DE1618767A1 - Verfahren zur Herstellung neuer Bicyclo [2,2,2]oct-2-ene - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ 8 München 27, Pienzenauerstraße

DR. DIETER MORF Telefon 483225 und 486415

Patentanwälte 1618767 Telegramme: Ghemindüs München

22. März 1967 2619-G

E. I. DU PONT DE NEMOURS AND COMPANY 10th and Market Streets, Wilmington, Delaware 19898, V. St. A

Verfahren zur Herstellung neuer Bicyelo[2.2.2]oct-2-ene

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Bicyclo[2.2,2]oct-2-ene mit einer Aminogruppe oder substituierten Aminogruppen welche direkt oder über eine Methylengruppe an einem tertiären Kohlenstoffatom oder an einem Brückenkopf-Kernkohlenstoffatom sitzt. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Verwendung dieser Verbindungen sowie auf Zusammensetzungen« in denen sie enthalten sind.

Es besteht ein fortwährender Bedarf an wirksamen, gegen Viren wirkenden Mitteln, die zur Behandlung von Virusinfektionen geeignet sind. Es wurde nun eine neue Klasse von 1-Äminoblcyclooct-2-enen und Bicyclooct-2-en-i-inethylamlnen erschlossen, die hinsichtlich ihrer Fähigkeit, das Auftreten und Wachsen

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einer Vielzahl schädlicher Viren zu inhibieren und zurückzuhalten, hervorragende Eigenschaften besitzen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen einen bemerkenswert breiten Aktivitätsbereioh, wie aus Standard-Gewebekultur- und Tiertests hervorgeht. Beispielsweise wurde bei Gewebekulturtests eine Aktivität gegen Influenza A (Stämme WSN und Schwein) und Influenza B (Stämme Taiwan und GL) beobachtet. In vivo-Tests bei Mäusen haben eine Aktivität gegen Influenza A (Schwein) und Influenza A₂ (Michigan A/AA) ergeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die Formel

m
* J. I

worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η für 0 oder 1 und X, Y, R₁ und R₂, die gleich oder

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2619-Q

verschieden sein können« für Wasserstoff« Methyl oder Äthyl stehen. Außerdem kommen nichttoxisohe Säureadditionssalze dieser Verbindungen In Betracht. .

Verbindungen, die unter die Formel I fallen» bilden in einfacher Welse Säureadditionssalzej derartige Salze mit einem nichttoxischen Anion fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Beispiele für derartige Salze sind die Hydrochloride« Hydrobromide, Sulfate* Phosphate« Acetate« Succinate« Adipate« Propionate« Tarträte, Citrate, Bicarbonate, Pamoate, Cyclohexylsulfaraate und Acetylsalioylate. Von diesen Salzen werden die Hydrochloride, Acetate und Cyclohexylsulfamate bevorzugt. Die Cyclohexylsulfamate besitzen einen angenehmen Geschmack und sind daher zur Herstellung von Sirupen für orale Verabreichung besonders geeignet. Die Cyclohexylsulfamate sind zusätzlich zur Herstellung nichtüberzogener Tabletten zur oralen Verabreichung, welche keinen unerwünschten bitteren Geschmack besitzen, geeignet. Von anderen Salzen seien die mit Caprochloron und Penicillin gebildeten Salze erwähnt. Die Salze machen die relativ unlöslichen Amine zur Verwendung In pharmazeutischen Applikationen In noch höherem Maße geeignet.

109816/1953 bad

2619-G

Es werden Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I bevorzugt« bei denen R für Alkyl, Insbesondere für Alkyl mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, davon ganz insbesondere Methyl, steht. Diese Klasse von Verbindungen besitzt einen breiten« gegen Viren wirkenden Aktivitätsbereich.

Besonders bevorzugt sind die Hydrochloride folgender Verbindungen:

1-Amino-4-methyIbicyclo[2.2.2]oct-2-en 1-N-Me thylamino-4-roethylbicycIo[2.2·2]oot-2-en 1-N, N-Dimethylamino-4-methylbicyclo[2*2.2]oct-2-en 1-N- Äthylamino-4-methylbicyclot2.2.2]oct-2-en α, 4-Diüiethylbicyclo[2.2.2 ]oot-2-en-l-diethylamin

N, 4-Diaethy lbicyolol 2 · 2 · 2 ] oc t-2-en-me thylamin N,N,4-Trimethylbicyclo[2.2.2]oct~2-en-l-methylamin

4-Methylbicyclo [ 2 · 2· 2 ]oc t -2-en-l -me thy larain

N-Me thylbicyclo[2.2*2]oct-2-en-l-me thylamin N,N-PiiBethylbioyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methy larain

α, α, 4-Trimethy lbicyclo [2.2.2] oc t-2-en-l -triethylamin

Verbindungen der Formel I können durch

(A) Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel

" ^ßAD ORIGINAL

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2619-G ff

/^Ri (ii) rof

worin R₁ und R₂ die für die Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen« mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

(H-C-Y)_n

worin R und η die für die Formel I angegebenen Bedeutungen basitzen₀ Y für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl steht und D eine austretende Gruppe» wie beispielsweise Hydroxy, Halogen, Alkansulfonyloxy (-OSOg-alkyl), Arensulfonyloxy (-OSOg-aryl) oder Carbonsäureacyloxy (-O-acyl) darstellt, unter Gewinnung einer Verbindung der Formel I, In welcher X für Wasserstoff steht,

(B) durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

- 5 -109816/1953

2619-G

worin R, X, Y und η die für die Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und -E für -N₅, -NO₂, -NNOO, -N=

O O

-N(R₁)(CR₃), -NHOR^ oder -NHCOR₅ steht, wobei R₁ die für die Formel I angegebene Bedeutung besitzt, R, Wasserstoff oder Methyl darstellt« R^ Wasserstoff oder ein Acyl bedeutet und Rc ein Alkyl oder Aryl versinnbildlicht und, falls η für O steht, -E -CsN sein kann, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I oder durch Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die flfc* die Formel 1 angegebene Bedeutung besitzt* »F für «NR.,, »NORjk oder =0 steht, Y Wasserstoff, Methyl oder Sthyl darstellt, wobei jedoch., falls «F für =0 steht„ Y -NR₁R₂ ist, worin R₁ und R_g die für die Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und R₂^ die für die Formel IV angegebene Bedeutung hat, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I, worin X für Wasserstoff steht und η 1 bedeutet, oder

