DE1643016B2

DE1643016B2 - l,2alpha-Methylensteroide, Verfahren zu deren Herstellung und diese Steroide enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1643016B2
Application number: DE1643016A
Authority: DE
Inventors: Henry Dr. Laurent; Hermann Dr. Steinbeck; Rudolf Dr. Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1967-03-23
Filing date: 1967-03-23
Publication date: 1974-09-26
Also published as: CH568334A5; DE1643016C3; AT280495B; NL6804157A; DE1643016A1; CH592689A5; BE712647A; BR6897852D0; CH569037A5; SE338313B; GB1226350A; DK122763B; FR1578823A

Description

worin R¹ einen in der Steroidcbcxnie üblichen Acyloxyrest, R² ein Wasserstoffatom, eine Hydro-

xy- oder eine Methylgruppe, R^! und R² gemeinsam eine Dimelhyl-mcthylen-dioxy- oder Methyl, phenyl-methyleridioxy-Gruppe. R³ eine Hydroxy-, in der Steroidchemie übliche Acyloxy- oder Alkoxygruppe. ein Fluor-. Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten.

5. 7(i - Brom - 1 <;.2<i - methylen - 4 - pregncn - 6,;. 17n-diol-3.2()-dion-! 7-acetat.

6. 6.,'.7(1-DiChIOr- l(i3i-mcthylen-4-pregnen-17_I;-ol-3.20-dion-aectat.

7. 6₎;-Chlor-7(i-brom-lri.2_li-met.hylen-pregneni7(,-ol-3.20-dion-acctat.

8. 6..-;.7« - Dibrom -1 '».2a - methyien - 4 - prcgnen-17,,-ol-3.20-dion-acetat.

9. 7a - Brom - 1«<,2<; - methyien - 4 - pregnenivM7(i-diol-:5.20-dion-6-formiat-17-acelal.

H). In - Brom - l<i.2<i - methyien - 4 - prcgncn-6_r'.l7(r-diol-3.20-dion-17-acelat-6-methyläther.

11. 6,.' - Fluor - Ία - brom - 1«.2« - methylcn-4-pregnen-1 7.i-ol-3,20-dion-acetat.

12. Arzneimittel, enthaltend Verbindungen gemäß Anspruch 4 bis 11.

Die Frfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,2'i-Mcthylcnstcroidcn der allgemeinen Tcilformel

0 , X

worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, welches dadurch gekennzeichnet ist. daß man auf die !''-Doppelbindung eines entsprechenden I.2a-Methylcn- I⁴''-3-ketosteroids, welches keine isolierten Doppelbindungen enthalt, gleichzeitig eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Hinwirkiing bringt und gewünschtepfalls anschließend bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert. Die Frfindung betrifft wciler gewisse Verbindungen dieser Cnuppe sowie diese Verbindungen enthaltende Mittel.

7(i-llalogcn-6₍i-acyloxysteroide werden bereits in der USA.-Patcnischrift 2 937 975 beschrieben. Ihre Herstellung erfolgt durch längeres F.rhitzcn \^iAh- bzw. I^4f>-ungci,ättigter 3-K.etone mit tert.-Bulylhypochlorit bzw. -hypobromit in Gegenwart organischei Carbonsäuren. Da es sich bei den tert.-Butyihypohylogcnitcn uiri leicht zcrsctzlichc. schwierig zu handhabende Verbindungen handelt, wurde versucht, diest durch beständigere Substanzen zu ersetzen, welche ebenfalls in der Lage sind, positives Halogen abzu spalten. Dabei stellte sich heraus, daß das Ver fahren der USA.-Patentschrift beispielsweise bei Vcr Wendung von N-Bromsuccinimid an Stelle von tcrt.

Ί5 Butylhypobromit nicht in gewünschter Weise ab läuft. Es entsteht ein Gemisch aus schwer trennbarci Substanzen.

