiolincosatttinide erhalt en.

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- 26 - . ■. ■ ■■■--■

Beispiel 3'. '

Methyl-^I-dialkyl-a-thiolinoosaniinid (VI)

A. Methyl-M",N-dimethyl-a-thiQlincosajnini d."

200 mg des gemäß Beispiel "5, Teil A hergestellten

ΙΓ,Ο-Acetals (IV) oder (IVa) wurden 17 Stunden unter

2 einem Wasserstoff druck von 2,8 kg/ cm über 100 mg. des 10 $>-igen Palladium-HolzkoJale-Katalysator hydrierend gespalten (hydrogenolysiert), Der Katalysator wurde abfiltriert und das Eösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhielt einen kristallinen Rückstand aus Methyl-H,Ή-dimethyl-α-thiolincosaminid, das anschließend aus Methanol unter Gewinnung von Methyl-Im, M-dimethyl-a-thiolin cosaminid mit einem Si
kristallisiert wurde*

cosaminid mit einem Schmelzpunkt von 170-175 0 um -

Elementaranalyse für N,N-Dimethyl-iaethyl-a-thiolin cosaminid:

Analyse:

Berechnet für G₁₁H₂₃NO₅S: C 46,95; H 8,24; N 4,98. Gefunden: G 46,96; H 7,64; M 4,93«

_.B. Bei Substitution des N.O-Acetals in Teil A durch das gemäß Beispiel 3, Teil.B hergestellte N,O-Acetal wurde Äthyl-NjW-dimethyl-a-thiolincosaminid erhalten.

C. Ersetzte man das N,Ö-Acetal in Teil A durch die ge-

1 0 9839 /183 S _{; BAD}

maß Beispiel 3, Teil O hergestellten 1,0-Acetale* so erhielt man Methyl-i^-dimethyl-a-thiolincosaminid.

D. Wurden anstelle des 1,0-Acetals in 'feil B die gemäß Beispiel 3, Teil D gewonnenen ϊί,Ο-Acetale verwendet, so wurde Äthyl-iijjff-aikethyl-a-thiolincosaiainid erhalten»

Έ. Bei Verwendung des gemäß Beispiel 3, Teil E erhaltenen i\i»O-Acetals anstelle des Ν,Ο-Aeetals in Teil G wurde das entsprechende Methyl-IT, fi-dialkyl-a-thiolincosaminid erhalten.

JT. Bei Substitution des l",O-Acetais in Teil D durch das gemäß Beispiel 3» Teil P gewonnenen ίί,Ο-Acetals wurde das entsprechende Äthyl -Im, M-dialkyl-a-thiolincOsajainid erhalten.·

6:

A. Methyl-itt-methyl-α-thiolincosamini d-p entaac etat.

Eine Lösung von 500 mg des gemäß Beispiel 4, Teil α hergestellten Methyl-H-methyl-a-thiolincosaminids in 2 ecm pyridin und 2 ecm Essigsäureanhydrid wurde 17 Stunden Dei Umgebungstemperatur (ambient) gehalten. Es wurden zunächst 2 ecm Wasser und nach 10. Minuten weitere 15 ecm Wasser zugesetzt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen des Produktes und Abdampfen des Lo sungsmittels erhielt man einen Rückstand aus Methyl-U-methyl-a-thiolincosaminid-pentaacetat.

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^ 28 -

B. -Methyl-N,K-dimethyl-α-thiolincosaminid-tetraacetat.

Durch. Substitution des Methyl-B-methyl-a-thiolin—-cosaiainid in Teil A durch, gemäß Beispiel 5, Teil A hergestelltes Methyl-N.N-diinethyl-α-thiolincosaminid wurde Methyl-NjU-dimethyl-a-thiolincosaminid-tetraacetat er halten. ~ .

C. Verwendete man anstelle des Methyl-N-methyl-a-thiolincosaminids in Teil A entsprechend Beispiel 4> Teil B hergestelltes Äthyl-H-methyl-α-thiolincosaminid, so wurde " Äthyl-l-methyl-a-thiolincosaminid-pentaacetat erhalten.