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2619-0 ^χ _χ w

(C) durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₉ X, Y und η die für die Formel I angegebenen Be-

0 0
η η

deutungen besitzen und -G für -N(R₁)(CR₅), -NHCORg,

0
-NHGN(R₇) (Rg)„ -M-C-O, -N⁺(C₂H₅)(R₁)(R₂)X" , -NHMgX, Hexaaiethylentetramino oder Phthalimido steht, wobei R₁ und R₂ die für die Formel Ϊ angegebenen Bedeutungen besitzen.,
R₅ Wasserstoff oder Methyl darstellt, Rg Alkyl oder Aryl bedeutet« R~ und Rq» die gleich oder verschieden sein können« Wasserstoffs Aryl oder Alkyl versinnbildlichen und x" ein Halogenid ist, zur Gewinnung einer Verbindung der Formel I hergestellt werden.

Die in der vorstehend beschriebenen Welse hergestellten
Amine und K-Alky!amine können nach verschiedenen. Methoden ii-alkyliert werden, beispielsweise (l) durch Unsetzung mit einem Methyl- oder Ithy!halogenid oder asit Dimethyl- oder

BAD

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2619-G

DiMthylsulfat, (2) durch Umsetzung mit einem Aeyllerungsmittel, wie beispielsweise Äcetylchlorid oder -bromid, Ameisen- oder Essigsäure, einem Alkylester von Ameisenoder Essigsäure oder Essigsäureanhydrid und anschließende Reduktion des erhaltenen N-Acy!amins oder N-Älkyl-N-acylamins gemäß der vorstehend genannten Alternative B und (?) nach der Eschweiler-Clarke-Methylierungsreaktion eines Amins oder N-Alky!amins mit Ameisensäure und Formaldehyd. Wie vorstehend erläutert» können die Verbindungen der Formel Z gegebenenfalls durch Umsetzung mit einer Säure, die nur nichttoxische Anlonen und Kationen enthält, in Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Der Begriff "austretende Gruppe¹¹ wird im vorliegenden Fall in dem üblichen Sinne zur Bezeichnung einer Gruppe verwendet, die durch eine besondere angreifende nucleophile Verbindung, in diesem Falle HN(R₁)(R₂), ersetzt werden kann. Bei der vorstehend geschilderten Methode A kann -D zusätzlich zu den bereits erwähnten bevorzugten Gruppen für Kitrat, Perchlorate Phosphat, Sulfat o.dgl. stehen.

Die Aminierung gemäß der Methode A kann bei Atmosphären« druck, Unteratmosphärendruck oder Überatmosphärendruck durchgeführt werden. Aus Zweckmäßigkeitsgründen wird die

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2Ö19-G 3

Aminierung gewöhnlich in einem geschlossenen Reaktor durchgeführt« Da die Reaktionsgeschwindigkeit durch Erhöhung des Druckes gesteigert wird* 1st es vorteilhaft, insbesondere bei Anwendung der am meisten bevorzugten Aminierungsmittel, den Reaktor mit einer solchen Menge an Aminierungsmittel zu beschicken, daß bei der Reaktionstemperatur der innere Gesamtdruek zwischen 5 und 3000 Atmosphären liegt· Der Reaktionsverlauf kann durch Messen des Abfalles des Druckes« welcher in dem Maße abfällt, in welchem das Aminierungsmittel verbraucht wird, verfolgt werden. Es ist jedoch nicht erforderlich, auf diese Weise die Druckänderung zu verfolgen. Die Beendigung der Reaktion kann In einfacher Weise durch Untersuchung eines Teils der Reaktionsmischung bestimmt werden. Im allgemeinen dauert das Verfahren 15 Minuten bis 30 Stunden, und zwar je nach dem verwendeten Asninierungs-Bdttel* dem substituierten polycyolischen Ausgangsmat©rial und den jeweiligen Reaktionsbedingungen.

Die für die Umsetzung angewendete Temperatur liegt zwischen 80 und 325⁹O, Da jedoch die im Hinblick auf Produktausbeute und Reaktionsgeschwindigkeit erreichbaren besten Ergebnisse innerhalb des eingeengteren Bereiches von 100 bis".JOO⁰C erzielt werden, wird die Aminolyse gewöhnlich innerhalb dieses Bereiches durchgeführt.

- 9 - BAD ORIG¹NAL

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2619-G

Ίο

Die Aminolyse kann in Abwesenheit eines zugesetzten Reaktionsmediums durchgeführt werden. Normalerweise ist es zweckmäßig, unter wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines normalerweise flüssigen Mediums* welches gegenüber den Ausgangsstoffen und den Reaktionsprodukten inert ist« au arbeiten, überschüssiges Aminierungsmittel 1st ein gutes Medium. Beispiele für andere geeignete Medien sind Heptan» Cyclohexane Tetrahydronaphthalin ο«dgl.. Die Menge an verwendetem Reaktionsmedium ist nicht kritisch, sie kann gleich dem Gewicht der Ausgangsstoffe sein oder dieses um ein Vielfaches überschreiten.

Die Verbindungen der Formeln IV und V können nach der Methode B durch Anwendung von einer oder mehreren der bekannten Arbeltswelsen, welche in der chemischen Literatur beschrieben werden, reduziert werden. Beispielsweise kann eine Nifcrogruppe zu einem AmIn mittels Elsen und einer Säure, Sulfiden,, wie beispielsweise Natriumsulfid, Zinn oder Zinn (II)-chlorld und Salzsäure, Natriumdlthlonit, Alkallraeifcallhydriden, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid sowie auf elektrolytischem Wege reduziert werden.

Die Gruppen -NHORh, =N0R^ und N, können mit Natrium und Alkohol, Zink in Säure oder Alkali, Zinn oder Zinn(II)-Chlorid

BAD ORIGiNAL

- io -109816/1953

in Salzsäure« Natriumdithionat, Alkallmetallhydriden sowie auf elektrolytischem Wege reduziert werden.

Die Gruppen -MR₁* »NMgX, -N«=C»O, -N-CHR, -

-NHCORj- und =0 werden am zweckmäßigsten mittels eines Alkaliraetallhydrlds reduziert.

