DE1643016A1

DE1643016A1 - 1,2alpha-Methylensteroide

Info

Publication number: DE1643016A1
Application number: DE19671643016
Authority: DE
Inventors: Henry Dr Laurent; Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Dr Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-03-23
Filing date: 1967-03-23
Publication date: 1971-04-15
Also published as: DE1643016B2; CH568334A5; DE1643016C3; AT280495B; NL6804157A; CH592689A5; BE712647A; BR6897852D0; CH569037A5; SE338313B; GB1226350A; DK122763B; FR1578823A

Description

Die Erfindung betrifft l,2a~Methylensteroide der allgemeinen Teilformel

worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch.ein (J Fluor-, Chlor- oder Bromätom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten und Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet, dass man auf die Δ -Doppelbindung eines entsprechenden 1,2(X-Methylen-Δ^' -J-ketoBteroids, welches keine isolierten Doppelbindungen enthält, gleichzeitig eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Einwirkung bringt und gewünschtenfalls anschliessend bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert.

. , ^; ■■ ■' ' ' ':■■■ ' ι

Ya-Halogen-öß-acyloxysteroide werden bereits in der US-Patentschrift 2.937.975 beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt durch längeres Erhitzen Δ ¹^¹ -bzw. Δ^»--ungesättigter 3-Ketone mit tert.-Butylhypochlorit bzw. -hypobromit in Gegenwart orgönischer Carbonaäuren. Da es sich bei den tert.-BTitylhypohalogeniten um leicht zersetzliehe, schwierig zu handhabende Verbindungen handelt, wurde versucht, diese.durch beständigere Substanzen zu ersetzen, welche ebenfalls in der Lage ,aind_t positivea Halogen abzuspalten. Dabei stellte sich heraus, dass das Verfahren der

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(Art TSl.^&.it.fif.i

BAO ORiGtNAL

SCHERING AG ■ - 2 - · '

US-Patentschrift beispielsweise bei Verwendung von H-Bromsuccinimid anstelle von tert.-Butylhypobromit nicht in gewünschter Weise abläuft. Es entsteht ein Gemisch aus schwer trennbaren Substanzen. · ' =

Es wurde nun jedoch gefunden, dass die gleichzeitige Addition einer 6-Aoyloxygruppe und eines Halogenatoms in 7-Stellung auch mittels N-Halogensuccinimid unter sogar sehr, schonenden. Eeaktionsbedingungen und in ausgezeichneten Ausbeuten möglich ist, wenn man von Δ^' -3-Ketosteroiden ausgeht, die in l_r2a~Stellung durch eine Methylengruppe substituiert sind. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren ist die Additionsreaktion in der Regel schon bei Raumtemperatur nach etwa 30 - 60 Minuten beendet, wogegen bei der Umsetzung von nicht in 1,2-Stellung methylenierten Steroiden unter Verwendung von tert.-Buty^hypöhalogeniten nach dem Verfahren der US-Patentschrift 2.937.975 Reaktionstemperaturen von etwa 100° C und Reaktionszeiten bis zu 3 Stunden benötigt werden.

Ausserdem wurde gefunden, dass sich in 6-Stel lung nicht nur eine Acyloxygruppe, sondern auch eine Hydroxy- oder Alkoxygruppe oder ein·Halogenatom einführen lässt. Gerade der direkten HOCl- und HOBr-Anlagerung unter Ausbildung der entsprechenden 7,6-Halohydrine wird grosoe Bedeutung beigemessen, weil die Halohydrine wertvolle Zwischenprodukt zur Herstellung stark wirksamer Steroidverbinäungen darstellen. Sie sind nicht durch Verseifung aus den 6ß«-Acyloxy-7ot-halogen-3teroiden zugänglich, da diese unter alkalischen Reaktiοnebedlngungen sofort das 6,7ß-Epoxyd bilden.

109816/1365 _BÄD ORlQlHAL

SCHERINGAa · . «3- -

Umgekehrt lässt sich die freie 6ß-Hydroxygruppe glatt verestern.

Das Ausgangsmaterial kann beliebige andere gegen das Reagens inerte Gruppen enthalten· Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beispielsweise Oxo-, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-, Alkylgruppen und Halogenatome* Dagegen stören isolierte Doppelbindungen, da diese ebenfalls angegriffen werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man auf die Δ -Doppelbindung eines l,2oc-Methylen-A ' -3-ketosteroids ein positi- Λ ves Halogen und gleichzeitig ein nucleophiles Reagens einwirken.

