DE1620006A1

DE1620006A1 - Verfahren zur Herstellung von N-substituierten Amidinen

Info

Publication number: DE1620006A1
Application number: DE19661620006
Authority: DE
Inventors: Janos Kollonitsch
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1965-06-08
Filing date: 1966-06-07
Publication date: 1970-02-12
Also published as: BR6680161D0; GB1105426A; CH472421A; NL6607412A

Description

MERCK Λ CO., IRG. 126 Eaet Lincoln Avenue, Bahway, 31.J. 07065, V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von ά~ substituierten, Aoidintn

Die Erfindung betrifft allgemein die Herstellung, neuer chemischer Verbindungen. Spesleller betrifft sie die Herstellung von H-(eubet»Methyl)-anilia6n und Thioaailiden und Säureadditionesalssen äaron. Weiter betrifft ei® die Verwendung solcher Verbindungen bei der Herstellung voa I-Phenylamidinen» welche wertvoll sur Herstellung von sind. ^;'- '"^: ·' - ■-, "■-.

Sin Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen, Bin weiteres Ziel ist die Bereitetallu&j voa Methoden sur Synthese solcher Verbindungen. Sin soeJa weiteres Siel der Erfindung 1st dl® Bereltstelluag vöa Ver-,, die wertvoll sur Herstellung von R-

1 -

BAD'-ORIGINAL

9300 ,

sind. Andere Ziele werden aus der folgenden Beschreibung der

Erfindung ersichtlich.

Die neuen erfindungegemäß erhaltenen H-(eubet.Methyl)-ejoiline haben die Porael

N-CH₂-R

worin R einen fUnfgliedrigen, heterocyclischen Beet bedeutet, dT Stickstoff und Schwefel enthält, wie Thi&zolyl» Isothiazolyl und Thiadiezolyl.

R₁ und R^ können Vasaeretoff oder Halogen sein, s.B. Ghlor oder Fluor, oder einer der Reste K₁ und H₂ kann Allyl·, ψ&τ-zugsweise niedrig-Alkyl, vie Methyl, Xthyl, leopropyl vmä dergl, , Phenyl oder eine Halogenphenylgruppe alt eimea Ilalogenrest, 2.B. Pluor oder 0hlor, der in Ortho-, Katar- ofl*? Paraeteilung bezüglich tfee Phenylkohlenetoffatoaee eitat_f ia« den Halogenphenylrest adt der Anilingruppe verbindet. Zvl Beispielen eoleher Halogenphenylgruppen gehören p-OhlorpJjenjfl_t o-?luorph*nyl, »-Fluorphecjl und dergl. H_t und H^ »teil·» auch, jedooh nicht beide gleichseitig, einen Heat dar, wi* Thienyl und dergl., eine niedere

BAD

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aieienr Äliyltfaicgruppe, wie Hethosy» ItIiOSf₉ M»tfeyltiii®,-.-Brofgrlttiio' und dergl*, oder ein· Plat&öaqr- §&©r Pfe@nylthiogxiapp·. Bi^aüs folgt, dafi R₁ wüö Bg Wseeoratoff, i?i»- drlg-lliyl, Hal®s«&₉ Phenyl, HoXog«aphenylj TM#sjl_f zd«d#-> re· llkoiy, ni«Bd»ree Allcylthlo, PhimDxy oder Phcaylthio darstellen, Torsasgeetttt, d&fl alndeetene «in«? der Seett R₁ msA R₂ Weeeeretoff ist, wenn beld« R«»t· H₁ «ad andere Bedeutung al· Halogen haben.

GeaäS oinea weiteren Aspekt^ der Brfladung verd«& nem· anilid· der folgenden forsel .

hergestellt, worin R, R₁ und R₂ die o%en oa^egt^eneai

Naoh dam erfindttngsgeftäSen Vtrfahren, mar Heretelluixe der neuem Verbindungen wird ein Anilin oder geeignet irateetit«±ertee JmHHm «it einem Ohioraethylterlrat ein*? het<rao»roaatiscbeii Torbindung behandelt, vm die eiiiaitliolien I>(eubet,Metäyl)<-ftnilln9 ma ergebea.