Mthlumaluminiumhydrid ist das am allgemeinsten anwendbare Reagens für diese Reduktionen. Eine katalytisohe Hydrierung kann nicht angewendet werden, da diese auch eine Reduktion der Doppelbindung in dem Bicyclo{2.2.2]oct-2-en-Teil der Verbindung zur Folge hätte.

Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel VI gemäß der vorstehend beschriebenen Methode C kann in zweckmäßiger Meise mittels sauren oder basischen Katalysatoren in wässrigen Lösungen durchgeführt werden. Die Hexamethylentetramin©· gruppe wird am zweckmäßigsten in einer verdünnten Säure, wie beispielsweise Salzsäure, zu dem AmIn hydrolysiert. Die "NHMgBr~0?uppe wird am zweckmäßigsten mit Wasser oder In einer wässrigen Lösung eines schwach sauren Salzes, wie beispielsweise Ammoniumchlorld, zu dem Amin hydrolysiert» Der Rest der Gruppen läßt sich am einfachsten mit einer Base, f.'ie beispielsweise Natriumhydroxyd In Wasser,

- 11 =
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Nachstehend werden typische Reaktionen angegeben, nach denen Verbindungen der Formeln III, IV, V und VI hergestellt werden können. Repräsentative Reaktionen eines jeden Typus werden ebenfalls angegeben. Aus Einfachheitsgründen werden nur die Funktionen in der 1-Stellung des Bicyclo[2.2.2]oct-2-en-Ausgangsmaterials sowie des Produkts gezeigt.

In der Formel III, in welcher -D bedeutet: (a)ⁿHydroxyl" - chemische Reduktion eines Aldehyds, Ketons, einer Säure oder eines Esters

0 OH

^H Natrium- ^f

CCH, + borhydrid =—="» HCCH,

(VfX

0 Lithium- Y

^B aluminium- ■>-,_ CH₀ COCH, + hydrld ". · *

(b) "Halogen" - Umsetzung der entsprechenden Hydroxyverbindung mit einer Halogenwasserstoffsäure,

OH Br

¹ Bromwasser- *

+ stoffsäure ^ CH^ und

(c) "Alkansulfonyloxy, Arensulf onyloxy oder Carbonsäureacyloxy" - Veresterung eines Alkohols,

. - 12 -109816/1953 bad original

2619-0

OH Methyl- 0SO₀CH,

^x sulfonyl- . · * * + Chlorid ν HC(C₂H₅).

OH Toluol-

¹ sulfonyl- * *

+ Chlorid ^ CH₂

OH Essig- 0

• + saure- „ ,. λ "

^CH2 anhydrld ^ OCCH,

t ! s

In der Formel IV, worin -E bedeutet:

(d) "-N," - Umsetzung eines Halogenids oder Sulfonate mit einem Alkaliazid,

OSO₂CH₃ N,

CH₀ + Natrium- ^ CH₀

' ^d azid · *

(e) "-NO₂" - Umsetzung eines Halogenids oder Sulforats mit einem Alkalinitrit»

Br NO,

¹ Natrium- ·

CH₂ + nitrit ^

BAD

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1518767 26i9-σ

ft

(f) ^Μ-Ν*Ο0° - Erhitzen eines Säureazids zur Erzielung einer Umlagerung in das entsprechende Isocyanate

0 n

CN, N»C«O

C inn \ Wärme IUL, )_n , _ _ _ -^

(g) "-N^CHR-^w - Kondensation eines Aldehyds mit einem AmIn, + Acetaldehyd N-CHCH₃

(h) "-N(R₁)(CR₅)¹* - durch Acylierung eines Amins

NHCH, _Λ

¹ Essigsäure« _H L

g C(CiL)₂ + anhydri4

oder Umsetzung eines sekundären oder tertiären Halogenide mit einem Amid oder Nitrll in Gegenwart von Silbersulfat, Br 0

+ Acetonitril ailbarsulfa^ ^CH

C(CH₃).

Br 0

t . η

HCCH, + Formamid ^Hharm^fAt ^ NHCH

HCCH₃

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2619-G

(i) "-NHORj," - Umsetzung eines Halogenide mit einem Hydroxylamin oder einem Ester von Hydroxylamin,

Br 0

¹ O-Aoetyl- ⁿ

CEL + hydroxylamin ■>-, NHOCCH-

CH₂

0
η

(j) "-NHCOR₁. - Umsetzung eines Isocyanate mit einem Alkohol

0 η

N*C»O + Methanol ■ »»,, NHCOCH und

(fc) ^tt-C=Nⁿ - Dehydratisierung eines Carboxainids,

^H Phosphor- _C._N

CNH₀ + pentoxyd ^ ι

In der Formel V, in welcher -F bedeutet: (l) ""NR," - Kondensation eines Aldehyds oder Ketons mit Ammoniak oder einem primären AmIn₄,

0 NCH,.

CGH, + Methylamin * „ , ^ CCH,

oder dureh Zugabe eines AlkylaiagnesiumhalogeBids zu einem Nitril

CsN + Methyl- NH

¹ magnesium- , _L ,, ^. ⁿ

bromid CCH,.

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(m) "«NOR^" - Kondensation eines Aldehyds oder Ketons mit Hydroxylamin oder einem Ester von Hydroxylamin,

O-Formylhy- + droxylamin

It

NOCH η

(η) ^tt-0ⁿ - Umsetzung einer Säure« eines Esters, eines Säure· halogenide, eines Säureanhydrids oder eines Carbonylearbonats mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin,

OH	Ammoniak	OCO(C2H5)	Ammoniak	I Il 5"	♦ 2	'2
C-O +		OO +	- 16 -		C-O
*		f			t
OCH3	Äthvlamtn				5'2
C-O +
I Cl t	Dime thylamin
OO +			NH(C2H5)
f O η			C-O
OCCH5	Diäthylamin		t N(CH5	BAD ORIGINAL
OO +	-		OO
t O N .	t
C-O S
ms
U—U 1

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oder durch pyrolytlsche oder chemische Dehydratisierung eines Aminsalzes einer Säure, OH· NH₃ NH₂

+ ^W8rme ^ OO

In der Formel VI, in welcher G bedeutet:

0
(o) "-N(R₁)(CR₃)¹¹ - Umsetzung eines sekundären oder tertiären

Halogenide mit einem Amid oder Nitril in Gegenwart von Silbersulfat,

Cl N(CH_x)(CH)

