DE166362C - - Google Patents

Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

Von den Salzen quaternärer Basen des Morphinmethyläthers (Code'ins) sind bisher nur das Jodmethylat, Chlormethylat, Jodäthylat, Sulfatmethylat, vom Morphinäthyläther das Jodmethylat bekannt (vergl. z. B. Liebigs Annalen, Bd. 222 [1884], S. 215). Diese sind jedoch zu einer pharmazeutischen Verwendung nicht geeignet (vergl. Fraenckel, Arzneimittelsynthese, S. 294).

Es hat sich nunmehr ergeben, daß unter den Salzen quaternärer Basen ein erheblicher Unterschied bezüglich der physiologischen Wirkung besteht, und es wurde gefunden, daß man durch Überführung der Morphinalkyläther in die quaternären Bromalkylate zu in Wasser leicht löslichen Arzneimitteln gelangt, welche noch die wertvollen Wirkungen der Morphinalkyläther besitzen, während die für die praktische Verwendung sehr störende Giftwirkung außerordentlich herabgemindert . ist. Durch diese erhebliche Verminderung der Giftwirkung ist der Arzt bei der Dosierung nicht mehr an so enge Grenzen gebunden und kann somit in vielen Fällen die beabsichtigte Codemwirkung erzielen, bei denen das Code'in selbst eine Gefahr bringt oder durch seine begrenzten Dosen versagt.

Die Darstellung der neuen Verbindungen kann sowohl von den Morphinalkyläthern wie auch von den quaternären Morphinsalzen oder auch unmittelbar vom Morphin aus erfolgen, indem im letzteren Falle beim Arbeiten in alkalischer Lösung und mit zwei oder mehr Molekülen Bromalkyl gleichzeitig die Hydroxylgruppe sowie der Stickstoff alkyliert wird. Bei dieser Darstellungsweise läßt sich somit die Gewinnung eines in Wasser leicht löslichen Präparates von der therapeutischen Wirkung des Code'ins in einer Operation erzielen, während bisher z. B. zur Gewinnung des in Wasser leicht löslichen Code'inphosphats erst . die Darstellung der freien Base erforderlich war, um hieraus dann das Salz zu erhalten.

Über die Einwirkung von zwei Molekülen Halogenverbindung auf ein Molekül Morphinalkali hat bereits Grimaux in den Annales de chimie et de physique [5] 27 [1882], S. 281, berichtet, doch handelt es sich hier, abgesehen von Epichlorhydrin und Benzylchlorid, einerseits um Alkyljodide, andererseits um Alkylenbromid und Alkyldibromid; die Reaktion verläuft im gleichen Sinne wie bei dem vorliegenden Verfahren, führt aber zu Verbindungen, die nicht als Ersatzmittel des Codeins dienen können (vergl. Fraenckel, Arzneimittelsynthese, S. 291 und 294).

Beispiele.
i. Code'inbrommethylat aus Code'in.

100 g Code'in werden in 250 g Chloroform gelöst, die durch das frei gewordene Kristallwasser getrübte Lösung mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren in ein gut verschließbares Gefäß 50 g Brommethyl hinzugegeben. Unter starker Selbsterwärmung, die zweckmäßig durch Kühlung gemildert wird, beginnt sogleich die Ausscheidung des Code'inbrommethylats, zunächst als öl, das aber bald kristallinisch wird; nach einigen

Stunden ist die Lösung zu einem festen Kristallbrei erstarrt. Es wird abgesaugt und mit etwas Chloroform nachgewaschen.

Die Ausbeute ist quantitativ, das erhaltene Codeünbrommethylat ein weißes, kristallinisches Pulver und sogleich rein. Smp. 261°. Aus heißem Wasser (1 : 0,75) kristallisiert die Verbindung in kompakten sechsseitigen Prismen, zuweilen in großen sargförmigen Kristallen. Auch in kaltem Wasser ist sie leicht löslich und wird durch Bromkali nicht ausgesalzen; in heißem Methylalkohol löst sie sich noch leicht, schwerer in heißem Äthylalkohol, in Aceton ist sie nur wenig löslich, unlöslich in Chloroform und Äther.

Das Code'inbrommethylat enthält kein Kristallwasser. Die Analyse gab die folgenden Werte:

Gefunden:

57,86 Prozent C. 6,08 Prozent H. 3,55 Pro-' zent N. 20,08 Prozent Br.

Berechnet für C₁₉ H_2i NO₃ Br:
57,67 Prozent C. 6,17 Prozent H. 3,65 Prozent N. 20,38 Prozent Br.