Fs wurde nil η jedoch gefunden, daß die gleichzeitig'

Addition einer 6-AcyIoxygruppe und eines Halogenaioms in 7-Stellung auch nnitteis N-Halogensuccinimid unter sogar sehr scheinenden Reaktionsbedingungen und in ausgezeichneten Ausbeuten möglich ist, wenn man von f^-M-Ketosteroiden ausgeht, die in l,2a-Stellung durch eine Methylengruppe substituiert sind. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren ist die Additionsreaktion an der Regel schon bei Raumtemperatur nach etwa 30 bis 60 Minuten beendet, wogegen bei der Umsetzung von nicht in 1,2-Stellung methylenierten Steroiden unter Verwendung von tert-Butylhypohalogeniten nach dem Verfahren der USA.-Patentschrift 2937 975 Reaktionstemperaturen von etwa 100⁰C und Reaktionszeiten bis zu 3 Stunden benötigt werden.

Außerdem wurde gefunden, daß sich in 6-Stellung nicht nur eine Acyloxygri-ppe. sondern auch eine Hydroxy- oder Alüiixygruppe oder ein Halogenatom einrühren läßt. Gerade der direkten HOCi- und IIOBr-Anlagerung unter Ausbildung der entsprechen- ;o den 7,b-Halohydrine wird große Bedeutung beigemessen, weil die Halohydrine wem olle Zwischenprodukte zur Herstellung stark wirksamer Steroidverbindungen darstellen. Sie sind ; icht durch Verseifung aus den 6;f-Ac\loxy-7.<-halogen^ieroiden zuganglich, da diese unter alkalischen Reaktionsbedingungen sofort das 6.7.;;-Hpoxyd bilden. Umgekehrt läßt sich die freie ';>'-Hydroxygruppe glatt verestern.

Das Ausgangsmaterial kann beliebige andere gegen das Reagens inerte Gruppen t/ithaln ,. Inerte Gruppen v> im obigen Sinne sind beispiei.vvnse Oxo-, freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy-. AIk>!gruppen und Halogenamine. Dagegen stören isolierte Doppelbindungen, da diese ebenfalls angegriffen werden.

Zur Durchführung des erlmdungsgcmäßcn VVr- !'ahrens läßt man auf die !^-Doppelbindung eines 1.2/i-Methylen- l^4h-3-ketos1eroids ein positives Halogen und gleichzeitig ein nucleophiles Reugens einwirken.

Das positive Halogen wird während der Reaktion aus einer geeigneten halogenhaltigen Verbindung freigesct/.t. Geeignete halogenhaltige Verbindungen sind insbesondere N-Chlor- b/w. N-Bromacylamide und -imide, vorzugsweise -acetamid und -succinimid. Hypohalogenitc, wie tcrl.-Butyliiypoehlorit und tert.-Butylhypobromit. sowie elementares ('hlor und Brom.

Positives Brom entsteht auch aus Bromiden mit positivem Chlor, beispielsweise aus Lithiumbromid mit N-Chlorsuccinimid. Als positives Halogen bildende Verbindunger, kommen auch Alkali- und F.rdalkalihypohalogenitc in Irage.

Je nach der Wahl des. nueleophilen Reaktionspartners wird gleichzeitig als Rest R in 6,/'-Stellung eingeführt, z. B.

eine Hydroxylgruppe: mit Wasser in Gegenwart einer starken Saure in einem inerten Lösungsmittel.

eine Formyloxygruppc: mit Dimethylformamid in Gegenwart einer wasserfreien Säure,

eine Acyloxygruppc: mit einer Carbonsäure in Gegenwart einer wasserfreien Säure.

eine Alkoxygruppc: mit einem Alkohol in Gegenwart einer wasserfreien Säure.

ein Chloratom: mit einem Chlorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure oder mit Chlorwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,

ein Bromatom: mit einem Bromid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure oder mit Bromwasserstoff in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel,

ein Fluoratom: mit Fluorwasserstoffsäure in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel oder mit einem Fluorid in Gegenwart einer wasserfreien Carbonsäure und einer starken wasserfreien Säure.

Als inerte Lösungsmittel für die Einführung einer Hydroxygruppe kommen sowohl mit Wasser mischbare, wie Dioxan und Tetrahydrofuran, als auch mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel, wie Diäthyläther, in Frage.

Dimethylformamid, Carbonsäuren und Alkohole dienen bei der Einführung einer Formyloxy-, Acyloxy- bzw. Alkoxygruppe gleichzeitig als nucleophile Reagenzien und auch als Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten.

Als starke, wasserhaltige Säure wird Perumursäure und als wasserfreie Säure Chlorwasserstoff in Tetrahydrofuran oder Dioxan bevorzugt.