Das positive Halogen wird während der Reaktion aus einer geeigneten halogenhaltigen Verbindung freigesetzt. Geeignete halogenhaltige Verbindungen sind insbesondere li-Chlor- bzw. N-Bromacylamide und -imide, vorzugsweise -acetamid und -succinimid, Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit und tert.-Butylhypobromit, sowie elementares Chlor und Brom.

Positives Brom entsteht auch aus Bromiden mit positivem Chlor, beispielsweise aus Lithiumbromid mit N-ChlOrsuccinimid. Als positives Halogen bildende Verbindungen kommen auch Alkali- und Erdalkalihypohalogenite in Präge.

Je nach der Wahl des nucleophilen Reaktionspartners wird gleichzeitig als Rest Hin 6ß-Stellung eingeführt z.B.

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- 4 ^BAD ORIGINAL

SCHERING AG

eine Hydroxygruppe:

eine Formyloxygruppei eine Acyloxygruppe!

eine Alkoxygruppe:

ein Chloratom:

mit Wasser in Gegenwart einer starken Säure in einem inerten Lösungsmittel,

mit Dimethylformamid in Gegenwart einer wasserfreien Säure,

mit einer Garbonsäure in Gegenwart einer wasserfreien Säure, _;

mit einem Alkohol in Gegenwart einer wasserfreien Säure,

mit einem Chlorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken v/asserfreien Säure oder mit Chlorwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,

mit einem Bromid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure oder mit Bromwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,

mit Fluorwasserstoffsäure in einem inerten' wasserfreien Lösungsmittel oder mit einem Fluorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure«

Als inerte Lösungsmittel für die Einführung einer Hydroxygruppe kommen sowohl mit Wasser mischbare, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, als auch mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Diäthyläther, in Frage·

ein Bromatom:

ein Fluoratom:

Dimethylformamid, Carbonsäuren und Alkohole dienen bei der Einführung einer Formyloxy-, Acyloxy- bzw· Alkoxygruppe gleichzeitig als nucleophile Reagenzien und auch als Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten.

9 816/1965

SCHERIFG AG _: - 5 - ~

Als starke, wasserhaltige Säure wird Perchlorsäure und als wasserfreie Säure Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran oder Dioxan bevorzugt*

D.ie Reaktiönstemperatur kann weitgehend variiert werden. Sie richtet sich im wesentlichen nach der Stabilität der Reaktionsmittel. Die besten Ausbeuten erhält man jedoch bei niedrigen !Temperaturen, so dass man im allgemeinen die Anlagerungen bei Raumtemperatur vornehmen wird. In der Regel sind die Umsetzungen nach 30' bis 60 Minuten beendet. .

Die für das erfindungsgemässe Verfahren benutzten Ausgangssteroide können der Androstan-, Pregnan- und Corticoidreihe angehören- Bevorzugte Ausgangamaterialien sind l,2ct-Methvlen-A ' -androstadien-17ß-ol-5-on und seine ITö-Ester, l,2a-Methylen-A ■' -pregnadien-17a-ol-3,20-dion und seine 17a-Ester sowie sein 16a-Methyl- und 16a-Hydroxyderivat, beispielsweise als 16,17-Acetonid oder Acetopheniä. -. -

• -^: ■■■.'■ '■■,■.; ■■'

ι -

Die neuen Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung stark wirksamer Hormonsubstanzen dar.

- 5 a -

1 0 9 8 1 6 / 1 e ß 5

Die erfin&ungsgötaiißen 7a-IIa.logon-l_t2a-methylonatoroid© besitzen vföi'fevolle pharraakologische Eigenschaften. Beiopieloweiae sind die ©riindungggeraäijeu Verblndung&n der Pregnanroih© starke Öootagone alt nur geringer anfciandrogener ilebenwirkimg. übsrraachenderweiee entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale HcuasK/irkung (Ovulationuhommung).

Die gestagene Wirkung wurde im Üblichen Olauberg-Iest geprüft. Als Sohwollenwert vurde die öeoamtdosia bestimmt^ die bei min» doBtena Birei γόη drei Kaninchen eine transiforiaatoriache ümwisnd* lung des Endometriuma bewirkt.