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se Verbindungen werden dann alt Schwefel behandelt _t um die neuen Thioanilide zu bilden. Die Thioanilide werden dann durch Aramonieren in tf-Phenylaaidine überführt. Das Geeeat verfahren kann-allgemein wie folgt dargeetellt werden:

2 + GlCH₂-R

(II)

H-CH₂-R

(III)

, —J/ V-N-C-R

(IV)

In diesen Formeln haben R, R und R die oben angegebenen Bedeutungen* -

Gemäß der Erfindung können die neuen N-(eubet.Methyl)-uniline III erhalten werden, indem man. Anilin oder ein geeignet eüb-

909887/TSSf

BAD ORIGINAL

atltuiortea Anilin I nit einem aubst.Methylohlorld II bei

ό einer temperatur von, etwa Zimmertemperatur bis etwa 100 C, vorBuggweiee bei βtw» Zimmertemperatur bie etwa 5O⁰C, behandelt. Voreugeweie· werden etwa 1 bis 4 XoI des eubet. Methylchlorids für jedes Mol Anilin oder eubst.Anilin* verwendet· Um dieReaktionsgeschwindigkeitzu erhöhen» wird vorzugsweise ein Katalysator, wie Jod, Jodide, wie Alkalijodlde, z.B. Natrium- oder Kaliumiodid, oder dergl. zugegeben« Das Produkt wird darin durch Verwendung von Alkali, wie einem Alkali- oder Erdalkalihyclroxyd, auf pH 8 bie 10 basisch gemacht, mit Lösungsmitteln,die mit Wasser nloht mißchbar sind, wie Äther, Xthylacetat und'-dergl. extraMert, und durch übliche Arbeitsweisen gewaschen und getrocknet. Die Extrakte werden eingedampft und fraktioniert, um da® N-(sub8t. Methyl)-anilin au erhalten* ' -

Dae N-(subst.Methyl)-anilin wird durch Behandlung mit Schwefelsäure, Salpetersäure oder einer Halogenwasserstoffsaure, wie Chlorwasserstoffsaure, und dergl., in ein S&urea&ditionssalz überfuhrt»

Einige der nach der obigen Arbeitsweise herst«Ubartii I-

(subet.Methyl)-aniline sind (4-Thiaaolylaethyl)-anilin, {2-Thiazolyliaethyl)-anilin, ^I-(1,2,S-

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BAD

anilin, 4-XtbjX«.(4-thiadia*olylmethyl)-anilin, 3-(4'-?luor phenyl)-(4-thlaiolyla·thyl)-anilini 4-Methoxy-(4-thlaeolyl- aethyl)-anilin, 5~yiuor-(4-thiasoIyImethyl)-anilin, 3-Methy1- (4-isothia«olylfflethjl)-anilin und 4-Phenyltnio-(4-thiaBolyl- aethylj-anilin.

Das N-(eubet.Methyl)-anilin III kann in das entsprechendθ Thioanilid IV durch Behandlung alt Schwefel, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200⁰C, Über eine Zeitspannt von etwa 10 Hinuten bis etwa 24 Stunden« Überführt werden. Das Reaktionsprodukt kann dann duroh Auflösen in eine« organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Jylol, Äthyläther, Tetrahydrofuran und dergl., und Extraktion, zuerst alt einer verdünnten Base, wie Alkali- oder Erdalkal!hydroxy d,und dann ait einem organischen Lösungaaittel, gereinigt werden. Die &wei erhaltenen Schichten werden getrennt,und dl· alkalische Sohicht wird neutralisiert und Bit organisches Lösungsmittel extrahiert. Sas Säureadditionesalz des TbJLoanillde ist kristallin, und eine starke Mineralsäure, wie Schwefelsriure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder «ine Halogenv/asserstofisäure, wie Salüaäur·, kann sur Ausfällung des Produktes aus dem Lösungsmittel zugefügt werdest.