¹ Methylform- Silber- ' * ■ C (CH, Jo + amid sulfat C (CH-. J₀

t Jd. , . y S P <*

oder reduktive Aminierung eines Ketons oder Aldehyds mit

Ammoniak und Ameisensäure,

0 ÜHCH

ⁿ Ammoniak und '

CCH₃ + Ameisensaure -^ HCCH₃

0
(pj "-NHCORg" - Umsetzung eines isocyanats mit einem Alkohol,

0 N-OO NHCO(CH₂J₃CH₃

+ n-Amylalkohol ^ C(CH₃J

- 17 -

BAD ORIGINAL

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2619-G im

O
η

(q) "-NHCN(R₇)(Ro)" - Umsetzung eines Isocjaiiats mit einem Amin,

HCCH, HCCL^

(r) ⁿ-!f"O0ⁿ - Zersetzung einer Hydroxatnsäure durch Erhitzen in Gegenwart einer Base NHOH

' NaOH

warme und Umlagerung eines SSureazids durch Erhitzen

0*0 Wärme N*C»O

(s)ⁿ-N⁺(C₂H₅)(R₁)(R₂)X"*¹¹ - Alkylierung eines Amins»

+ Methyl- N⁺(CH )

(t) ^M-NHMgX" « Umijetzung eines Alkylmagnesiiswhalogenids mit O-Methylhydroxylamin,

PigBr NHMgBr

¹ 0-Methylhy- '

CH₂ + droxyiamin

-' l8 - BAD

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2619-G

(u) "Hexamethylentetramin©" ~ durch Ersatz eines Halogens oder Sulfonate von einem primären oder sekundären Kohlenstoffatom mit Hexamethylentetramin»

' Hexamethylene CHp + tetramin x.

(v) "Piithalimido¹¹: Ersatz eines Halogens oder Sulfonate von einem primären oder sekundären Kohlenstoffatom mit einem Alkaliphthalimid

OSO₀GH,

^{1 d} 2 Kalium-H-C-CH, + phthalimid ___^ H-C-CH_x

Ibinyclo[2.2.2]oct-2-en-l-earbonsSuren, die geeignete

Vorläufer fiir die Herstellung von Verbindungen der Formeln XIl₃ IV, V und VI sind, können durch Umsetzung von Äthylen mit den entsprechend substituierten 4-Alkylcyclohexa-l,3-äienl~carbonsiiuren oder durch Umsetzung von Alkylestem von 6~Alkyl-a-p3rron-j5~oarbonsäure mit Äthylen zur Gewinnung von 4-Alkylble3Tclo [2.2„ 2]oct-2«en-l-carbonsäure-alkylestern und anschließende alkalische Hydrolyse hergestellt werden.

~ ¹⁹ " BAD ORIGINAL

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2619-ß

BIcyclo[2.2.2]oct-2-en-l-carbonsiiure kann in ähnlicher Weise ausgehend von einem Alkylester von cx-.Pyron~5-carbonsäure hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen primären Amine, bei denen R^ und R_g der Formel I Wasserstoff sind, und die sekundären Amine_ß bei denen wenigstens einer der Substituenten R-, und Rg der Formel I Wasserstoff ist, sind zur Steuerung des Molekulargewichtes der Polyamid-Präparate geeignet. Wird beispiels= weise ein berechneter kleiner Anteil eines dieser primären oder sekundären Amine mit dem aus einem Diamin und einer Diearbonsäure hergestellten Salz erhitzt, dann führt die Umsetzung zu einem Polyamid mit einem begrenzten Molekulargewichtsbereich, welches oxydationsbeständige Endgruppen besitzt (beispielsweise

N t

(X-C-Y)

0 0 η η

-C-(CH₂J₆-C-NH-(CH₂)₆-NH-

0 0

ι 'n * T 'n

« H

(X-C-Y)₁

wobei der Wert von Z je nach der molaren Konzentration des

- 20 - BAD ORIGINAL

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Amins in der Mischung schwankt)

Die primären, sekundären und tertiären Amine der vorliegenden Erfindung sowie ihre Salze sind in kleinen Mengen als Korrosionsinhibitoren sowie als Adjuvantien für Metallplattierungsbäder geeignet.

Im folgenden werden repräsentative Beispiele erfindungsgemäSer Verbindungen, zu denen auch die nichttoxischen Säureadditionssalze gehören, angegeben:

1-Aminobieyclo£2.2.2]oct-2~en 1 =l!i-Me thy laminobicyclo [ 2.2.2 3 oc t °2-en 1-N,N-Dimethylaminobicyclo[2.2.23 oet-2-en l-N-Äthyl-N-methylaminobicycloC 2.2.23oct-2~en 1=N,N-DiäthylaminobicycloC2.2.23oct-2-en l-Amino~4-.methylbicyclQ[2.2.23oct-2-en l-Amino-4-äthylbicyclo[2.2.23oct-'2-en 1-AmIno-4-propylbicyelo[2.2.2]oct-2-en 1 =Aniino-4«-lsopropy lbicyclo [ 2.2.2 ] oc t-2-en l°Ämino=»4-butylbicyelo(2.2.23oet-2"en 1-Amino-4-sec.-butylbicyelo£2.2.2 Joet~2-en l-»Amino-4-isobutylbicycloC2.2.23oct«2-en 1-Amino-4-tert.-butylbicyclo[2.2.2]oct-2-en

- 21 -

109816/1953 bad

2619-G

Bicyclo[2;2.2}oct-2-en-l-methylamin a-MethylbIcyolo[2.2.2]oot-2-en-l-methylamin α * a°Dimethylbieyelo[2.2.23oet-2-en»l-methylamin α-Äthylbieyclo[2.2.2 ]oct-2»en-l -me thy laniin a,a->DiäthylbicycloC2.2.2]oct-2-en«l-methylamin α-Α* thy Ι-α-methylbiey c Io [2.2.2] oct «2-en-l -me thy larain N,a-Dimethylbicycloi2.2.2]oet-2-en-l-methylamin N,a_s a-Trimethylbicyclo[2.2.23oct-2-en-l-methylamin N, N, a* a~Tetramethylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l«methylamln N j N ₉ a,a,4=Pentamethylbicyelo[2*2.2]oc t-2-en~l-methylarain

Zum leichteren Verständnis der vorliegenden Erfindung sollen die nachstehend angegebenen Beispiele, die jedoch die Erfindung,nicht beschränken sollen, dienen. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich, sofern nicht anders angegeben, auf das Gewicht.