D. Wurde das Methyl-E",ϊί-diniethyl-a-thiolincosaminid in Teil B durch gemäß Beispiel A-, Teil B hergestelltes Äthyl-UjH-dimethyl-a-thiolincosaminid ersetzt, so wurde ithyl-MjM-dimethyl-a-thiolincosaminid-tetraacetat erhalten. .

E. Durch Substitution des Essigsäureanhydrids in Teil A, B, C und D durch Propionylchlorid, Isohutyrylchlorid, VaIerylchlorid, Isovalerylchlorid, Neopentylaeetyl chlorid, Hexanoylchlorid, Heptanoylchlorid, Phenylacetylchlorid, Toluoylchlorid, Cyclopentanpropionylchlorid, 1-Cyelopentan-1-propionylchlorid, Cyclohexanacetyl — chlorid, Acrylchlorid, Crotonylchlorid, 2-Hexinoylchlorid, 2-Octinoylohlorid, Chloracetylbromid, p-Chlorbenzoylchlorid, Anisoylchlorid, Salicyloylbromid, p-Nitrobenzoylchlorid, Cyanoacetylchlorid, Caprylyl -

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chlorid, Palmitoyl chi orid oder Stearylchlorid wurden die jeweiligen, tetrar- und pentaacylierten Produkte erhalten.

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Claims (4)

16688ΌΒ Patentansprächeι

1. Verbindungen der Formel

GH

R,O-CH

H OR

sowie deren Salze, worin R₂ einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Rr, ein Wasser st off atom oder einen Acylrest, vorzugsweise einen Acylrest einer Carbonsäure mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen od.er einer Halogen—, Nitro-, Hydroxy-, Amino-, Cyano- oder TMo cyano-substituierten Carbonsäure mit nicht mehr als 18 Kohlenstoffatomen, und X einen CH-, - oder C₂H,--Eest bedeuten. : -

2. Verbindung nach Anspruch 1 sowie deren Salze, worin Rp .und X der Formel Methylreste und R, ein Wasserstoffatom bedeuten. =

fier ν

10 9839/163

1658808

3. -Verbindung nach Anspruch 1, sowie deren SaI ze, worin Rp der Formel einen Methylrest, X einen Äthylrest und R- ein Wasserstoffatom, bedeuten.

4. Verbindungen der Formel ·

sowie deren Salze, worin Rp einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, R, die in Anspruch ■angegebene Bedeutung hat und X einen CE*- oder CpH₁--Rest bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 4 sowie deren Salze, worin Rp und X der Formel Methylreste und R- ein Wasserstoff atom bedeuten.

6. Verbindung naqh Anspruch-4' sowie deren Salze, worin R₂ der Formel einen Methylrest, X einen Äthyl rest und R, ein Wasserstoffatom bedeuten.

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1868BOB

-52.-

7. Verbindungen der Formel

CH,

O-CH

Ar

C — F

CH

-H OH

sowie deren Salze, -worin Ar-.einen Arylrest,, Rr ein Wasserstoffatöm. oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 KoKL engt off atomen* X einen CB*- oder GpHt-Rest und j an Sauerstoff gebundenen Wasserstoff bedeuten und die restlichen freien Bindungen verbunden Bind.

8. Verbindungen hacn Anspruch 7 so-wie deren Salb worin R-, der Formel ein Wässerst off at οώ oder einen niiclereil Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlehstoffatomen, Ar einen Phenylrest und X einen OH^- oder GpHc-Rest; bedeuten»

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9. Verbindungen nach. Anspruch 7, worin R-, der Formel ein Wasserstoffatom, Ar einen Phenylrest und X

einen CH,- oder C_OH_C-Rest bedeuten. j 2 0

10. Verbindungen nach Anspruch. 7, worin R-, der Formel ein Wasserstoffatom, Ar einen Arylrest und X einen CHr₁- oder C_oHr--Rest bedeuten.