Die Ovulationahemmung wurde durch Tubeninspektion ermittelt.

Zur Eeetiianung der ontiandrogenen Nebenwirkung erhielten kastrier* te mönnliohe Hatten Über 7 Tage täglich die Teataubatrnz suboutan (s.o.) oder per ob (p.o.)· Über den gleichen Zeltraum erhielten die fiere täglich 0_fl »g Teetoateronpropionat e.c. Aa 8. lag wurden die Tiere getutet und die Oowiohto der OescliLaubte drüeen bestimmt« Ea wurde die durch die Tootsubotans bewirkte proeentuals Reamung dee Wachstums der Sanenblasen (SbI.) und dtr Prostata (Pr.) ermittelb.

Di· folgende Tabelle «eigt die günstige Dlfferensierung der Wirkungen bei den neuen Torbindungen an den Beispielen 1 bia IV, Als Tergleiohosubetons dient das bekannt· Goatagen 6-Chlor> L7~

-5b-109816/19B5- BAD

II

III

Ξ iv

■τι V

Substanz

Clauberg-Test
!Schwellenwert (mg) [5. c. p.o.

6 β,7a-Dibrqm-17-acetoxy-1,2a-methyien-4-pregnen-3,20-dion

6ß-0hlor-7a-brom-17-aCetoxy-1,2α-methylen-4-pregnen-3,20-dion ·

6ß-Pluor-7a-chlor-17-acetoxy-1,2a-methylen-4-pregnen-3,20-dion

6ß-Forayloxy-7a-brois-17-acetoxy-l,2a-metbyle 4-pregnen-3,2 0-ci icrx

6-Chlor-17-acetcxy-4,6-pregnadien-3,20-dion

(als Vergleichssubstans)

0,003-0,01

0,03-0,1

en- 0,01

0,01-0,03

0,03-OA

0,003

OPO3-QPI

0,03

Ovulationsheinraung (Έ.)

0,3
0,3-1,0

50

p.ο,
Dosis
(mg)

10,0

3,0

10,0

1,0-3,0

Dosis

(mg) s.c Ό.ο.

ISbLjPr, j SbIJ}

Ant i andre .τ e η t c ;■ ■

10,0

3,0
.1,0

10,0
3,0

50

38 ■

i.o -

10,0

3,0

1,0

3,0
1,0
0,3

83
75
16

8 O

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3,0 } 40 25| 1,0 18 8

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16A3016

SCHERING AG ~ «fr -

B c !spiel 1

U Eine Lösung von 5,0 g l,2cc-Methylen-A *

dlon-acetat in 200 ml Dioxan wird mit 5,0 g N-Bromsucüiulrnld, 50 ml.Wasser und 5 ml 70#-iger Perchlorsäure versetzt-.. Man rührt 75 Minuten bei Raumtemperatur, fällt mit Wasser, das liatriumsulfit enthält, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält ^»^3 g 7a-Bromrl,2a-methylen-A--pregnen-ö 17-acetat vom Schmelzpunkt 185 - 185,5⁰C. UVi ε_2?0 β 12 900.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0 g l,2a-Methylen-A * -• dion-acetat in 250 ml Dioxan wird mit 20,0 g N-Chlorsuccinimid, 135 ml Wasser und 12,5 ml 70#-iger Perchlorsäure versetzt. Nach 90 Minuten ist die Reaktion bei Raumtemperatur beendet. Man gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Mot^vlenchlorid/ Diisopropyläther umkristallisiert. Man^rhält 2,2^» g 7ct-Chlor~.l,2a-

methylen-Δ -pregnen-üß,-17a-diol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelz

punkt 239 -

W: B₂^ = 12 900.

1 0 9 8 1 6 / 1 9 R R ^BAD ORIGINAL

SCHERING AG - *h -

Beispiel |5

Man löst 4,0 g l,2a-Methylen-A^' acetat in 200 ml konz. Essigsäure, setzt 20,0 g Lithimiühlorid, 4,0 g N-Chlorsuccinimid und 4,0 ml Chlorwasserstoff gesättigtes Tetrahydrofuran hinzu, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Der ausgefallene Nieder schlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Silikagel chromatographiert, Mit 21 - 25 % Aceton/ Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan, 1#94 .g 6ß,7A-DlChIOr-1,2a-methylen-A-pregnen-17ci-ol-5,20-dion-

acetat vom Schmelzpunkt 247 - 248°C. UV: ε _2:54 - 12 300.