Die Reaktionstemperatur kann weitgehend variiert werden. Sie richtet sich im wesentlichen nach der Stabilität der Reakiionsmittel. Die besten Ausbeuten erhält man jedoch bei niedrigen Temperaturen. so daß man im allgemeinen die Anlagerungen bei Raumtemperatur vornehmen wird. In der Regel sind die Umsetzungen nach 30 bis 60 Minuten beendet.

Die für das erfindnngsgemäße Verfahren benutzten Ausgangsstcroide können der Androstan-. Pregnan- und Corlicoidreihe angehören. Bevorzugte Ausgangsmaterialien sind !^«-Methylen- I^4h-androstadien-17/;-ol-3-on und seiner 17,-i-Ester. 1.2/r-Methylcn- I⁴⁶-pregnadien-17«-ol-3.20-dion und seine 17ii-Estcr sowie sein 16((-Methyl- und lo-.-IIydroxydcrivat, beispielsweise als 16.17-Acetonid oder Acetophenid.

Die neuen Verbindungen stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung stark \viiksamer Hormonsubstanzcn dar.

Die erfindungsgemäßen 7<(-Halogen-l.2<i-mcthylcnsteroide besitzen wertvolle pharmakologischc Eigenschaften. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der Pregnanreihe starke Gestagene mit nur geringer anliandrogencr Nebenwirkung, öbcrraschcnderweise entfalten die neuen Gestagene auch in hohen Dosen keine zentrale Hemmwirkung (Ovulationshemmung).

Die gestagene Wirkung wurde im üblichen Clauberg-Tcst geprüft. Als Schwellenwert wurde die Gesamtdosis bestimmt, die bei mindestens zwei von drei Kaninchen eine transformatorische Umwandlung des Endomctriums bewirkt.

Die Ovulationshcmmiing wurde durch Tubeninspektion ermittelt.

Zur Bestimmung der antiandrogcnen Nebenwirkung erhielten kastrierte männliche Ratten über 7Tage täglich die Testsubstanz suhcutan (s. c.) oder per os (p. 0.). über den gleichen Zeitraum e/hieltcn die Tiere täglich 0,1mg Testosteronpropionat s. c. Am 8. Tag wurden die Tiere getötet und die Gewichte der Geschlechtsdrüsen bestimmt. Es wurde die durch die Testsubstanz bewirkte prozentuale Hemmung des Wachstums der Samenblasen (SbI.) und der Prostata (Pr.) ermittelt.

Die folgende Tabelle zeigt die günstige Differenzierung der Wirkungen bei den neuen Verbindungen an den Beispielen 1 bis IV. Als Vergleichssubstanz dient das bekannte Gestagen o-Chbr-n-acetoxy-4.6-pregnadien-3,20-dion (V).