11. Verbindungen nach Anspruch. 7, worin R-, der Formel ein Wasserstoffatom, Ar einen Phenylrest und X einen CH^-Rest bedeuten.

12. Verbindungen der Formel

HO-CH

ArCH₂-HfT-CH

HO, H

\0H H

SX

H OH

und dajren Salze, worin Ar einen Arylrest und X einen encoder CLHtr-Rest bedeuten.

[13. Verbindung nach Anspruch 12 sowie deren Salze, worin Ar einen Phenylrest und X einen CH^-Rest bedeuten.

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14. Verbindungen der Formel

. GH,

HO-GH

ArGH=N-CH

H OH

and deren Salze, "worin Ar einen Arylrest und X einen CE,-. oder G₂Hn-ReSt "bedeuten.

15· Verbindung nach Anspruch 14 sowie deren Salze, worin Ar einen Phenylrest und X einen Methyl rest bedeuten.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

GH, ι HO-CH

Γ N-CH

R,

Ύ,

,H

;\i

OH H,

SX

H OH ·■

BAD ORIGINAL

397163

•worin die beiden Symbole EU niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff at omen"bedeuteri oder -worin eines der Symbole Rp Wasfserstoff und das andere einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und X einen GHz-Rest beaeuten, daaureh gekennzeichnet* daß man (a) Methyl-a-thiolincosamiiiid mit einem aromatischen Al -dehyd zu Methyl-li-arylmethylen-a-thiol±nGOsaminid kondensiert , (b) i"iethyl-l\i-arylmethylen-a-thiolincosamlnid unter Verwendung eines Platin-Katalysators zu Methyl-B-arylmethyl-ra-thiolincosaminid reduziert, (e) Methyl-Piarylmethvl-ix-thiolincosaminid durch Behandeln mit einem niederen aliphatischen Aldehyd zu dem entsprechenden. N»ü-Acetal umsetzt und (d) das ίΐ,Ο-Äcetal zu■ Methyl-IT,--H-dialkyl - Ot- thi olinc ο samini d und Methyl-Ii-alkyl- α- thi olincosaminid hydriert.

17» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

R.

N-GH

H ■■;■' OH

worin R„ einen niederen Alkylrest mit JL "bis 4 Kohlen-; st off atomen und X einen GH₅ - oder Ö_OH_S -Rest bedeutet,

tO9839/1635

1868808

■;.■■: - 36 -

dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

OH,

HO-GH

H OH

worin R_p und X die vorstehende Bedeutung haben, mit 1 Mol Alkylierung-smittel alkyliert.

18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung
der Formel

GH,

HO-GH

N-GH

HO

H N

ϊ OH H

SX

i OH

worin die beiden bymbole R'2 niedere Alkjrlreste mit 1 bis

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BAD ORIGINAL

4 Kohlenstoffatomen oder eines der Symbole R ein Wasserstoff atom und das andere einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Σ einen CpEt-Hest bedeuten, dadurch gekennzeichnet» daß man (a) Äthyl-a-thiolin cosaminid mit einem aromatischen Aldehyd zu Äthyl-ϊί-arylmethylen-α-thiolineosaminid kondensiere, (b) Äthyl-JM-arylmethylen-α-thiolineosaminid unter Verwendung eines Platin-Katalysators zu Äthyl-i\i-aryimethyl-a-tniolin cosaminid reduziert, (c) Äthyl-ö-arylmethyl-a-thiolineosaminid durch Behandeln mit einem niederen aliphati sehen Aldehyd zu dem entspreciaenden ϊί,Ο-Acetal umsetzt und (d) das N.O-Acetal zu Äthyl-M.M-dialkyl-a-thiolincosaminid und Äthyl-N-alkyl-a-thiolineosaminid hydriert.

Mir: The Lpjohn Company

Rechtsanwalt

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