DE1620635A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxymethyl-4-(indol-3-yl)-hexahydro-1H-azepine - Google Patents

Description

Dr. Walter Beil Alfred Hosppsner L/is Jbadiai Wolff

2O.Juni198S 1620S35

Dr. hans Chr. BeÜ

Rechtsanwälte

Frankfurt a. M. -Höchst Adelomtraße 58 - TeL 312649

Unsere Hr. 12 699

The Upjohn Company ■
Ealamazoo (Michigan, VStA)

Verfahren zur Herstellung von J-Hydroxymethyl-^—(indol-3-yl)'

hexahydro—lH-azepine

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
neuartiger 3-Hydroxymethyl-4-(indol-3-yl)-hexahydro-lH— '
azepine^der folgenden allgemeinen iOrmel

HOGH,

in der E, E^ und E^ ein Wasserstoffatom oder Alkylgruppen mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und E_n ein Wasserstoffatom«

--."■"■- ■ ί-

eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine

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Alkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoff atomen, oder ein Halogen bedeuten. Beispiele von Alkyl gruppen mit nicht mehr als 4· Kohlenstoffatomen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isoprapyl-, Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- und tertiäre Butylgruppen. Als Beispiele für Alkoxygruppen sind Methosy-, iLthosy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sekundäre Butory- und tertiäre Butoxygruppen zu nennen* Als Halogen werden "beispielsweise Fluor—, Chlor- und Bromatome¹ verwendet werden.

Die neuartigen Verbindungen sind stickstoffhaltige Saeen und können als solche Je nach dem pH-Wert des sie umgebenden Mediums in protonierter oder nichtprotonierter Form vorliegen. Bedeutet E eine Alkyl gruppe, so lässt sich die nichtprotonierte Form z.B. mit Wasser st of fperosyd zu dem IT-Oxyd oxydieren,, Das ΪΓ-Oxyd kann nun, je nach dem pH-Wert des umgeTbenaen Mediums, sowohl in protonierter als auch in nichtprotonierter Form vorliegen« Die protonierten Formen lassen sich als Säureanlagerungssalze isolieren, die sich ihrerseits zur Aufbereitung der freien Base und des als freie Base vorliegenden H-Osyds, also der niehtprotonierten Formen, eignen. Hierfür zu verwendende Säuren sind z_eB.: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ihiozyansäure, Fluorkie seisäure, Pikrinsäure, Reinecke-Säure, Azobenzolsulfonsäure, Palmitinsäure, Essigsäure, Maleinsäure und öyc lohexansuIf amidsäure» Das Säureanlagerungssalz las st sich durch Feutralisierung der freien Base oder des als freie Base vorliegenden. N-Oxyds mit der entsprechenden Säure oder durch doppelte Umsetzung eines einfachen Anlaiserungssalzes,· wie des Hydrochloride oder Sulfats, mit einem anderen Salz der angestrebten Säure herstellen. Die erfincL'uigsgeittäss herstellbaren Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte darj so eignen sich nach den USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 die Konsens at ionsprodukte aus !Thiozyansäure-Anlagerun^s^alzeri und Formaldehyd als Beizhemmstoff (pickling; ioiiibitox) und nach USA-Patentcchriften 1 915 334 und 2 075 359 die Fluoride selsäure-Anlagerunt;ssalze als Mottenschutzmittel·

ErfindungsgeBiäss herstellbare Verbindungen, in denen R eine Alkyl gruppe darstellt, können auch in Form der quaterrtäreri Am—

0 0 9 8 3 A / 1 8 5 5 bad original

moniumsalze vox-lie gen _s wie z*B.<, diejenigen, die man durch Zuordnen der als freie Base vorliegenden "Βότμ zu. einem Kiederalky !halogenid, wie Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylchloridg -hramid oder -Jod-id sowie deren isomere 3?ormen, erhalte Die quaternaren Ammoniumsalze eignen, sich zur Herstellung: der entspreeilenden guatemaren ^luorkieselsäur3--Ap'xio-"iiiin.salze, die inrere-seits als Mottenschutzmittel geeignet sind* Biese !Fluorkieselsäuresalze lasser Eich durch Umsetzung eines quaternären Ammoniumsalzes mit einem anorganischen !"luorsilikat oder durch Freisetzung der freien Ease, d.h. des gjiaternären Ammoniumhydrosyds (durch Behandlung des cHiaternären Aaaoniunoalses mit der äQuIvalenten Menge einer Base, ζ-,B₀ Hatriuiihydroryd) und ITeutralisierung mit Pluorkieselsauxe herstellen_e Höhere csiatemäre AmmoniuiasalZe, wie sie entsprechend den vorstehenf.en Ausfilhrungen 3^edöch unter IFer— v:endung von Alltylhalogeniden Mit Tdxs zu IS Zlohlenstof fatomen, in denen die Älkylgruppe z«B» a"-S lionyl— _r Becyl-, Bodecyl-, Iridecyl-, Tetradecyl-, Pentädecyl-, Kexadecyl*-, Heptadecyl-, Octadeeylgruppe einsehlissslich ihrer isomeren IOrmen vorliegt, hergestellt werden,/sind oberflächenaktive Mittel, die sich als Netzmittel und als Besinf ektionsmittel eignen,,.

Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der Formel

II

BAD 809834/185S

in der E, E₂₅ ^_x und E. obige Bedeutung haben und E-, eine Alkylgruppe_f z«B, eine" Methyl-, Äthyl-, Prcpyl- oder Eutylgruppe eins chlies si ic Ji ihrer isomeren Fo men darstellt, mit Lithium-aluiainiumhydrid reduzierte Diese Reduktion kann in bekannter Weise, z«B_e unter Verwendung von iitlier, Dioxan oder Tetrahydrofuran als inertes. Lösungsmittel erfolgen.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen odor Zwischenprodukte der Formel II kann man eine Verbindung der Formel

E III

in der E, Ep, E, und E^, obige Bedeutung besitzen, mit einem Mal ons äure dialkyl ester, z.'E. mit Malonsäurediäthylester, umsetzen· Diese Umsetzung erx'olgt in Gegenwart einer starken Ease, z»F« ITatriumhydroxyd, sowie unter VerY-'S'icLaag eines inerten Lösungsmittels, z.Sd Xylol* Andere' geeignete, starke Basen sind z.B. Natrium, Fatriumhydrid und Ivaliumhydroxydo Andere inerte Lösungsmittel sind Toluol, Chlorbenzol und Dekahydronaphthalin_o Zur Gewinnung des Produkt"es kann das Eeaktionsgemisch durch Meutralisierung der Base und anschliessende Lösungsmittelextraktion und/oder Chromatographie und ähnliche bekannte Verfahren aufbereitet werden. In manchen Fällen erhält man zwei isomere Formen der Verbindungen der Formel II. Diese Isomeren können gegebenenfalls mittels Chromatographie und/oder fraktionierter Kristallisation getrennt werden; beide Isomere ergeben nach Eeduzierung mit Lithium—aluminiumhydrid erfindungsgemässe Verbindungen. Eine solche Trennung ist jedoch, nicht notwendig, da GemiicheauB beiden Isomeren als rohe Eeaktions-»

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BAD QRiGJNAL

~'⁵;^r- ;■■■--■ 1820635

produkte mit Li thiim—aluminiumhydrid zu den erfindungsgemäs- ' sen Verbindungen reduziert werden können<>

Die als Aus gangs ve rbindung zu verwendenden 3-(2-Pyrrolidinyl)— indole der 3?ormel III können nach-.bekannten "Verfahr en» z*B» nach Youngdale et al.; J.Med,Chem, 7, 415- (1964) hergestellt werdenο '.. . ■

Typische 3-(2-Pyrrolidinyl)—indolei die auf diese Weise herge- _f stellt und als Ausgangsver.Täindungen in dem erfindungsgemässeii Verfahren verwendet werden kÖmien, sind z.B.: 3—(2—lyrrolidinyl).« indol, l-Methyl-3—(2-pyrrolidinyl)-indol, ^-(l-Methyl—2~pyrro-* lidinyl)-indol_f 3-Cl-ü-thyl-2-pyrrolidinyl)-indol_r l-Me.thyl-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-iria-Ol, 5-

lidinyl)-indol, 7-<Meth5'-l-3-Cl-methyi-2-pyrrolidinyl)-indol 5-Methoxy-3-(l-methyl-2-pyrrolidinyl)-indol, methyl-2-pyrrolidinyl)'-*indol_i

nyl)—indol, 5-Brom-3-(i-meth5'1^2-pyrroMinyl)—indol und 3—Cl-Biethyl—2—pyrrolidinyl)—indol· Yerwendet man in den Verfahren von Youngdale et ale entsprechende Aüsgangsiiidole, so erhält man ohne Schwierigkeiten andere Aus gangs stopfe des? formel