Beispiel 4

4 6 5,0 g l,2a-Methylen-A ' -pregnadien-rfa-ol-jJ^O-dion-acetat werden in 65 ml absolutem Trichloräthylen gelöst und mit einer Lösung von 9,28-g Chlor in 1JJ5 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach zweistündiger Reaktionszeit bei -20⁰C wird mit Chloroform verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogensulficlösung, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand, an Silicagel chromatographiert► Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,50 g 6ß_#7a-Dichlor-l,2a-methylen-A^-pregnen-17aol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 254 - 256°C erhalten. m 12 600.

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to

Beispiel 5

Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-A ' -pregnadien-17^a-ol- >, 20-dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesUttigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 405 mß 6ß-Chlor-7a-brom-l,2«-methylen Δ -pregnen-^oc-ol-jj, 20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 208 - 211,5 C. UV: ^₂₅₅ - 12 500.

Beispiel .6

4 6 Eine Lösung von 500 mg l,2oc-Methylen-A* -pregnadien-^a-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 ß Lithiumbromld, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoff gesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 50 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 630 mg 6ß,7a-Dibrom-l,2cc-methylen-

k _o

Δ^^.-pregnen-17a-ol-5,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt I50 - 151,5 C

UV: S _2li0 m 12 200.

Beispiel 7

4 6 Eine Lösung von 500 mg l,2oc-Methylen-A ' -]

dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 500 mg N-Chlorsucci·

109816/1965 . BAD ORlGiMAL

SCHERING AG - V -

nimid und 1,0 ml ehlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt.ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aeeton/Hexan. Man erhält 595 »ng 7a-Chlor-l,2a-methylen-A -pregnen-6ß,17a-diol-5,20-diondiacetat vom Schmelzpunkt 237 - ⁰
UV: £ ₂₅₀ = 12 700.

Beispiel 8 -

Eine Lösung von 250 mg l,2a-Methylen-A ' -pregnadien-17a-ol-3>20-dion-acetat in 12 ml konz. Essigsäure wird mit 250 mg N-Bromacetamid und 0,5 ml ehlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 145 mg 7a-Brom-l,2a-methylen-A -pregnen-6ß,17o-diol-3,20-dion-diacetat

vom Schmelzpunkt 194 - 195°C. UV: £₂₂₈ « 13 500.

Beispiel 9

Eine Lösung von 5OO mg l,2a-Methylen-A ' -pregnadien-OJa-olj^O-dion-acetat in 25 ml konz. Ameisensäure wird mit 5OO mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml ehlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit

- 10 -109816/1965 BAD ORIGINAL

Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/ Hexan. Man erhält 555 mg 7a-Chlor-l,2a-methylen-A -pregnen-6ß,

vorn Schmelzpunkt 246,5 248°C. "

UV: S₂₂₉ = 12 600.

Beispiel 10

h. f. Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-A * -pregnadien-lTa-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml Dimethylformamid wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzte Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/

4 Hexan. Man erhält 2;5O mg 7a-Chlor-l,2a-methylen-A -pregnen-

6ß,17a-diol-3,20-dion-6-formiat-17-acetat vom Schmelzpunkt 240,5 - 242,5°C.
UV: £ ₂j₀ - 11 800.

Beispiel 11

h f.

10,0 g l,2a-Methylen-A *^w-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat werden, gelöst in 400 ml Dimethylformamid, mit einer Lösung von 1,86 g ehlor in 22 ml Propionsäure versetzt und 18 Stunden bei -15°C aufbewahrt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der verbleibende Rückstand an Sfl-ikagel chromatographiert. Es werden,

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- 11 -

BAD ORIGINAL

umkristalllsiert aus Essigester, 1,8θ g 7a-Chlor-l,2a-methylen-Δ -pregnen-6ß,17a-diol~3,20-dion-6-formiat-17-acetat vom Schmelzpunkt 247 - 2hS°C erhalten.
UV: £ 2J₀ ■= 12 700.

Beispiel 12

4 6 Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-A '

acetat in 25 ml konz. Ameisensäure wird mit 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. M-ii: rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 545 mg 7<x-Brom-1,2amethylen-Δ -pregnen-6ß,17a-diol-3,2Q-dion-6-formiat-17-acetat vom Schmelzpunkt 217 - 2l8,5°C UV: B₂J₀ = 12 700.