Als Beispiele der neuem Thiomnilide, die neon den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden können_g s«isn dl« iOlg#n-

BAD 0RK31

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9300 ; - :■■■; ., ■;.; \ _ ^: ^. ■ V ,.V

den erwäfcntt (4-Ihlothiazoloyl)-anllld* (2«3?hiothiazoloyl) aiiilid, 3-Methyl-(4

thlazoloyU-anilid,

3-Ptienyl-(4-tMothiasoloyl)-anilid und 3-ChIOr-(4-tfaioieo thi az ο loy 1) -anl Ii d,

Dae Thioanllid kann in^^ das^^ H-Phenyl&midin V^ Ubtrfüiirt werden, indem es oder sein Additionesalß mit einer βtarktn Mineralsäure mit Ammoniak behandelt wird. Ein baeiecher Katalysator, wie ein Alkylamin, z.B. Triäthylamin, Diäthylamin^ Pyridin und dergl., kann zugegeben werden ₉ doch ist die Zugab· d«e Katalysators nicht notwendig. Sie Reaktion kann bei etwa 0 Ms 100⁰C ablaufen, doch wird Zimaertecaparatur bie etwa 50 C bevorzugt, Der naoh Verdampfen dee Ammoniake erhalteae Rückstand kann alt einer Mineralsäure₄ wie Ghlorva*i©r§toffSäure oder Schwefelsäure behandelt werden» um ein etabliere· Produkt, ein Säureadditioneeals des R-Pheoyl-affiidins eu erhalten» ^r . "■- -'·-;■ '^- '[ ; ' "■■":;

Gemäß einem weiteren Aspekt dieser Erfindung kann ein AaaioniumsalE, wie Ammoniumphoephat, Ammoniumeulfat, Amooniun-Bulfamat, Ammoniumchlorid und dergl., alt dea Thioanilid 17 oder dessen Additionesalzeri mit starker Mineraleäure vermischt und auf eine Temperatur von etwa 100 bis 200⁰O erhitat werden, um ein SaIa des N-Phenyl-amidine 2u erhalten.

-'■■■ ^: ■ > 7 - .■■.■■ : V: '■■;■■ :'^:y / ..

Dieses Produkt wird durch Umkristallisieren aus Lösungsmitteln isoliert. Das freie Amidin ist leicht aus dem Sale durch Auflösen des Sal Bee in Wasser, Zugabe ron Base, wie Jfatriuahydroacyd, und Extraktion des Amidine mit Äthylaoetat oder ähnlichen Lösungsmittel, erhältlich.

Die oben beschriebenen Amidine können durch an sich bekannte Arbeitsweisen in Benzimidazole Übergeführt werden. Solche Be/.ziiridazole sind aktiv gegen Helminthiaais, eine Infektion, ve] ehe den Beiall eines tierischen oder menschlichen Körpers durch verschiedene Arten von parasitischen Würmern umfaßt_o

Einige der substituierten Hethylohloride, weiche in der vorliegenden Erfindung Verwendung als Ausgangsmaterialien finder., sind bekannte Verbindungen. Besondere substituierte I\o hy 1 chloride, die in der Literatur nicht beschrieben clnd, werden nach an sich bekannten Verfahren erhalten« Beispielaweise kann ein gewünschtes substituiertes Methylchlorid aus dsl- entsprechenden heterocyclischen Carbonsäure durch Redaktion mit Lithiumaluminiumhydrld oder Lithiuaborhydrid, ffneetzung dee erhaltenen primären Alkohols mit Thionylchlorid und Behandlung des gebildeten Hydrochlorld« alt Bas·, ua am» substituierte Methylchlorid zu erhalten, hergestellt werden.

BAD

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Dl· folgend·^ Belspiel· erläutern die Srfindung, ohne sie

tu beschränken.

Beispiel

-anilin

149 g (1,6 MeI) Anilin werden «u 55,6 g (0,4 Mol) 4-Ohlormethylthlazol zugefügt. 0,4 g Jodkatalysator werden sugegebeii,und die Temperatur wird durch äußere· Kühlen bei 55⁰C gehalten» JDae Reaktlonsgealeoh läßt mau bei Zimmertemperatur 3 lage stehen.Be werden 550al Wasser zugegeben,und 12 η Natriuahydroxydlßsung wird augefügt, um den pH-Vert auf 9 einzustellen. Das öl wird abgetrennt und dreiaal alt 120 al Äther extrahiert. Die vereinigten Xtherextrakte werden alt NatriunthlosulfatlOsung und dann alt Wasser gewasohen. Die Extrakte werden dann über Magneeiuasulfat getrocknet,und das LSsungsaittel wird abdestllliert. Der Rückstand wird la Vakutta bei 1,5 bis Z aa Hg fraktioniert. Das Produkt, (4-ThiaBoljrlaethyl)-anilin, dee ti Hi crt bsi 157 bis 15β°0. ^