Beispiel 1

Eine Mischung aus l6 Teilen l-Hydroxymethyl~4-lsopropylbicyelo[2.2.2]oöt-2-en und JO Teilen Diäthylamin wird verdampft und mittels eines Stickstoffstromes in Kontakt mit einem Katalysator, der aus Aluminiumoxyd auf Kieselgel besteht, gebracht. Der Katalysator wird auf 55O^eC erhitzt. Der Gasstrom wird derart einreguliert, daß die Mischung der

„ 22 - ^ßAD

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Iieakt ionspartner mit dem Katalysator 5 bis 8 Sekunden lang ■1.n Kontakt bleibt. Die austretenden Oase werden durch Durchreiten durch ein Spiralrohr abgekühlt. Das Kondensat wird in Äther aufgenommen und anschließend unter Vakuum 2ur Entfernung des niehtumgesetzten Diäthylamins konzentriert. 220 Teile Äthyläther werden dem Rückstand zugesetzt. Wasserfreier Chlorwasserstoff wird solange in den Äther eingeperlt., bis die Ausfällung beendet ist. Das feste N,N-Diäthyl-4-isopropylbicyclo[2.2.2joct-2-en-l-methylamin-hydrochlorid wird durch Filtration entfernt und anschließend aus Butanol urakristalllsiert.

Balsptel 2

Fine Mischung aus 10_f75 Teilen l-Erom-=4-äthylbicyclo[2.2.2]-' i?at-ir:~en und 20 Teilen Methylamin wird unter Schütteln in ei.nesi verschlossenen Reaktor, der aus "Hastelloy" B, einer iisi Kfendel erhältlichen Legierung, welche Nickel, Molybdän, Si,seri_ä, Kobalt und Chrom enthält^ gebaut ist, bei 300^eC j Stunden lang erhitzt und anschließend auf Zimmertemperatur η-.igeklhl"; * T>:le Produktmischung wird mit einer Lösung aus 21% Tidlen einer 50#-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung i.i\ JOO Teilen Wasser verdünnt und mit drei Portionen (75 Teile) KthylSthör extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über festem Natriumhydroxyd getrocknet und mater ver-

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23 ~ ■

minderten! Druck: eingedampft. Der Rückstand wird in einer Lösung aus 20 Teilen konzentrierter Salzsäure in 500 Teilen Wasser aufgenommen« Die erhaltene Mischung wird mit zwei Portionen (75 Teile) Äthyläther zur Entfernung von etwa noch vorhandenem nichtbasischem organischen Material extrahiert. Die Extrakte werden verworfen. Die wässrige Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird bei 60⁰C und 100 mm Hg getrocknet. Das Produkt, und zwar N-Methyl-4-äthylbicyclo[2.2.23oct-2-en-l-amin-hydroohlorid, wird aus verdünnter Salzsäure umkristallisiert·

Aus dem Hydrochlorid kann freies AmIn dadurch hergestellt werden, daß das erstere mit einer wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Produkt nach herkömmlichen Methoden isoliert wird.

Beispiel 3 ·

Sine Mischung aus 8,6 Teilen l-(a~Methylmethansulfonyloxyrj3thyl)-4-methylbicyolo(2.2.2}oct-2-eii und 37 Teilen Ammoniak wird in einem verschlossenen Reaktor ("Hastelloy" B) 6 Stunden lang erhitzt und geschüttelt und anschließend abgekühlt. Flüchtiges Material wird durch Vakuum-Verdampfung entfernt, worauf der Rückstand In 70 Teilen einer 20£-igen Natriumhydroxydlösung suspendiert wird. Die Suspension wird mit einer

- 24 -

SAD ORJGiNAL

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2Ö19-0

is

Portion (50 Teile) und zwei Fortionen (20 Teile) Äthyläther extrahiert, worauf die Extrakte vereinigt, mit 25 Teilen Wasser gewaschen und über festem Kaliumhydroxyd getrocknet werden« Dann wird wasserfreier Chlorwasserstoff solange in die Ätherlösung eingeleitet, bis die Ausfällung beendet 1st. Der Feststoff wird filtriert, mit Äther gewaschen und bei 60°C (100 mm Hg) getrocknet. Dabei fällt rohes a,4-Dimethyl« bicyclo[2.2.2]oct-2-en»l-methylamin-hyclrochlorid an. Das Aminhydrochlorid wird aus Salzsäure umkristallisiert·

Beispiel 4

1,88 g (0,0114 Mol) ^-MethylbicyoloCa.S.Sloct-S-en-l-carboxamid wird in das AufnahmegefäB einer Sohxlet-Extraktionsapparatur eingebracht, worauf 1,56 g (0,0405 Hol) IdthiumaluBiiniumhydrid in 150 ml Äther in den Kolben gegeben werden. Die Apparatur wird Über Nacht betrieben Und anschließend auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das überschüssige Lithium« aluminiumhydrid wird durch Zugabe von 3» 32 ml Wasser unter Rühren zerstört« Nach einem einstündigen Rühren wird die Mischung filtriert, worauf die Feststoffe «it Äther gewaschen werden. Das Ätherfiltrat und die Wasohlusungen werden vereinigt und mit Kallumhydroxyd-Kügelehen und anschließend mit wasser· freiem Magnesiumsulfat, getrocknet· Dann wird solange Chlor· wasserstoff eingeleitet, bis die Ausfällung beendet ist· Der

- 25 ·

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2619*0

Niederschlag« und zwar 4-Methylbioyolo£2.2.23oot-2-en~lmethylamin-hydrochlorid, wird filtriert und getrooknet.