Beispiel ,13

4 6 Eine Lösung von 100 mg l,2a-Methylen-A * ·

acetat in 10 ml Methanol und 5 ml Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinirnid und 0,2 ml chlorwasserstoff gesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt eine Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit V/asser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 110 mg 7a-Brom-l,2amethylen-Δ -pregnen-6ß,17a-diol-3,20-dion-17-acetat-6-methyläther vom Schmelzpunkt 240 - 241⁰C. UV: £_o™ = 12 000.

- 12 -

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SCHERING AG _ g?

- 16Α30Ί6

Beispiel 14 W ' .

Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-A ' -pregnadien-17a-ol-3,20~dionacetat in 50 ml Methanol und 25 ml Dioxan wird mit 1,0 g N-Chloracetamid, 0,2 ml Wasser und 2,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 355 mg 7a-Chlor-l,2a-methylen-A -pregnen-6ß,17a-diol~3,20-dion-17-acetat-6-methyläther vom Schmelzpunkt 228 - 229,5°C

Beispiel 15

200 mg l,2a-Methylen-:& * -androstadien-^ß-ol^-on-acetat, 8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,2 ml 70#-ige. Perchlorsäure werden mit 200 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Aus Essigester umkristallisiert, erhält man, l80 mg 7a-Brom-l,2a-methylen-A -androsten-6ß, 17ß-diol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 19> - ⁰ UV: Β ₂₃₀ = 13 100. - "V"" ^!'

Bei s ρ i e 1 16 ^

200 mg l,2a-Methylen-A ·» -androstadien-lTß-ol-^-on-acetat, 8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,2 ml 70^-ige Perchlorsäure werden mit 800 mg N-Chlorsuccinimld versetzt und 2_#5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 14 beschrieben, und Umkristallisiere] aus Essigester werden 110 mg 7a-Chlor-l,2a-methylen-A -androsten-6ß,17ß-diol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 230 - 232°C erhalten. UV; .S^₀ '-12 350. -13-

BAD ORIGINAL 109816/19 65

S CHERIIG AG- ' " "

B ei s pie 1 17 :

Bei -75°C werden 8 ml wasserfreie Flußsäure mit 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 g

■ Jj. 6 ■'■"-■■

1,2oc-Methylen-Δ ' -pregnadienr-lTö-ol-?,20-dion~acetat und 2,0 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 5 Stünden bei -50°C_# gießt in 1,5 Liter Wasser, das 50 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die oj?ganisehe Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 2,32 g 6ß-PlUor-7a-brom-

4 · ' ■■■■--■". .-. ■■ ■""■■--"

l,2a-methylen-A -pregnen-^a-ol-Si^O-dion-acetat -vom* Schmelzpunkt

218 -219°C.
UV: £

B ei s pi el l8

4 6

Eine Lösung von 500 mg 16a-Methyl-l,2a-methylen-Δ * -pregnadien-17a-ol-5,2Q-dion-aeetat in 55 ml Dioxan wird mit 5OO mg N-Bromsuccinimid, 5 ml Wasser und-5 ml 70^iger Perchlorsäure versetzt. Nach 1 Stunde gießt man in'NatriumsulfIt enthaltendes Wasser> saugt ab, wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält 527 mg 7a-Brom-l6a-methyl-l, 2a-methylen-A -pregnen-ββ,^a-diol-Jj»20-dion-17-acetat. . ·.-"-■

UV: S ₂-_Q =12 400. . ^r ": -

B e i s p-1 e 1 19 ' · *

Eine Lösung von 1,0 g lβαyl7α-Dimethylmethylendiόxy-l,2α-methylen-Δ ' -pregnadien-3,20-dion in 50 ml Dioxan wird mit 4,0 g N-Chlorsuccinimid, 2,7 ml Wasser und 2^5 ml 70^-iger Perchlorsäure versetzt.

- . ' ■ ■ ■"■■■■" ;. ._■;*" - 14 - ;

109816/19B5

SCHERIKGAa - *+-

Man rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in-hatriumsulfithaltige Wasser, saugt ab, wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält -

4 971 mg 7a-Chlor-l6a,17a-dimethylmethylendioxy-l_Jr2a-methylen-A -

pregnen-ββ-öl-3>20-dion.