Konzentrierte Schwefelsäure, flalssaure, Phoephorsaure oder Salpetersäure wird sua (4-Thianolylaetbyl)-anilin ua das »ntepreohende Säureedditionssala eu ergeben

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Wenn die obige Arbeit»weise durchgeführt und 3-Methylanilin, 4-Äthylanilin, 3-Methoxyanilin, 3-Phenoxyanilin, 3-Phenylthioanilin, 4-MethyltMoanili|i, 3-(3'-Τωβΐ^1)-Μΐ111η, 4-Aminobiphenyl, 4-Amino-4'-fluorbiphenyl, 4-Amino~2^l-chlorbiphenyl, "3-Chloranilin oder 3-Pluoranilin anstelle ron Anilin verwendet wird, erhält man 3-Methyl-(4-thiazoly!methyl)-anilin, 4-Xthyl-(4-thiazolylmethy3i)-anilin, 3-Methoxy-(4-thia-Bolyloethyl)-anilin, 3-Pnenoxy-(4-thiazolylaethyl)-anilin, 3-Phenylthio-(4-thla3öly!methyl)-anilin, 4-Methylthio-(4-thiazoly!methyl)-anilin, 3-(3^l-Thienyl)-(4-thiaBolylmethyl)- anllln, 4-/ff-(4-Thiazolylmethyl27-^anlnobiP^hen3^rl» 4-^R*(4-ThlaBolylBethyl27-amitto-4ⁱfluorbiphenyl, 4-^-(4-Thiazolylmethyl)7-aoino-2·-chiorbiphenyl, 3-Chlor-(4-thiazolylÄethyl)-anilin oder 3-Piuor-(4-thiaaolylmethyl)-anilin.

Führt man die obige Arbeitsweise unter Terwendun|: τοη 2-Chlormethylthiaeol, 4-Chlormethyl-(1,2,5-thiadiazol) oder 4-Chlormethylisothiazol anetelle τοη 4-Chloraethylthia*ol duroh, io erhält man (2-ThiaaolylMethyl)-anilin, ^4-(i,2,5-Thiadia-

· (4-Ieothiaeolylaethyi)-anllin.

Beispiel 2

(4-ThiothlaE0loyl)-aiillia

15,2 g (0,08 Mol) (4-Tnlaeoly!methyl)-anilin werden mit 5,12 g (0,16 Mol) Schwefel geoiecht und 2 1/2 Stunden unter

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einem Stickstoffstrom bei 145 bis 15O⁰C erhltct. Dae Produkt wird in 50 ml Beneol gelöst, dreimal mit Je 20 ml 2,5 η Natriumhydroxyd extrahiert und filtriert, um ungelöste Seilchen zu entfernen. Pas Flltrat wirddreimal mit 20 ml Beneol extrahiert und die alkalische Schicht mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die Löeung wird dann viermal mit 30 ml Benzol extrahiert,und der Extrakt wird filtriert, lllier Magnesiumsulfat getrocknet und but Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird welter durch Auflösen in Beneol und viermaliger Extraktlon mit 10 ml 2,5 η Natriumhydroxyd gereinigt. IHLe Lösung wird dann neutralisiert und viermal mit 20 ml Benzol extrahiert. Dann wird dae Benzol rerdampft und der Rückstand, (4-Thiothiaaoloyl)-anilid, in Mäthyläther gelöst. In die Lösung wird dann Chlorwasserstoffgae eingeleitet, um dae Hydroohlorld von (4-Thiothiazoloyl)-anilid vom F = 146 bit 147⁹O au·eufallen. Die freie Bae· kann erhalten werden, indem da* Hydrochlorld in Vfaeeer gelöit, verdünnte Base, wie Hatriuahydroxyd, augegeben und mit Löeung·- mittel extrahiert und dae Löeungsaittel eingedaapft vird«

Verwendet man Schwefeleäure, Salpetersäure oder Phoephor- -saure anstelle von Chlorwasserstoff in der obigen Arbeitsweise, ao erh&lt »an das entepreohende SäureadditionssalZc