Beispiel 5

Eine Lösung aus 0,10 Mol 4-Methylbioyclo[2.2.2]oct-2-en-1-amin in 73 ml trockenem Pyridin wird gerührt. Dabei werden 0,10 Mol Acetylohlorid tropfenweise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben« dafi die Temperatur 50*C nicht übersteigt. Die Mischung wird dann 1/2 Stunde lang am RUokfluß gehalten« abgekühlt und In 500 ml kaltes Wasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird filtriert» gut mit V/asser gewaschen und getrocknet· Dabei fällt 1-Acetamido« 4-methylbioyclo[2.2.2]oct«2«-en an·

Ein 250 ml-Kolben mit RückfluflkÜhler, Trookenrohr und Rührer wird mit 0,10 Mol l-Aoetamido-4-methylbioyolo[2.2.23oct-S*en, 100 ml DiäthylenglykoldimethylKther und 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid besohlckt« Die Mischung wird in einem Ölbad 8 Stunden lang auf 60*C und schließlich 2 Stunden lang auf 120⁰G erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktion»- mischung mit Wasser zur Zersetzung Ton Überschüssigem Lithiumaluminlumhydrld behandelt. Die unlöslichen Aluminiumverbindungen werden durch Zugabe einer 20£-lgen Natriumkaliumtarti at lösung aufgelöst. Die Mischung wird mit Xther extra-

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hi er ti worauf der Ätherextrakt mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet wird» Dann wird der Äther durch Vakuum-Verdampfung entfernt· Der Rückstand wird in 50 ml Wasser suspendiert, worauf die Suspension mittels konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 gebracht wird» Die erhaltene Lösung wird mit Äther zur Entfernung von Spuren von nichtumgesetztem Ausgangsmaterial extrahiert« Das Raffinat wird im Vakuum konzentriert. Dabei fällt festes 1-N-Äthylamino-4-methylbicycIo[2.2.2]oct-2-en-hydroohlorid an·

Beispiel 6 .

Eine Lösung aus 0,10 Mol l«N-ÄthylaminobicycloC2.2«2]oct-2»an in 46,5 g (1,0 Mol) 93 his 100#-iger Ameisensäure wird l3 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf die Mischung im Vakuum eingedampft wird. Der Rückstand besteht aus l-N-Äthylformamidobicyclot2.2.2]oot-2«en.

l~N»£thylformamidobieyelol2.2_e2]oet-2-en wird zu 1-N-Sthyl-N *metji!yl-aminobicyelo[2.2.2joct-2-en mittels Lithiumalumlnlumhfdrid reduziert« wobei diese Verbindung anstelle von l"\cetamld~4-niethylblcyclot2.2.2]oct-2-en gemäß der in Bei* spiel 5 beschriebenen Arbeltswelse unter Verwendung einer Mange vcn 0,10 Mol eingesetzt wird.

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Beispiel 7

Zu einer Mischung aus 1,5 g Lithiumaluminiumhydrid In 100 ml wasserfreiem Diäthylenglykol-dimethyläther werden 4,0 g N-Acetyl-a,a-dimethylblcyclo{2.2.2]oct-2-en-l-methylamin zugegeben» Die Reaktionsmlsohung wird gerührt und drei Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und anschließend in einem Eisbad abgekühlt. Das Überschüssige Lithiuraaluniiniumhydrid wird durch Zugabe von feuchtem Diäthylenglykoldiraethyläther zersetzt. Einige ml einer lOJß-igen Natriumhydroxydlösung werden zur Koagulierung des Niederschlags zugegeben,welcher anschließend filtriert und mit 50 ml Äther gewaschen wird. Das Plltrat wird mit trockenem Chlorwasserstoff solange behandelt, bis sich kein zusätzlicher Niederschlag mehr bildet. Dieser wird filtriert und in 100 ml Wasser gelöst. Dann wird eine überschüssige 5Q#-ige Natriumhydroxydlösung zugegeben. Die Mischung wird mit drei 30 ml-Portionen Äther extrahiert, worauf die Ätherextrakte vereinigt und mit Kaliumhydroxyd-KUgelchen getrocknet werden. Anschließend erfolgt eine Behandlung mit Chlorwasserstoff, bis die Ausfällung beendet 1st. Dieser Niederschlag wird filtriert und getrocknet.Dabei fällt N-Äthyl-o^a-dimethyl« l-bicyelo[2o2<r2loct-2-en-l-methylamin-hydrochlorid an.

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Beispiel 8

Sine Mischung aus 5*26 g l-Amino-4-äthylbieyclo[2.2.2]-oet-2«en,8. ml 98#-lger Ameisensäure und 5 ml eines wässrigen 275£»igen Formaldehyds wird unter Rückfluß auf einem Dampfbad 15 Stunden lang erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mittels einer Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Dann wird trockener Chlorwasserstoff in den getrockneten Extrakt solange eingeleitet« bis die Ausfällung beendet ist. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet* Dieser Niederschlag besteht aus 1-N,N-Dimethylamino-4-äthyIbicyclo[2.2.2]oct-2-enhydrochiorid.

Beispiel 9

7^8 g 4-Methylbicyclo[2.2.23oct«2-enyl(l)methylketonoxim wird einer Mischung aus 3,3 g Lithlumaluuiniumhydrld in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird gerührt und am Rückfluß drei Stunden lang erhitzt. Sie wird dann in einem Eisbad abgekühlt, worauf der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid mittels einer Wasser-Tetrahydrofuran-Mischung zerstört wird. Einige ml einer lÖ#-igen Natriumhydroxydlösung werden zugegeben, um die Koagulierung der Peststoffe zu unterstützen, welche dann durch Filtration ent-

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fernt, mit 50 ml Chloroform gewaschen, und verworfen werden. Das Filtrat, welches die Tetrahydrofiiranlösung und die Chloroformlösung enthält« wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt und anschließend im Vakuum bei 5O°C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einen Scheide trichter gegeben und mit einer Mischung aus 100 ml einer 10#-igen Natriumhydroxydlösung und JOO ml Äther geschüttelt. Die wässrige Schicht wird verworfen» während die Ätherlösung über Kaliumhydroxyd-Kügelchen getrocknet wird. Dann wird trockener Chlorwasserstoff in die Ätherlösung solange eingeleitet« bis die Ausfällung beendet ist. Das erhaltene Aminhydrochlorid wird filtriert und getrocknet. Dieses rohe Salz wird in Wasser gelöst und mit einer überschüssigen 50^-igen Natriumhydroxydlösung behandelt. Das freie Amin wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Kaliumhydroxyd-Kügelchen getrocknet und dekantiert. Dann wird Chlorwasserstoff solange eingeleitet, bis die Ausfällung beendet 1st. Der Niederschlag wird filtriert und getrocknet. Dabei fällt a,4-DimethylbicycloC2.2.2]oct-2-en-l-aiethylaBiinhydrochlorid an.