	Substanz	Cliiuberg-Test Schwellenwert	SX.	p.o.	0.03-0.1	Ovuhiions	S-C.	% H	iemmupuiH)	% H	Dosis	Animndragcntcst	Hemmung	p.o.	Pr.
		(mgl	0,003-0,01	0,03-0,1		Dosis		p.a.		(mg)			ShI.	0
						Irngl	0	Dosis	0	10,0	s.c.	Pr.	14	0
					0,3		(mgl		3,0	SbI.	_	0
I	6/i,7ii-Dibrom-						10,0			_	8
	17-aceloxv-\|((,2ii-me-	0,03-0,1	0,003							10			20
	thylen-4-pregnen-					0		0	10,0			28	3
	3,20-dion				10,0				3,0		—	6
II	6/»-Chlor-7n-bram-			0.003			10,0			—	II
	17-acetoxy-l i^2ii-me-	0,03-0,1	0,03-0,1							38
	thylen-4-pregnen-					0		0	3.0
	3,20-dion				3,0				1,0		25	—
III	ö/J-Fluor^.i-chlor-			0.03-0.1			3,0			40	8
	17-acetoxy-1 a,2«-me-	0,01	0,003-0,01							18			28
	thylen-4-pregnen-					0		0	10,0			22	7
	3,20-dion				10,0				3,0			14
IV	6/i-Kormylo!ty-7a-brom-			0.03 0.1			10,0			—	32
	17-acelo\y-l'i.2d-me-		0.01 0.03 j U.03							4fi			45
	ihylen-4-prcinen-				50		50	3.0			44	15
	3,20-dion			iU 1.0				1,0		73	IS	0
V	6-Chlnr-17-aceto\y-				1.0 3.11		0.3	X 3	5"	0
	4,6-preiinadien-	0.03						75	8
	3.20-dion (als Ver-			0		0	3.0	16
	gleichssubstanzl		0.3						7
Vl	6,.'-Fluor-7,j-brom-				10			27
	17.i-accto.xy-1 u,2n-me-	0.003-0.01
	tln-lcn-4-preßnen-			0
	3.20-dion		I
VII	7«-Brom-6_/i-mcthoxy-
	17ii-acetoxy-1 n.2n-me-	<0.1
	thylen-4-pregnen-						3.0
	3.20-dion								7
VIII	7«-Brom-6_/ ^ji-hydroxy-							16
	17d-aceto.\\-1 u,2u-me-	0,03 0.1
	thylen-4-prcgncn-			0		0	3
	3,20-dion		3				I
IX	6,-i-Fluor-7d-chlor-				-,			40
	17.i-acetoxy-1 u.2«-mc-							19
	thylen-4-pregnen-					0	3.0
	3.20-dion						1.0		6	19
X	b/l.lr Dichlor-				10			32
	17«-acetoxy-1 fi.2«-mc-
	thylen-4-prcgnen-
	3,20-dion

Beispiel 1

Eine Lösung von 5,0g l^a-Mcthylen- I^4f'-pregnadien-17((-ol-3,20-dion-aceUit in 200 ml Dioxan wird mit 5,0 g N-Bromsuccinimid. 50 ml Wasser und 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 75 Minuten bei Raumtemperatur, fällt mit Wasser, das Natriumsulfit enthalt, saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert, ^lan erhält 4,43 g 7« - Brom -1,2« - methylen - I⁴ - pregnen - bfl. 17« - diol-3,20-dion-17-acetat vom Schmelzpunkt 185 bis 185,5° C. UV: ,„o = 12 900.

Beispiel 2

Eine Lösung von 5,0g !^«-Methylen- I^4f>-pregnadicn-17,(-ol-3,20-dion-acetat in 250 ml Dioxan wird mit 20,0 g N-C'hlorsuccinimid. 135 ml Wasser und 12,5 ml 70%igcr Perchlorsäure versetzt. Nach 90 Minuten ist die Reaktion bei Raumtemperatur beendet. Man gießt in nalriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, nimmt in MdhylcncMorid auf, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Mcthylcncliloritl ^iisopropyläther umkristallisicrt. Man erhält 2.24g 7,(-Chlor-l.2_(i-mcthylen- I⁴-pregnen - 6_t-l.\Tn - diol - 3,20 - dion - 17 - acetat vom Schmelzpunkt 239 bis 239,5°C. UV: ^₂₃₀ = 12 900.

Beispiels

Man löst 4.0 g 1,2<(-Methylen- r^-pg
ol-3,20-dion-acetat in 200 ml konz. Essigsäure, setzt 20,0 g Lithiumchlorid, 4,0 g N-Chlorsuccinimid und 4.0 ml chlorwasserstoffgesättigtes Tetrahydrofuran hinzu, rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur und gießt die Reaktionsmischung in Wasser. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und an Silikagel chromatographiert. Mit 21 bis 25% Aceton Pentan erhält man, nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Hexan. ;.94^6//,7«-Dichlor-l,2«-methylen- !⁴-pregnen-!7<i-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 247 bis 248°C. UV: ^₂₃₄ = 12 300.

Beispiel 4

5,0 g 1.2ii - Methylen - I⁴·⁶ - prcgnadien - 17« - ol-3.20-dion-acetat werden in 65 ml absolutem Trichlorethylen gelöst und mit einer Lösung von 9,28 g Chlor in 135 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach zweistündiger Reaktionszeit bei -20^cC wird mit Chlorofoim verdünnt und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Nalriumhydrogensujntlö-

sung, Ni.triumhydrogcncarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Silicagc! Chromatographien. Hs werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,30 g 6/.'.7« - Dichlor -1,2« - mcthylcn - I⁴ - prcgnen -1 Iu - ol-3.20-dion-acctat vom Schmelzpunkt 254 bis 256° C erhallen. UV:,₂₃₄ = 12 600.