- 11 ■·-

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Wenn, man die obige Arbeitsweise durchführt und 3-Methyl-(4-thiazoly!methyl)-anilin, 4-Äthyl-(4-thia20lylmethyl)-anilin) 3-Methoxy-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 3-Phenoxy-(4-thiazolylmethyl)-anilin, 3-I^>henylthio-(4-thiazolylmethyl)-anilln, 4-Metnylthio-(4~thiazolylmethyl)-anilin, 3-(3·- Thi enyl)-(4-thiazoly lme thyl)-ani lin, 4-^!ϊ-(4-Thiazolylae thy -aminobiphenyl, 4-/S-(4-Thlazolylmethyl)7-amino-4'-fluorbiphenyl, 4-^Sf-(4-ThiazolylmethyItf-aalno^'-chlorhiphenyl, 3-Chlor-(4-thiaBolyl«ethyl)-anilln_f 3-Pluor-(4-thl»iolylmethyl)-anilin, (2-Thiazolyliaethyl)-anilin, ^-(1,2,5-TMediazolylmethyl27-anilin oder C4-Ieothiazolylmethyl)-anilin anstelle von (4-ThiaE0lylmethyl)-anilin verwendet, so erhält man dae Hydroohlorid von 3-Methyl-(4-thiothiaEoloyl)-anilid, 4-Äthyl-(4-thiothtazoloyl5-anilid, 3-Methoxy-(4-thiothi&- zoloyl)-anilid, 3-Phen.o3cy-(4-thiothiazoloyl)-anilid, 3-Phenylthio-(4-thiothlazoloyl)-anilld, 4-Methylthlo-(4-thiothiazoloyD-aniiid, 3-(3'-Thienyl)-(4-thiothiazoloyl)-anilid, 4-Phenyl-(4-thiotMazoloyl)-anilid, 4-(4'-Fluorphenyl)-(4-thiothiazoloyl)-anilid, 4-(2<-Chlorphenyl)-(4-thiothlazoloyD-ariilid, 3-Chlor-(4-thiothiaaoloyl)-anilid, 3-Pluor-(4-thiothiazoloyl)-anilid, (2-Thiothiazaloyl)-anilid, ^?-Thio-(1,2,5-thiadieBoloyl27-anilid bzw. <4 aoloyl)-anilid.

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B eis pi el 3 ;

N-Phenyl- (4-thlaiBolyl)-amidin

A. 1 g (4^hiothlazoloyl)-anllid wird in 25 ml flUeeigem Ammoniak gelöat* 0,1 ml Iriraethylamin.werden ala Katalyaator zugefügt, und das Gemisch wird in einem verachloeaenen Kohr 20 Stunden lang bei 50⁰C gehalten. Das flüssige Ammoniak wird verdampft und der RÜokstand mit Salzaäure be-» hancielt, um N-Phenyl-(4-thia2olyl)-amidiiihydrochlorid «u erhalten. Nach Umkristallisieren aus Iegpropanol-Iiiäthyläther (1j1) erhält man praktiaoh reinea N-Phenyl-(4-thiazolyl) -ani din vom P-'* 258 bis 260⁰G.

B. 1,5 g (4-ThiothiazoloyD-anilid werden innig, mit 5 g Ammoniumsulfat gern!soht, und daa Gemisch wird 20 Minuten bei 150⁰C gehalten. Das Sulfataala von K-Phenyl-(4-thlazolyl)-ämidia wird duroh Zugabe von IsopropajiQl-Diäthyläther (1st) und ümlcriatalliaieren iaoliert.

Verwendet man Ammoniuxnphoaphat, Ammoniumchlorid oder Ammoniumeulfamat in der obigen Arbeiteweise anateile von Ammonlumaulfatγ ao erhält man daa entsprechendeSalz Von N-Phenyl-(4-thiaBölyl)-amidin.