UV: € ^-β 11 700. - "[

Beispiel 20 .

4 6
100 mg l,2a-Methylen-Ä ' -pregnadien-^cc-ol-;?, 20-dion-äcetat löst man in 5 ml konzentrierter Essigsäure, setzt 0,1 ml tert. Butylhypochlorit hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Acetoh/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 8> mg 7cc-Chlor-l,2cc-

4
methylen-Δ -pregnen-ββ, 17ct-diol-3,20-dion-diacetat vom Schmelz

punkt 255 -

! £ ₂₂₉ = 12 900. .

Beispiel 21 ' "■ -

25O mg 7a-Chlor-l,20t-methylen-A^-pregnen-6ß_>17a-diol-5/20-dion-17-acetat löst man in 1 ml Pyridin und 0,5 ml Acetanhydrid, läßt man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt dann 4 Stunden ~äufT0~Ö°ü"lihd gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser. Nach" dem Absaugen, Neutralwaschen und Trocknen wird die Substanz aus Aceton/ Hexan umkristallisiert. Ausbeute 212 nig 7a-Chlor-!,2tt-meth2rlen-Δ -pregnen-6ß^l7ci-dlol-3>20-dion-äiaeetat Tora Schmelzpunkt 229*5 - 240°G. ; · ' .■ . * . ·"

Ws. £_ο7ζΛ » 12 TOO₄ '....'■■■' ■' ..'.,;■ '.

m, OA^ 0 981 8/1 SS 5

BAD ORlGlHAU

SCHERING AG ' -V5 - "

Beispiel 22 . . Eine Lösung von 100 mg l,2a-Methylen-A ' -

3,20-dibn-acetat in 10 ml chlorwasserstoffgesättigtem Dloxan'wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasser, saugt das ausgefällte

Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und . · kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 57 mg ^ß-Ghlor-7«^

brom-l^a-methylen-A -pregnen'·l7α-ol··3J,20-dion'-acetat vom .Schmelz-

punkt 207 - 208⁰C. ' · . j

UV: ^ 235 ^{β 12} *

Beispiel 25

- " Af(L '

Ein« Lösung von 1,88 g !,ga-liethylen-Ä*^ -pregxiaäien-lTa-ol-3,20-dion«capronat in 80 ml IJioxan wird mit 1*88 B If-Broia-» succinimid, 18 ml Wasser und O,1S ml 70 jfi-iger Percbloreäure versetgt* Ma^ rührt I Stunde bei Raumtemperatur» versetzt mit Wasser und extrahiert mit MetBylencalorid» Der Extrakt wird mit Hatrimabydrogencarbonatlöaung, iNfatriurahydrogenßulfitlöflung und Wasser gewaschen, getrocknet und ira Takuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kiessigel ebronatQ.grap1iid7t· 15,8 - 17*3 i» Aceton/^entaa ©luieren 1|37 g. 7a«BroiSi«> & ■»pr»gnen-6ö,17(t-diöl-.3»2ö»-ii0a™17«eaproBat In Wurm sähe» Öls. - ■ ' _

1 0 9 81 θ / 1 9 6 δ bad OPJGINAt

SCHEHIKS AG ■ ' ' -

BeiRpiel 24

Bai -75⁰C werden 8 ml wasserfreie FlußeSure mit 12 ml !Tetrahydrofuran und 15 al Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 β l,2a-iIethylen-A^· -pregnadien-lTaol-3*20~d:jLon-aeetat und 4,0 g H-ChJ-orauooiniroid. Man rührt 24 Stunden bei O⁰O, gießt in 1,5 Liter Wasser» das 50 g NatriUBihydrogenoarbonat enthält, extrahiert mit Methylenchlorid, wasoht die organische Phase mit Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum· Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkriatallisiert. Man erhält 1,39 g 6ß-Pluor-7a-chlor-l,2a-methylen-A^-pregnen-17a-ol-3f20-dion-.acetat vom Schmelzpunkt 253 - 261 ⁰C.

- 17 -

109816/1365

Claims

1* Verfahren zur Herstellung von l,2a-Methylensteroiden der allgemeinen Teilformel ■

worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Δ -Doppelbindung eines entsprechenden 1,2a-Methylen-Δ * 5-ketosteroids, welches keine isolierten Doppelbindungen enthält, gleichzeitig eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Einwirkung bringt und gewünschtenfalls anschließend bereits vörhandene- oder eingeführte Hydroxygruppen verestert.