Das nachstehende Beispiel dient lediglich der Brläuterungt .denn, das 3—(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-indQl kann durch jedes der 3-(2-Pyrrolidinyl)-indole der formel III, ζ·Β« durch' die vor-Btehend aufgeführten Indole, subctituiert werdeii. Earnerkann dei? Mal ansäure diäthylester äurch andere Mal onsäure.di alkyl ester» ζ,"Β» durch Malonsäure dimethyl-j -dipropyl-, -diisopropyl··» -dibut^l-, -•diiso'biityi-^ -di-sekiButyl- und -di--|;ert.Bü_ft]rlqste^:c ersetzt

tii^

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Ein Gemisch aus. 50 S (0,25 Mol) 3-(l-MetByl-2-pyrrolidinyl)-indo.l, 42 g (0,262 Mol) Malonsäurediäthylester, 1,0 g pulverisiertem Hatriumhydroxyd und 300 cm Xylol Hess man unter einer Stickstof f atmosphäre 31,25 Stunden unter Rückfluss sieden« Während dieser Zeit wurde bei der Tfesetzung gebildetes iit^enol abdestilliert β Mach" einer Reaktionszeit von 7» 5 Stunden und 25,5 Stunden wurden jeweils weitere 500 ms pulverisiertes Hatriumhydroxyd zugegeben» Das abgekühlte Reakticnsgemisch ^urde in verdünnte Essigsäure gegqs sen und das Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der JÖxtrakt wurde nacheinander mit V/ass3r, verdünntem Ammoniumhydroiryd und gesättigtem, wässrigem liatriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Matriunisulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Die letzten Xylolspuren entfernte man aus dem Rückstand durch azeotrope Destillation, zuerst · mit Toluol und dann mit Benzol. Eine Benzol-Lösung des auf diese Weise erhaltenen braunen Öles wurde auf 90? S neutraler Tonerde adsorbiert und chromatographiert · Unter Verwendung von Benzol xvurden 4,006 g Indol mit einem Schmelzpunkt von 51 bis 54⁰C eluiert. Hach Bluierung der Säule mit 50 % Jlther-Chlorofoiro und anschliessendeE..Kristaliisieruiig aus Äthylacetat erhielt man 11,132 g l-methyl-2-oyo-4-(iiidol-3-yl)-liexahydro-lH-azepin^'-'fcarbonsäureäthylester (Isomer A) mit einem Schmelzpunkt von 191 '■·* 195°ö· Eine Probe dieses. Stoffes wurde mehiBials zwecks analytischer UntersuchunE aus Methanol-Äthylacetafc um-

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BAD ORIGINAL

kristallisiert« Der Schmelzpunkt betrug 196,5 bis 198°C« Ultraviolettspelrtrum (lth;a?ol): ^saXo 220, 281,5 und 290 mu Cf 35«750, 5,950 bzw. 5*150) mit einer Ablenkung bei 275 ψ^ (€ 5=55C)e Das Infrarotsp^ktrum (Mineralöl) ergab's ITtLi 3290 cm"*³· und C=O: 1740 und 1627 cnT¹«

Analyse

Eerechnet für O₁₈H₂₂If₃O₅: 0.68,77$ H 7*055. If S»91

(befunden ' . : σ 68,365 H 7,13} If 8,9S₀

Durch Einengen der auc obigen Sristallisctioiien stammenden Mut-* terflÜGsigkeiten erhielt nan 9»09 g eines braunen Öls, das nahezu das gleiche Infrarotspektrum aufwies wie das vorstehende kristalline Produkte -Bine eiskalte Lösung dieses Stoffes in

■5 3 "

I50 cur absolutem Methanol wurde mit 30 cm wässrigem, 0,976—η ITatriumhydroxyd behandelt. Die erhaltene Lösung liess man sioh auf etwa 25°ö erwärmen_e llach einigen Stunden bildete sich ein kristalliner niederschlag» iiach 24-stündigem Stehen setzte man dem Gemisch Y/asser zu und engte es dann ein, um" das Methanol zu entfernen,» Der rückständige !feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und. in llethylenchlorid gelöst;. Dann wurde diese Lösung mit Wasser gewisclien₉ über wasserfreiem Hatriumsulfat getrocknet und im Yacmum eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus Methanol-Äthylacetat ergab-folgende drei Ausbeuten: .