Führt man die obige ArbeitsweiB· durch, und verwendet daa Hyarochlorldeala von (4-Tniothia2oloyl)-anllid oder da» freie Anilid oder daa Hydyoohloridaalz von 3-Methjl-(4-thlo*·

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^ BAD ORieiNÄL

tliiassoloyD-anilld, 4-Ätliyl-(4~tMotliIazoloyl)-anilid, 3-Methosy-(4-thiothlasoloyl)-anilid, 3-Piienoxy-(4-tMotMazoloyD-anilid, 3-PhenyltMo-(4-thlotMazoloyl)-anilid, 4-Methylthio-C4-thiothiaaoloyl)-anilid, 3-(3'-Thienyl)-(4-thiotiiiaiioloyl)-anilid, 4-Pixehyl-(4-tMotMazoloyl)-anilid, 4-(4^t-Fluorphenyl)-(4-ihiotMazoloyl)-anilid, 4-(2^f-Chlorphenyl)-(4-thiotMa2oloyl)-anilld, 3~Ghlor-(4-thiothla-2oloyl)-anilid, 3-^luor-(4-thiotliiazoloyl)-anilld_f (2-Thlothiaaolc_w'l)-anilid, ^4-ThIo-(1,2,5-thiadiazoloyl27-anilid oder (4-Thioiaothlazoloyr)-anilid anstelle von (4-JMOtMaEOlOyI)-anilid, bo erhält man S-Phenyl-(4-tMa2olyl)-aaldin_t H-(J-Methylphenyl)-(4-tMazolyl)-'amldlB_t N-(4-Xthylphtnyl)-(4-thiaaolyl)-aaidln, S-(3-Methoxyphenyl)-(4-tMaaolyl)-aBidia_i N- (3-Phenoxyphenjrl)- (4-tMaeolyl )-.ftaidin_fJK3-Ph#nyltMoj>Jiefiyl) -(4-tMazolyl)-aB±din, H-(4-amidin, N-^3-(3^l-!TMenyl2

(4-tMasolyl)-amidin₉ I-(4*-?luorbiphenyl)-(4-thi»«olylJ-amidin_s S-(2ⁱ-0lilorbiph*

phe/iyl)-(4-thla20lyl)-aaildia, II-(3-

^ ■ ■ ■ ■

aaidin, S-Phenyl-(2-tiila»olyl)-«ffildio, I-Phenyl-^T-C 1,2,5-thia-

bzw. I-

SAD ORIGINAL - 14 -

9098877 USS

Claims

iS

93GO " ■ 7. Juni 1966

Patenten β ρ r Ii c h β

1. Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der Formel

NH

worin K einen fünfgliearigen, heterocyclischen Rest dars-cellt, der Stickstoff und Schwefel enthalt, und R₁ und R₂ Vaaeerstcff, niederes Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, 'l^<viienyl, niederes Alkoxy, niedrTee Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio bedeuten, vorauegeeetast, daß mindeetene einer der Feste S₁ und R₂ Wasserstoff dareteilt« wenn beide Heβte "R₁ und Rp eine andere Bedeutung ala Halogen haben, dadurch gekeTinzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

Ή
-N-G-R

oder dessen Additioneaalz mit einer starken ,

worin Rj R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Ammoniak bei einer Temperatur von 0 bie TOO⁰C behandelt.

5
90SS87/1659 ' ^N BAD ORiGIMAL

2o Verfahren zur Hers teilung von H-Phenyl-( 4- thiazolyl )·- amidin, dadurch gekennzeichnet, daß man (4-ThiothiaBoloyl)-anilid mit Ammoniak bei einer Temperatur von O bi· 100⁰C feehandelt.

3. Verfahren zur Herstellung von H-Phenyl-(2-thlaeolyl)-amidin, dadurch gekennzeichnet, daß raan (2-ThiothiaBoloyl)-anllid mit Ammoniafc bei einer Temperatur von O bie 10O⁰G behandelt.

4. Verfahren zur Hereteilung von Salzen von Verblödungen der Formel

worin R einen fünfglledrigen, heterooyolieohen Eeet darstellt, der Sticketoff undi Sohwefel enthält, und H₁ und Bg Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogeapli«iyl, Thionyl, niederes Alkozy, niederes Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio darstellen, roraUBgesetat, daß mindestens einer der Reste R₁ und R₂ Waaspretoff ist, wenn beide Reete H₁ und Rg ein« andere Bedeutung alβ- Halogen haben, dadurch g*»

¹⁶ * BAD

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9300 ■ - .. . .■■"■■- V V ," - Vvkennzeichnet, daß man eine Verbindung der ?ormtl

oder dessen Säureadditioneeale mit einer etarken Mineralsäure, worin R, It₁ und R^ die oben angegebenen Bedeutungen tesitzen, mit einem Ammoniumsalz bei einer Temperatur τοη etwa 100 bio 200⁰G behandelt.