Beispiel 5

liine Lösung von 500 mg 1,2«-Methylen- l^-pregnadien-17d-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumchlorid, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 405 mg 6/i-Chlor-7r/-brom-l,2<i-methylenl⁴-pregnen-17(i-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 208 bis 211,5°C. UV: F₂₃₅ = 12 500.

Beispiel 6

Eine Lösung von 500 mg l,2(j-Methylen-/l⁴ⁱ⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Essigsäure wird mit 2,5 g Lithiumbromid, 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefallene Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/ Hexan. Man erhält 630 mg 6/i,7a-Dibrom-l,2«-methylen-/l*-pregnen-17ra - öl - 3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 150 bis 151,5°C. UV: F₂₄₀ = 12 200.

Beispiel 7

Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-/1⁴ⁱ⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-acetat in 25 m! konz. Essigsäure wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 395 mg 7a-Chlor-1,2« - methylen - I⁴ - pregnen - 6ß, 17« - diol - 3,20 - diondiacetat vom Schmelzpunkt 237 bis 238°C. UV: F₂₃₀ = 12 700.

Beispiel 8

Eine Lösung von 250 mg l^a-Methylen-zl^-preg-Radien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 12 ml konz. Essigsäure wird mit 250 ml N-Bromacetamid und 0,5 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 145 mg 7<z-Brom-1.2n - methylen - zl⁴ - pregnen -6ß,l7a- diol - 3,20- diondiacetat vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C. UV: F₂₂₈ = 13 500.

Beispiel 9

Eine Lösung von 500 mg 1 ^a-Methylen-zf^-pregnadien-17a-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Ameisensäure wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 555 mg 7ii-Chlor-1,2« - methylen - I⁴ - pregnen - 6//, 1 Tu - diol - 3,20 - dion-6 - formiat -17-acetat vom Schmelzpunkt 246.5 bis 248°C. UV: ^₂₂₉ = 12600.

Beispiel 10

liine Lösung von 500mg I.2«-Methylen- l^-pregnadien-17r <-ol-3,20-dion-acetat in 25 ml Dimethylformamid wird mit 500 mg N-Chlorsuccinimid und 1,0 ml

ίο chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, «äugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wassur neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 230 mg 7n-Chlor-

1,2« - metlhylen - Λ* - pregnen - 6/9,1 la - diol - 3,20 - dion-6 - formiat -17 - acetat vom Schmelzpunkt 240,5 bis 242,5⁰CUViF₂₃₀ = 11800.

Beispiel ti

10,0 g 1,2a- Methylen- I⁴·⁶ - pregnadien -17« -ol-3,20-dion-acetat werden, gelöst in 400ml Dimethylformamid, mit einer Lösung von 1,86 g Chlor in 22 ml Propionsäure versetzt und 18 Stunden bei — 15°C aufbewahrt. Es wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, in Methylenchlorid aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der verbleibende Rückstand an Silikagel chromatographiert. Es werden, umkristallisiert aus Essigester, 1,80 g 7 α-Chlor-1,2«-methylen-

tat vom Schmelzpunkt 247 bis 248° C erhalten. UV: F₂₃₀ = 12 700.

Beispiel 12

Eine Losungvon 500 mg l,2a-Methylen- I⁴ⁱ⁶-pregnadien-17n-iDl-3,20-dion-acetat in 25 ml konz. Ameisensäure wind mit 500 mg N-Bromsuccinimid und 1,0 ml chlorwasserstofTgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, «äugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 545 mg 7a-Brom-

1,2a - metlhylen - A* - pregnen - 6ß, 17a - diol - 3,20 - dion-6 - formiat -17 - acetat vom Schmelzpunkt 217 bis 218,5⁰CUV=F₂₃₀ = 12 700.