2,888 g mit einem Schmelzpunki; zwischen 209,5 und 212,5°öi 0,623 g mit einem* Schmelzpunkt zwischen 202,5 und;205°C; 0,132 g mit einem öchmelzpunkt zwischen 194 und 198 0. '

Eine Analysenprobe von l-Methyl^-S-oxo—4-(indol«3—3 lH-azepin-»3-kaIίbonsäureäthylester (Isomer B) mit einem Schmelzpunkt von 212 »5 t-is 214-, 5 ö erhielt man durch "IJhkrist aiii sie— rung der ersten Ausbeute aus Ile-tliylenchlorid-Methanol* Ultraviolettspektrum (Methanol) ίλ max. 221, 281 und 290 mu (t 37,100, 6,150 bzw. 5«.350) iait einer Ablenkung bei 2?4 mu Cf 5·7ΟΟ). Das Infrarotspektisim (OJalproform und Mineralöl) war mit dem des Isomeren k fast;''ideÄtlspli·- Der Schmelzpunkt des Isö-

_0R1G,_NAL

merengemirelies A und B wurde mit 201 Ms 212,5 O bestimmt·

Analyse
Berechnet für Gefunden

j ι G 68,77; H 7,05; H" 8,91 ί 0 68,75} a 7

Β· 3-Hydroxyme thyl-4~(indol-3~yl^^lH

,92,

ItOOO

Unter einer Stickstoffatmosphäre setzte man einer eiskalten Suspension aus 5»15 S Lithium—aluminiumhydrid in 500 cnr wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Rühren 5»0 g (15,9 Mol) des Iiakta-» mesters aus Teil A (Isomer A mit einem Schmelzpunkt von 197 ·*· 198,5⁰G) zu· Man Iiess dieses Gemisch 4,75 Stunden langsam unter Rückfluss sieden und Hess es dann 18 Stunden bei etwa 25°0 stehen» Anschliessend wurde es in einem Siefcad gekühlt und nach— einander zunächst mit 5 Cm^ Y/asser, dann mit 5 cflr 15/äigem, A^assrigeT" ^T%triumhydroxyd und. sehlietslich mit 15 cnr Wasser behandelt· Der anorganische STieclerschlag wuHp abfiltriert und mit iither gewaschen. Fach Einengen des mit der v/aGchflüssigkeit vereinigten Filtrate erhielt man einen Feststoff, der in Äthyl-' acetat gelost, nit Aktivkohle entfärbt und untor G-ewinnung der beißen folgenden Ausbeuten, an 3-Hydroj.ymotliyl-4— ('indol-3-yl)-l-i:iethylhexah2^rdxo-lH-azepin kristallisiert vnirde:

009834/1855

BAD ORIGINAL

3»047 S mit einem Schmelzpunkt von 143,5 - 145,5°C und 0,272 g mit einem Schmelzpunkt von 143,5 - 145,5°C (Ausbeute SO,7 %)ο Durch dreimaliges Umkristallisieren" eines Teiles dieses Stoffes aus Hetlv^nol—äthylacouat -e.riiiaj.1; mau-eine Analysenprobe mit einem Schmelzpunkt von 143 - ^O Ultraviolettspelrtrum {.!thanolv ί \ may. 223, 282 und 290,5 mu (^ 34*950, 5e7OO bZY/,'50000) mit einer Beugung bei 276 mu (6 5«.300)o -

Analyse

Berechnet für O₁₆H₂₂H₂O: 0 74,38; H 8,58; N 10,84

Gefunden ; 0 74,18; H 8,37; 1" 10,53»

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Claims (1)

1. ρ α τ is ir α? a nr s £ s. π ο μ :

   Verfahren zur Herstellung von 3-H;
   hexahydro-lH-azepine der allgemeinen ϊΌΐ-aiel

   HOCH,

   (indol—3-yl)~

   in der R, R-? und R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und R~ oin »/asserstoffatom, eine Alkylgruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxy gruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   III

   in der R, Rg, Ri und R^ die obige Bedeutung, haben, in" Gegenwart einer starken Base mit einem U/iallcylmalonsäureester zu einer Verbindung der Formel ■ " .

   BAD ORIGINAL

   003834/1855

   ■ '44.

   II

   in der E₁ Ep, S, und E₄, obige Bedeutung haben und E^ eine Alkylgruppe bedeutet umsetzt und die erhaltene Verbindung mit Lithium— aluuHiniuah^dric³. reduziert·

   Für

   Ihe TJpjonn Company Eaiamazoo (Michigan, VStA)

   Ee eilt s a ix" el t

   BAD

   009-83 4/185.5