5. "■ Verfahren sur Hexe teilung von Verbindungen der Poroel

-ίί-

v/orin R einen £ttnfgli eÄrigen, heterocycliecheii Reet darstellt, dor Sticketoff und Schwefel enthält, und R_r und R_g v/aeaoritoff, niedere» Alkyl» Umlegen, Phenyl, HalogenphenyX» Thionyl» niederes Alkoxy, ai ede re β Alfcyl thl ö, Phsnozy oder Phenylthie daritellen, vorauegeoetit_t daß aindeetens eintr der Reete R₁ und R₂ Waeeerstoff iat, wenn beide aeete A^ und R₂ eine andere Bedeutung ale Halogen habon, dadoroh. ge-

kennzeichnet, daß man eine Verbindung der Foriael

m:t einer Verbindung der Formel

'JlCH₂-R,

worin R, R- und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, bfciiandelt,

6. Verfahren zur Herstellung von (4'-Thiazolylmethyl)-anilin, daduroh gekennzeichnet, daß man Anilin Bit 4-Chlormechylthiazol behandelt.

7. Verfahren zur Hersteilung von Verbindungen der Pormel

worin R einen fünfgliedrigen, heterocyclischen Reet daretellt der Stickstoff und Schwefel enthält, und R₁ und H« Wasser·* .stoff, niederes Alkyl, Helogen.» Phenyl, Halogenphenyl_t niederes Alko^r, niederes Alkylthio, Phenoxy oder

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¹³ 1^820006

Phenylthio darstellen, Torauegeeetzt, daß mindestens einer der Reste R₁ und R« ''-'aas er «to ff ist, wenn beide Reste R₁ und Rp "eine andere Bedeutung ale Halogen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

worin R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Schwefel bei einer.Temperatur von 100 bis 200⁰G behandelt.

8, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

worin R Thiazolyl, Isothiazolyl oder Shiadiaeolyl bedeutet und R₁ und.R Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Phenoxy oder Phenylthio flaratellen.» rorauegeeetast, daß nindeeterie einer d*r Beate SL und Rg Vaieeratoff bedeutet,

909887/

»V W.

beide Reste R₁ und R₂ eine andere Bedeutung ale Halogen ha· ben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

-N-CH₂-R

worin R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Schwefel bei einer Temperatur von 100 bie 200⁰C behandelt.

9. Verfahren zur Herstellung von (4-Thiothiazoloyl)-anilid dadurch gekennzeichnet, daß man (4-Thiazolyloethyl)-anilin mit Schwefel bei einer Temperatur von 100 bis 20O⁰C behandelt. ■

1Oo Verfahren zur Heretellung von (2-ThiothiaBoloyl)-anilid, dadurch gekennzeichnet, daß man (2-Thiazolylmethyl)-anilin mit Schwefel bei einer Temperatur von 100 bis 200⁰C behandelte

11 ο Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

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vorin R einen fUnfgliedrigen, heterooyolieohen Rest daretellt, der Stickstoff,und Schwefel enthält, und H₁ und H₂ ^iaeaerBtbiff, liiederee Allgrl, Halogen, Phenyl, Halogenphenyl, Thienyl, niedoree Allcoxy, niederes Alkylthlo, Phenoxy oclpr Phenylthio bedeuten, vorausgesetBt, daß ioindeBtene einer der Reete R- und R₂ Wasserstoff darstellt, wenn beid« Reste R. und R₂ eine andere Bedeutung als Halogen haben, dadurch ^ekennaeichnet, daß man eine Verbindung der Porael

mit einer Verbindung der Formel ClOH₂-Rf worin R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, »u einem H-(aubet< hathyl) -anilin der Forme"!

H -ϊ-CHg-R

umsetst» das nan ssgetenenialle in.ein Säureaddition*i*ls überiührt, dieate H-(eubet.M«thyl)-anilin »It Schwefel bei einer Temperatur τοη 100 bi& 20O⁰C βα ein·* Thloanilid der Formel ^

umsetzt* worin R, R₁ und R₂ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das man gegebenenfalls in ein Säureadditionsaalz überführt, und dieses Thioanilid oder sein Salz mit einer starken Mineralsäure amaoniert oder mit ainem Aiomoniumsalz behandelt, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Säureadditionesalz überführt.

- 22 -

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§098 8 77