Beispiel 13

Eine Lösung von 100 mg 1,2a-Methylen- J⁴⁴-pregnadien-lTa-ol-S^O-dion-acetat in 10 ml Methanol und 5 ml Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid und 0,2 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetrahydrofuran versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuurr und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhall 110 mg 7a - Brom - 1,2a - methyien - A* - pregnen· 6^, 17a - diol - 3,20 - dion -17 - acetat - 6 - methyläthei vom Schmelzpunkt 240 bis 24I⁰CUV: F₂₃₀ = 12000

Beispiel 14

Eine Lösung von 500 mg l,2a-Methylen-zl*Apregna dien-na-ol-ß^O-dion-acetat in 50 ml Methanol unc 25 ml Dioxan wird mit 1,0 g N-Chloracetamid, 0,2 m Wasser und 2,0 ml chlorwasserstoffgesättigtem Tetra hydrofuran versetzt. Man rührt 16 Stunden bei Raum temperatur, gießt in Wasser, saugt das ausgefällt«

Produkt ab. wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Acelon/Hcxan. Man erhält 355 mg 7(i-C'hlor-l,2(i-mcthylen- l*-prcgncn-6/i, I In - diol - 3,20 - dion -17 - acctat - 6 - mcthyläthcr vom Schmelzpunkt 228 bis 229,5"C. UV: ,_72Ά = 11 300.

Be i s ρ i cI 15

200 mg 1,2(i - Methylen - /I⁴·'' - androsladicn -1 Tß- ol-3-on-acetat, 8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,2 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 200 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Aus Essigester umkristallisiert, erhält man 180mg 7«-Brom-l,2«-methylen-I⁴ - androsten - 6/i,17/i - diol - 3 - on -17 - acetat vom Schmelzpunkt 193 bis 194ⁿC. UV: r_2i0 = 13 100.

Beispiel 16

200mg 1,2«-Methylen- l⁴'⁶-androstadicn-17/f-ol-3-on-acetat, 8 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,2 ml 70%ige Perchlorsäure werden mit 800 mg N-Chlorsuccinimid versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 14 beschrieben, und Umkristallisieren aus Essigester werden 110 mg 7«-Chlor-l,2«-melhylen-/l⁴-and rosten-6/ΐ, 17/<-diol-3-on-17-acetat vom Schmelzpunkt 230 bis 232°C erhalten. UV:_i23O = 12 350.

Beispiel 17

Bei -75° C werden 8 ml wasserfreie Flußsäure mit 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 g 1,2«-Methylen - I⁴·⁶ - pregnadicn -1 7« - öl - 3,20 - dion - acetat und 2,0 g N-Bromsuccinimid. Man rührt 5 Stunden bei — 50⁰C, gießt in 1,51 Wasser, das 50 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Mcthylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan kristallisiert. Man erhält 2,32 g 6/i-Fluor-7a-brom-l,2«-methylen - I⁴ - pregnen -1 7« - öl - 3,20 - dion - acetat vom Schmelzpunkt 218 bis 219°C. UV: F₂₂₈ = 12 200.

Beispiel 18

Eine Lösung von 500 mg lori-Methyl-l^n-methylen-I⁴⁶ - pregnadien - Ha-ol-S^O-dion-acelat in 35 ml Dioxan wird mit 500 mg N-Bromsuccinimid, 5 ml Wasser und 5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Nach einer Stunde gießt man in Natriumsulfit enthaltendes Wasser, saugt ab, wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält 527 mg 7«-Brom-16ii-methyl-1.2(T-methylen-/r⁴-pregnen-6/i,17a-diol-3,20-dion-l7-acetat. UV^₂₃₀ = 12400.

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,0 g loa.nn-Dimethylmethylendioxy - 1.2« - methylen - /I^4-6 - pregnadien - 3,20 - dion in 50 ml Dioxan wird mit 4,0 g N-Chlorsuccinimid. 2,7 ml Wasser und 2,5 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 90 Minuten bei Raumtemperatur, gießt in natriumsulfithaltiges Wasser, saugt ab, wäscht neutral und trocknet im Vakuum. Man erhält 971 mg 7«-Chlor- lorL.na-dimethylmelhylendioxy- l,2«-me- «hylen - I⁴ - pregnen - 6ß - öl - 3,20 - dion. UV: F₂₃₁ = 11 700.