In obigem Beispiel können an Stelle von Chloroform auch Alkohol, Aceton oder andere indiffenente Lösungsmittel verwendet werden; beim Arbeiten mit dem höheren Homologen Bromäthyl ist Erhitzen im Wasserbade vorzuziehen, da die Addition von Bromäthyl an das Codein wie Codäthylin bei gewöhnlicher Temperatur nur langsam vor sich geht.

2. Code'inbromäthylat aus Code'in-

j odäthylat.

45,5 g Code'injodäthylat (How, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 88, S. 339) werden in 450 g Wasser gelöst und eine aus etwa 25 g Silbernitrat frisch bereitete Paste von Silberbromid unter stetem Rühren eingetragen. Sobald in einer filtrierten Probe durch Palladiumchlorür kein Jod mehr nachzuweisen ist, wird von Halogensilber abfiltriert und die klare Lösung des Code'inbromäthylats bis auf etwa 150 ecm eingedampft. Auf Zusatz der drei- bis vierfachen Menge Aceton scheidet sich das Bromäthylat in Form mattglänzender feiner Nädelchen ab, die Kristallaceton enthalten (Jodoformreaktion), im lufttrocknen Zustand von 70⁰ an zusammensintern und bei 74⁰ schmelzen. Im Vakuum bei 100 bis 120⁰ verliert die Verbindung das Kristallaceton und schmilzt alsdann bei 244 bis 245⁰. Der Bromgehalt der getrockneten Verbindung beträgt 19,45 Prozent, für C₂₀UT₂₆ NO₃Br berechnet 19,6 Prozent.

Das Code'inbromäthylat ist in Wasser leicht löslich und wird durch gesättigte Bromkalilösung fast vollständig ausgesalzen; in Methyl- und Äthylalkohol, auch in absolutem Alkohol löst es sich schon in der Kälte leicht, wenig in Aceton, Chloroform und Äther.

3. Codäthylinbrommethylat aus Codäthylinmethylammoniumhydroxyd.

Die nach den Angaben von Grimaux (Annales de chimie et de physique [5] 27, S. 278) aus 50 g Codäthylin (Morphinäthyläther) bereitete wässerige Lösung der Codäthylinmethylammoniumbase wird mit Bromwasserstoffsäure genau neutralisiert und bis auf etwa 150 ecm eingedampft. Beim Erkalten scheidet sich das Codäthylinbrommethylat in farblosen kurzen Prismen ab, die zu kompakten Massen zusammenwachsen.

Die Verbindung ist in Wasser leicht löslich, in Methyl- und Äthylalkohol auch in der Wärme schwer, in Aceton, Chloroform und Äther kaum löslich. Aus der konzentrierten wässerigen Lösung wird sie durch gesättigte Bromkalilösung fast vollständig ausgesalzen. Sie kristallisiert mit einem Molekül Kristallwasser, das sie im Vakuum bei 120° verliert. Gefunden: 4,67 Prozent H₂O und 18,42 Prozent Br., für C₂₀H₂₆ NO₃Br. +H₂O berechnet: 4,23 Prozent H₂O und 18,76 Prozent Br. Smp. der wasserfreien Verbindung 267 bis 268⁰. Sie ist leicht löslieh in Wasser, in Methyl- und Äthylalkohol, auch in der Wärme schwer löslich, in Aceton, Chloroform und Äther kaum löslich.

4. Code'inbrommethylat aus Codein- ^

sulf atmethylat.

79,6 g Code'insulfatmethylat (Hesse, Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 222, S. 215) werden in 400 ecm warmen Wassers gelöst und die Lösung von 36,6 g Bleibromid in 500 ecm heißen Wassers unter gutem Rühren zugefügt. Das ausgeschiedene Bleisulfat wird durch Filtration entfernt, die Lösung des Codembrommethylats eingeengt und sich noch ausscheidendes Bleisulfat abfiltriert. Aus der weiter bis zur beginnenden Kristallisation eingedampftep Lösung scheidet sich das Code'inbrommethylat beim Erkalten in derben Kristallen aus oder kann durch Zusatz von Aceton vollständiger abgeschieden werden; auch in letzterem Falle enthält es weder Kristallwasser noch Kristallaceton.

5. Codäthylinbrommethylat aus Cod-

äthylinchlormethylat.