Beispiel 10

Eine Lösung aus 22*1 Teilen 4-tert.-Butylbicyclo[2.2.2]oct-2-enyl-(l) metihylketonoxim in 200 Teilen absolutem Äthyl-

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alkohol wird in einem Rundkolben« der mit einem Rückflußkühler versehen ist« auf einem Dampfbad zum Sieden erhitzt· Sobald der Alkohol zu sieden beginnt, wird der Dampf abgestellt und die !Temperatur durch Einführung von Natrlumstrei· fen durch die obere öffnung des Kühlers aufrechterhalten· Insgesamt werden 25 Teile Natrium zugegeben. Das Natrium wird so schnell als möglich zugeführt, ohne daß dabei Alkohol verloren geht. Sobald das Natrium aufgelöst ist» wird der Kolbeninhalt abgekühlt und mit 500 Teilen Wasser verdünnt.

Die Mischung wird solange einer Wasserdampfdestillation unterzogen, bis das Destillat in dem Kühler nicht mehr trüb 1st. Das Destillat wird mit zwei Portionen (50 Teile) Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliunhydroxyd-Kügelehen getrocknet. Wasserfreier Chlorwasserstoff wird solange in den Äther eingeleitet, bis die Ausfällung beendet ist. Der Feststoff« und zwar ce-Methylr4-tert. -butylbicydo C 2.2.2 J oet-2-ec-l -methylamine hydrochlorld, wird filtriert und getrocknet. Anschließend erfolgt eine Umkristallisatlon aus verdünnter Salzsäure»

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Beispiel 11

Eine Mischung aus l8 Teilen 1-Nltromethy1-4-methylblcyelote. 2.2] oct-2-en ,- 25 Teilen Eisenfeilspänen (die durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,6 mm (40 mesh) hindurchgehen) und 300 Teilen Eisessig wird drei Stunden lang auf einem Dampfbad auf 90^CC erhitzt. Die heiße Mischung wird filtriert, worauf der Kuchen mit heißem Eisessig gewaschen wird* Die Essigsäure wird in einem Rotationsverdampfer unter Vakuum abdes,tilliert. Der Rückstand wird mit 50 Teilen einer wässrigen 5Q#-lgen Natriumhydroxydlösung verrieben. Die Mischung wird mit drei Portionen (25 Teile) Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumhydroxyd-KUgelchen getrocknet. Dann wird wasserfreier Chlorwasserstoff solange in den Äther eingeleitet, bis die Ausfällung beendet 1st. Der Peststoff wird durch Filtration gesammelt und aus Salzsäure umkristallisiert. Dabei fällt 4-Methylbioyclot2.2.2]oct-2-en-l-methylaminhydrochlorid an.

Beispiel 12

Eine Lösung aus 11 Teilen 4-sec.-Butylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methyl-azld in 400 Teilen Äthyläther wird einer gerührten Mischung aus 5 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in I8O Teilen Äthyläther mit einer Geschwindigkeit zugegeben,

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welche die Reaktionsmischung unter Rückfluß hält. Die Mischung wird zwei Stunden lang nach beendeter Zugabe am Rückfluß gehalten. Eine gesättigte wässrige Lösung von Magnesiumsulfat wird solange vorsichtig tropfenweise zugegeben, bis die Freisetzung von Wasserstoff beendet 1st und die graue Farbe in weiß übergeht» was darauf hindeutet, daß das überschüssige Lithiumaluminlumhydrid zersetzt ist* Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt, worauf der Kuchen mit 40 Teilen Äthyläther gewaschen wird. Die Ätherlösung wird über Kaliumhydroxyd-Kügelohen getrocknet· Dann wird wasserfreier Chlorwasserstoff solange in den Äther eingeleitet, bis die Ausfällung beendet 1st. Das Produkt, und zwar 4-sec,-Butylbicyelo[2.2.2]oet-2-en-lmethylamin-hydroohlorid, wird durch Filtration gesammelt und getrocknet.

Beispiel

Eine Mischung aus 70 Teilen Diäthylenglykoldlmethyläther, 11,25 Teilen Methyl-N-C4-n-Butylbicyclo[2.2.2]oot-2-en-lylJurethan und 4 Teilen Lithiumaluminiumhydrld wird unter Rühren unter einer Stickstoff atmosphäre l6 Stunden lang auf 120⁰C erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, worauf Wasser, welches mit Magnesiumsulfat gesättigt ist, vorsichtig tropfenweise solange zugegeben wird, bis die Freisetzung von Wasser-

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stoff beendet ist und die graue Farbe in weiß Überschlägt. Das unlösliche Material wird abfiltriert und mit 50 Teilen Äthyläther gewaschen. Das FiItrat wird in 500 Teile Wasser gegossen. Die Mischung wird mit zwei Portionen (30 Teile) Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliuirihydroxyd getrocknet. Wasserfreier Chlorwasserstoff wird solange in den Äther eingeleitet, bis die Ausfällung beendet ist. Das Produkt, und zwar N-Methyl-4-n-butylbicyolo[2.2.2]oct-2-en-l-amin-hydrochlorid_J wird.durch Filtration gesammelt und getrocknet.

Beispiel 14

10 Teile 4-Isopropylbieyelo[2.2.2]oct-2-en-l-methylisocyanat wird anstelle von Methyl-N-(4-n-Butylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-1-yl!urethan in Beispiel 1? verwendet; dabei wird N-Methyl-4-isopropylbieyolo[2.2.2 ]oct-2-en-l-methylamin-hydrochlorld gewonnen.