2. Verfallren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man I . als positives Halogen bildende Verbindung N-Chlor- oder · N-Bromsuccinimid, N-Chlor oder N-Bromacetamid, tert»-Butylhypochlorite elementares Chlor oder Brom verwendet*

5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet« daß man als nucleophiles Reagens Wasser* Dimethylformamid*

M&l® - yjiteria§ß,i! !Art. 711 Abo, £ Hr, ϊ S3iz"3 «ica

SCHERING AG - Τβ -

4. Verfahren nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß

• 4 6 ,

man l,2a-Methylen-Δ * -pregnadien-^a-al-3,20-dion-acetat

als Ausgangsmaterial verwendet. .

5. Verfahren nach Anspruch 1 - 2* dadurch gekennzeichnet, daß man

4 6
1,2a-Methylen-A * -pregnadien-^a-ol-Jj^O-dion-capronat als

Ausgangsmaterial verwendet. · ■■ -.

. 6. Verfahren nach Anspruch 1 - ~5 , dadurch gekennzeichnet, daß

4 6

man l,2a-Methylen-A * -pregnadien-17«-ol-^,20-dion als Ausgangsmaterial verwendet.

7« Verfahren nach Anspruch 1 - ^, dadurch gekennzeichnet, daß man

4 6
1,2a-Methylen-A* -androstadien-^ß-ol-J-on-acetat als Ausgangs-

material verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 - J5, dadurch gekennzeichnet, daß man l,2a-Methylen-A * -androstadien-17ß-ol-5-on als Ausgangsmaterial verwendet*

9. Verfahren nach Anspruch 1 - J3, dadurch gekennzeichnet, daß man

4 6
l,2a-Methylen-l6ct-methyl-A ' -pregnadien-^a-ol^,20-dion-acetat

als Ausgangsmaterial verwendet. _Λ

10. Verfahren aach Ansprucii'1 - 3_S dadurch gekennzeichnet _s daß man

I₉ 2ffi~methylen-A * -pregnaüien-- _:

Attsgangsmateriaä verwendet, .""■."■■ - . .

■SCHERING AG-

-W-

11. Verbindungen der allgemeinen Teilformel.

worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auöh ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.. ■ -~~~~

12. γα-Brom-l,2a-methylen-Ä^-pregnen-öß,17<x-diol -2,2Ö-dion-i7-aeetat.

13. γα-Chlor-l,22-methylen-A -

15. 16. 17. 18.

19. 20. 21.

6ß,7a-Dichlor-l,2a-methylen-A -pregnen-17«-ol-3,20-dion-acetat. 6ß-Chlor-7a-brom-l, 2a-methylen-A -pregnen-^a-ol-jS^O-dion-acetat 6ß,7cx-Dibrom-l,2a-methylen-A -pregnen-^a-pl-^aO-dion-acetat.

κ ~ « ■ ■■--■■-■

7a-Chlor-l,2a-methylen-A -pregnen-6ß,17a-diol-5_i20-dion-diacetat.

7a-Brom-l,2a-methylen-A -pregnen-ββ,17a-diol-j5* 20-dion-diacetat. 7oc-Chlor-l, 2a-methylen-A ^l'-pregnen-6ß, 17a-diol -% 20-dion-6-f ormiat·

j17-acetat. 7cc-3rom-l,2a-methylen-Ä -pregnen-6ß,17tt-diol-5,20-dion-6-formiat-

;17-acetat.

,»Δ -pregnen-6ß,17α-diöl-5_#20-dion-17-aoetat-

6-methyläther.

7a-Chlor-l,2a-

-Ä -pregnen-6ß,

i20-dion-17-aoetat-6-methyläther.

24

1 I

SCHERIIiG AG - #> - 1 6 A 3 O 1 6

25. 6ß-Pluör--7a-brom-l,2a-methylen-A*-pre-gnen-17a-ol-3_fc20-diön-acetat.

26. 7a

17-acetat.

4 27. 7a-Chlor-l6a, 17a-dimethylmethylendi"oxy-l, 2a-m.ethylen-A -pregnen-

6ß-ol-5,20-dion.

50_# AratieiBittel auf Basis το» Verbindungen geaäfl Anspruoh

109816/1965