50 g Codäthylinchlormethylat (aus dem Codäthylinjodmethylat von Grimaux [loc. cit] durch Schütteln mit Chlorsilber oder durch doppelte Umsetzung von Codäthylin mit Dimethylsulfat und Chlorkali dargestellt) werden in 100 g heißen Wassers gelöst und mit 100 ecm kalt gesättigter Bromkalilösung

einige Stunden in der Wärme digeriert. Beim Erkalten scheidet sich das Brommethylat in feinen Nädelchen ab und wird nach dem Absaugen nötigenfalls noch einmal der Digestion mit Bromkalilösung unterworfen. Durch Kristallisation aus heißem Wasser unter Zusatz von etwas Bromkalilösung wird es vollends gereinigt und besitzt die in Beispiel 3 angegebenen Eigenschaften.

6. Code'inbrommethylat aus Morphinbr ommethylat.

50 g feingepulvertes Morphinbrommethylat, das aus dem Dimethylsulfatadditionsprodukt des Morphins durch Umsetzung mit gesättigter Bromkaliumlösung erhalten werden kann, werden in 200 ecm absoluten Alkohols, der 2,4 g Natrium gelöst enthält, zur Lösung gebracht und nach Zugabe von 15 g Brommethyl etwa 2 Stunden auf 50 bis 70⁰ erhitzt. Beim Erkalten scheidet sich der größere Teil des entstandenen Code'inbrommethylats aus der neutral reagierenden Lösung ab; der Alkohol wird abdestilliert, der Rest desselben auf dem Dampfbade verjagt und der Rückstand mit 50 g heißen Wassers aufgenommen. Beim Erkalten kristallisiert der größere Teil des Code'inbrommethylats frei von Bromnatrium aus; der übrige Teil kann durch Extraktion mit Methyl- oder Äthylalkohol und nochmalige Kristallisation aus Wasser vollends gereinigt werden.

An Stelle von Brommethyl können auch Chloralkyl, Mono- und Dialkylsulfate und Sulfosäurealkylester verwendet werden; andererseits kann man das Natrium durch äquivalente Mengen Kalium, Natronhydrat oder Kalihydrat, den absoluten Alkohol durch gewöhnlichen Spiritus oder Methylalkohol ersetzen.

7. Codäthylinbrom äthylat aus
Morphin.

121 g Morphin werden in 0,5 1 Spiritus, der 23,5 g Kaliumhydroxyd enthält, gelöst und nach Zusatz von etwa 65 g Bromäthyl im geschlossenen Gefäß einige Stunden auf etwa 80 ° erhitzt. Der Spiritus wird abdestilliert, der Rest desselben auf dem Dampfbade verjagt und der Rückstand in 400 bis 500 ecm heißen Wassers gelöst. Die nötigenfalls durch Tierkohle entfärbte Lösung scheidet beim Erkalten das Codäthylinbromäthylat fast frei von Bromkali ab; durch nochmalige Kristallisation aus 2 Teilen heißen Wassers wird die Verbindung leicht in völlig reinem Zustand erhalten. Sie kristallisiert in glanzlosen weichen Nädelchen, die 3 oder 4 Moleküle Kristallwasser enthalten — Verlust bei ioo° 13,26 Prozent, berechnet für 3 H₂O: 11,34 Prozent, für 4 H₂O: 14,57 Prozent —, im wasserfreien Zustand bei 225 ° schmelzen und 18,71 Prozent Br. enthalten, während die Formel C₂₁H₂₈NO₃ Br. 18,94 Prozent Br. verlangt. In Wasser, Methyl- und Äthylalkohol ist sie leicht löslich, auch in Aceton und Chloroform unschwer löslich, in Äther unlöslich.

Die beschriebenen Verbindungen lösen sich in Wasser mit neutraler Reaktion, Alkalicarbonate lassen die Lösungen klar, Eisenchlorid erzeugt keine Färbung. Die gebräuchlichen Alkalo'idreagentien, wie Pikrinsäure, Jodjodkalium, Phosphorwolfram- und Phosphormolybdänsäure u.a.m., rufen Niederschlage hervor. Konzentrierte Schwefelsäure löst die Bromalkylate in der Kälte zunächst farblos auf, nach einiger Zeit, rascher bei gelindem Erwärmen, tritt. Gelbfärbung ein und es entweicht Bromwasserstoff.

Claims (1)

1. Patent-Anspruch :

   Verfahren zur Darstellung von Bromalkylaten der Morphinalkyläther, darin bestehend, daß man Morphinalkyläther nach bekannten Methoden in die quaternären Bromalkylate verwandelt, oder die quaternären Morphinbromalkylate nach bekannten Methoden in die Alkyläther überführt, oder Morphin unter Anwendung von einem Molekül Alkali und zwei oder mehr Molekülen Bromalkyl in die Bromalkylate der Morphinalkyläther überführt.