DE1695363B2 - lH-3,4 Dihydro-2,3benzoxazinund dessen substituierte Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen - Google Patents
lH-3,4 Dihydro-2,3benzoxazinund dessen substituierte Derivate sowie Verfahren zur Herstellung dieser VerbindungenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Description
Tabelle
Sedative und beruhigende Wirksamkeit
ID
in der R ein Wasserstoflatora oder eiae Propionyl-,
3A5-Trinietboxybenzoyk Cinoaraoyl- oder p-Isobutylpbenylacetyigruppe bedeutet
2 Verfahren zur Herstellung der Verblödungen
nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, daß man äquimolare Mengen von α,α-Dibrora-o-xylol
und N-Hydroxyurethan in an sich bekannter Weise in einem wasserfreien niederen Alkanol
in Gegenwart von etwa 2 äquimolaxen Mengen eines Alkalimetallhydroxide umsetzt und gegebenenfalls
das erhaltene 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin der allgemeinen Formel, in der R ein
Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, p-lsobutylphenylacetylchlorid,
Cinnamoylchlorid oder Propionsäureanhydrid umsetzt.
Die Erfindung betrifft 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin
und dessen substituierte Derivate der allgeme.iien
Formel
45
N-R
OCH3
OCH,
OCHj
;i
-CCH2 CH,CH
CH,
CH3
O
CCH = CH
CCH = CH
Il
-CCH2CH3
ED5
ItIj! k
60
60
20
KX)
g Mäuse ι ρ
CH2 — O — CONH2
H7C, - C - CH3
H7C, - C - CH3
CH2O-CONH2
(Meprobamat)
(Meprobamat)
Der therapeutische Index der „rfindiingsgcmaßen
Verbindungen ist also günstiger als der der bekannten Vergleichsverbindung.
Die folgenuen Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung.
Beispiel I
Herstellung von I H-3.4-Dihydro-2,3-bcnzoxazin
Einem Gemisch von 133 g.N-Hydroxyurethan(87%) und 122 g Kaliumhydroxid, gelöst in 2 I wasserfreiem
Äthanol, wurden 232 g «,«-Dibronvo-xylol zugesetzt.
Das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Temperatur wurde dann auf etwa 2Or C
herabgesetzt und die abfiltrierte flüssige Phase durch 6$ Vakuumdestillation eingeengt. Das erhaltene öl wurde
in Diäthyläther aufgenommen, mit verdünntem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen und dann
über Na2SO4 getrocknet. Die Lösung wurde ein-
50
55
i 695 363
geengt, das erhaltene öl destilliert und die zwischen
142 und 148° C bei 3 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen, wobei man 100 g(Ausbeute 60%) 3-Carbäthoxy-1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin erhielt.
Einer Lösung von 35,4 g Kaliumhydroxid in 62 ecm Wasser wurden 89 g des obigen Produktes, gelöst in
475 ecm Äthanol, zugesetzt, und das Gemisch wurde
I Stunde unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Die flüssige Phase wurde abgegossen und im Vakuum
lur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde
in Wasser aufgenommen und das Gemisch nochmals mit Diethylether extrahiert; die erhaltene organische
Lösung wurde dann mit einer gesättigten NaCi-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Nach dem Filtrieren wurde diese Lösung mit Chlorwasserstoff gelöst in Diathyläther behandelt. Der sich
bildende Niederschlag war 1 H-3,4-Dihydro-2.3-benzoxazin - bydrochlorid. Ausbeute: 69,7 g (94,5%).
Schmelzpunkt 180 bis 182CC (Zersetzung). Die freie
Base konnte durch Behandlung mit Natriumcarbonat in Wasser und durch Extraktion mil Diathyläther
erhalten werden, de? dann zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert;
Schmelzpunkt 51 bis 52 C.
Das Pikrat wurde durch Umsetzung der freien Base mit Pikrinsäure und Urnkristallisation aus
Äthanol hergestellt !Schmelzpunkt 184 C(Zersetzunsi).
Herstellung von 3-Propionyl-lH-3,4-dihydro-.\3-benzoxazin
Es wurden 0,8 g 1 H-3,4-Dihydro-2,3-benzoxazin
in 10 ecm Propionsäureanhydrid gelöst und auf einem Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Das überschüssige Anhydrid
wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wiederholt in Äthanol aufgenommen, das jedesmal
im Vakuum entfernt wurde. Der feste Rückstand wurde aus Isopropyläther umkristallisiert. Siedepunkt
1200C bei 0,2 mm Hg; Ausbeute 91,4%.
Herstellung von 3-(3,4,5-Trimetboxybenzoyl)·
1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
1 H-3,4-dihydro-2,3-benzoxazin
Zu einer Lösung von 1,83 g 1 H-3,4-Dihydro-23-benzoxazin
in 20 ecm wasserfreiem Chloroform und 2,84 ecm wasserfreiem Triethylamin wurde eine
Lösung von 3,1 g 3,4,5-TriraetboxybenzoylcbJorid in
ίο 20 ecm Chloroform innerhalb von 10 Minuten zugesetzt.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Salzsäure, danach mit
einer Lösung von NaHCO3 und zuletzt mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde
das Lösungsmittel abdustilliert, und der Rückstand
ars Äthanol kristallisiert. Ausbeute 3.5 g (78,5%); Schmelzpunkt 107 bis 1080C.
Beispiele 4 und 5
Die folgenden Verbindungen wurdVi; =rr>
wesentlichen nach dem im Beispiel 3 angegebenen Verfahren hergestellt:
C V N-
CH3
CH-CHo
CH3
CH = CH- CO-
Ausheute
in %
in %
59
85
Schmelzpunkt
73 74 C
99 C
Claims (1)
- I 695Pa\entansprüche:I. J H-3,4-Dihydro-2,3-benzox4»n und dessen substituierte Derivate der allgemeinen FormelN-Rin der R ein Wasserstoffatom oder eine Propionyl-, 3.4,5-Trimethoxybenzoyl-, Cinnamoyl- oder p-Isobutylphenylacetylgruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zur Hersteilung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man äquimolare Mengen von «,u-Dibrom-o-xyloI und N-Hydroxyurethan in an sich bekannter Weise in einem wasserfreien niedermolekularen Alkanol in Gegenwart von etwa 2 äquimolaren Mengen eines Alkalimetallhydroxide umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene 1 H-3,4-Dihydro-2.3-benzoxazin der allgemeinen Formel, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit 3.4,5-Trimethoxy-bcnzoylchIorid, p-Isobutylphenylacetylchlorid, Cinnamoylchlorid oder Propionsäureanhydrid umsetzt.Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben eine verbesserte sedative und beruhigende Wirksamkeit, verglichen mit Meprobamat. Dies wurde durch Beobachtung des Verhaltens von Mäusen nach intraperitoncaler Verabreichung festgestellt. In der folgenden Tabelle ist die Dosis in mg/kg angegeben, bei der die erfindungsgemäßen Verbindungen eine deutliche Verringerung der Bewegungsfahigkeit und des Umweltinteresses und eine Herabsetzung der spontanen Aktivität bewirken. Zur Ermittlung des therapeutischen Index ist außerdem die irilrapefitoncalc LD50 angegeben. Die Versuche wurden nach dem Schema von I rwin. beschrieben in Psychopharraacologia (Bert.) 13 (1968). S. 222 bis 257. durchgeführt. Als Vergiefchssubstanz wurde Meprobamat eingesetzt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| GB07810/66A GB1177083A (en) | 1966-04-22 | 1966-04-22 | Benzoxazine Derivatives |
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Also Published As
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| BE697370A (de) | 1967-10-02 |
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