Beispiel 20

100 mg l,2(i-Methylen - I⁴'' - pregnadien - ITu -ol-3,20-dion-acctat löst man in 5 ml konzentrierter Essigsäure, setzt 0,1 ml tert.-Butylhypochloril hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser eingegossen, das ausgefällte Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisicrt. ίο Ausbeute 83 mg 7«-Chlor-l,2(i-methylen- l⁴-pregnen-6/J,17n-diol-3,20-dion-diacetat vom Schmelzpunkt 233 bis 235°C. UW: f229 = 12 900.

Beispiel 21

250 mg Tn - Chlor - 1,2« - methylen - I⁴ - pregncn-6/(,17«-diol-3,20-dion-17-acetat löst man in ImI Pyridin und 0,5 ml Acetanhydrid, läßt man 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen, erhitzt dann 4 Stunden auf 100⁰C und gießt die Reaktionsmischung in Eiswasser. Nach dem Absaugen, Ncutralwaschen und Trocknen wird die Substanz aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Ausbeute 213 mg 7«-Chlor-l,2(i-melhylen-I⁴ - pregnen -6/i,17a -diol - 3,20-dion - diacetat vom Schmelzpunkt 239,5 bis 240"C. UV: >_2Λ0 = 12 700.

Beispiel 22

Eine Lösung von 100 mg 1 ^«-Methylen- I^4f>-pregnadien-17fi-ol-3,20-dion-acetat in 10 ml chlorwasserstoffgesättigtem Dioxan wird mit 100 mg N-Bromsuccinimid versetzt und 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt in Eiswasser, saugt das ausgefällte Produkt ab, wäscht mit Wasser neutral, trocknet im Vakuum und kristallisiert aus Aceton/Hexan. Man erhält 57 mg ö/i-Chlor^n-brom-l^a-methylen- ^-pregnen-ntt-ol-S.iO-dion-acctat vom Schmelzpunkt 207 bis 208⁰C. UV: F₂₃₅ = 12 100.

Beispiel 23

Eine Lösung von 1,88 g ^«-Methylen- l⁴⁶-pregnadien-17«-ol-3,20-dion-capronat in 80 ml Dioxan wird mit 1,88 g N-Bromsuccinimid, 18 ml Wasser und 0,18 ml 70%iger Perchlorsäure versetzt. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. 15,8 bis 17,3% Aceton/Pentan eluieren 1,37 g 7«-Brom-l,2«-methylen - I⁴ - pregnen - 6ß, 17« - diol - 3,20 - dion -17 - capronat in Form eines zähen Öls. UV: F₂₃₂ = 12 800.

Beispiel 24

Bei — 75°C werden 8 ml wasserfreie Flußsäure mit 12 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Methylenchlorid versetzt. In dieser Mischung löst man 2,0 g 1 ^«-Methylen - /l⁴·⁶ - pregnadien -17« - öl - 3,20 - dion - acetat und 4,0 g N-Chlorsuccinimid. Man rührt 24 Stunden bei 0⁰C, gießt in 1,51 Wasser, das 50 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organische Phase mit Natriumhydrogensulfitlösung und Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 1,39 g 6ß - Fluor - 7a - chlor -1,2« - methylen - I⁴ - pregnen-17a-ol-3,20-dion-acetat vom Schmelzpunkt 258 bis 26I⁰CUV: F₂₂₉ =11900.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung van 1,2«-Methylensteroiden der allgemeinen Formel 4.
mel

worin R eine Hydroxy-, Acyloxy- oder Alkoxygruppe oder auch ein Fluor-. Chlor- oder Bromatom und X ein Chlor- oder ßromaiom bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die !"-Doppelbindung eines entsprechenden 1.2·>Methylenl^4JS-3-ketosteroids, welches keine isolierten Doppelbindungen cnthäk. gleichzeitig eine ein positives Halogen bildende Verbindung und ein nucleophiles Reagens zur Rmwirkung bringt und gewünschtcnfalls anschließend bereits vorhandene oder eingeführte Hydroxygruppen verestert.

2. Verfahren nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man als positives Halogen bildende Verbindung N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid. N-Chlor oder N-Bromacetamid. tert.-Bulylliypoehlorit. clementa^cs Chlor oder Brom verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2. dadurch gekennzeichnet, daß man als nucleophiles Reagens Wasser. Dimethylformamid, eine Carbonsäure, einen Alkohol, Fluor-. Chlor- oder Bromanionen verwendet.

l,2r!-Methylensteroide der allgemeinen For-CH₃ CO