Beispiel 15

Eine Lösung aus 20,4 Teilen N-Methylen-α* α-dimethyl-4-äthylbicyolo[2.2.2]oct-2-en-l-methylamin In 140 Teilen Tetrahydrofuran wird tropfenweise einer Mischung aus 8 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 200 Teilen Tetrahydrofuran zugegeben. Die Mischung wird eine Stunde lang gerührt, worauf

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das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch sorgfältige Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Magnesiumsulfat zerstört wird. Die Feststoffe werden durch Filtration entfernt» worauf der Kuchen mit Tetrahydrofuran gewaschen wird. Die Ätheranteile werden kombiniert und unter Vakuum konzentriert» Der Rückstand, und zwar N-Me thy 1-oc, α-dime thyl-4«äthylbicyclo[2.2_?23oct-2-en-l-methylamin, wird in Äthyläther aufgenommen, worauf wasserfreier Chlorwasserstoff in die Lösung eingeleitet wird. Das feste Hydrochlorid wird durch Filtration in Form eines weißen Feststoffes isoliert·

Beispiel 16

Das Beispiel 15 wird wiederholt, wobei 16,2 Teile N-[I-(bicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-yl)-äthyliden]methylamin anstelle von lW4ethyl-a,a~dimethyl-4-äthylbicyclo£2.2.2]oct-2-en-JL »methylamin gemäß diesem Beispiel verwendet werden. Dabei fällt N,α-Dimethylbicyclo[2.2^:.2Joet-2-en-l-methylaminhydrochlorid an.

Beispiel 17 .

Aus einem Glasbehälter, einer 14 χ 15 cm-Blelkathode und einer Bleianode, welche von der Kathode mittels eines porösen Bechers getrennt ist, wird eine^ Elektrolysezelle konstruiert. Die Kathode wird unmittelbar vor dem Aufbau der Zelle mit

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einem schwammigen Blei überzogen, indem die Kathode in eine heiße angesäuerte Suspension aus Bleichlorid, welche eine Bleianode enthält» eingetaucht wird» worauf ein Strom solange durch die Zelle geleitet wird, bis die Kathode mit einem grauen Überzug überzogen ist.

Das Kathodenabteil der Zelle wird mit 1000 Teilen einer wässrigen 10#-igen Schwefelsäure gefüllt. Der poröse Becher, welcher als Anodenabteil dient, wird ebenfalls mit der Säurelösung gefüllt. 60 Teile l-Nitro-4-methylbicyclo[2.2.23oct-2-en werden dann in das Kathodenabteil gegeben. Der Katholyt wird gerührt, wobei ein Strom mit 15 bis 17 A und 8 V durch die Zelle geleitet wird. Mit fortschreitender Reduktion verschwindet das suspendierte Nitro-Ausgangsmaterial. Wenn keine festen Stoffe mehr vorliegen, ist die Reduktion beendet. Die Zelle wird während der Reduktion auf j55°C gehalten. Der Katholyt wird filtriert und mit 300 Teilen Methylen Chlorid extrahiert? anschließend wird er mit einer wässrigen 50#-igen Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht. Die Mischung wird mit drei Portionen (150 Teile) Äthyläther extrahiert. Die Ktherextrakte werden vereinigt und Über Kaliumhydroxyd-Kügelchen getrocknet. Der Äther wird dann von dem getrockneten Extrakt abgedampft. Dabei fällt ein Rückstand aus 4-Methylbieyclo[2.2.2]oct-2-en-l°amin an.

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Beispiel l8

Eine Lösung aus 6 Teilen Methyl-N-[ä*thyl-(4-methylbicyelo-[2.2.2}oct-2-en-l-yl)-methyl]urethan, 15 Teilen Kaliumhydroxyd und 100 Teilen Butanol wird am Rückfluß gehalten und über Nacht gerührt.

Nach dem Abkühlen werden 100 Teile 4n-Salzsäure zugesetzt; die Mischung wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 Teilen einer 20n-Natriumhydroxydlösung verrieben. Die Mischung wird mit zwei Portionen (50 Teile) Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumhydroxyd getrocknet. Der Äther wird von dem getrockneten Extrakt abgestrippt, wobei a-Äthyl-4-methylbieyclo{2.2.2]oet-2°en-l-methylamin als Rückstand erhalten wird.

Beispiel 19

Eine Mischung aus 1,5 Teilen N-Methyl»N-formyl-4»methyl» bicyclo[2.2.2]oct»2-en-l-amin und 10 Teilen Kaliumhydroxyd in 26 Teilen Methanol wird in eineai verschlossenen Rohr 1-8 Stunden lang auf 225⁰C erhitzt» Nach äemAbkühlen wird das Rohr geöffnet, worauf 100 Teile einer wässrigen 50#-igen Kaliumhydroxydlösung zugegeben werden. Die Mischung wird dann mit 50 Teilen Äthyläther fünfmal extrahiert. Die Ätherextrakte

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werden vereinigt und mit Kaliumhydroxyd-Kügelchen getrocknet. Dann wird Bromwasserstoff gas solange in die trockene Lösung eingeperlt* bis die Ausfällung beendet ist. Das Produkt, und zwar N,4-Dimethylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-aminhydrobroraid, wird durch Filtration gesammelt und bei 60 ⁰C unter einem Druck von 100 mm Hg getrocknet.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 11 Teilen N-(l-Bicyclo[2.2.2]oct-2-en-lylmethyl)harnstoff, 12 Teilen Natriumhydroxyd und 120 Teilen Diäthylenglykol wird l8 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Das gekühlte Produkt wird in 9°° Teile Wasser gegossen. Die Mischung wird mit drei Portionen (lOO Teile) Äthyläther extrahiert. Dann wird Kohlendioxyd in die vereinigten Ätherextrakte solange eingeleitet« bis die Ausfällung beendet ist. Das Produkt, und zwar Bicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methylarajnoarbonat, wird durch Filtration gesammelt, mit Äther ge° waschen und getrocknet.

Beispiel 21

Das Beispiel 20 wird wiederholt, wobei 17 Teile N-(4-Äthylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-ylmethyl)phthalimid anstelle von N-(l-BicycloC2.2.2]oct-2-en-l-ylmethyl)harnstoff in diesem Beispiel verwendet werden. Dabei wird '4-SthyIbIcyclot2.2.2]-

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oct-2-en-l-methylamin-earbonat erhalten.

Beispiel 22

Eine Lösung aus 26,7 Teilen 4-Isopropylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-l-ylraethylhexamethylentetranmioniumchloriä in 150 Teilen einer 25#-igen wässrigen Chlorwasserstoffsäure wird zwei Stunden lang unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wird abgekühlt, mit einer wässrigen 50#-igen Natriumhydroxydlösung stark basisch gemacht und mit drei Portionen (10 Teile) Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumhydroxyd-Kügelchen getrocknet. Der Äther wird aus dem getrockneten Extrakt abgedampft* wobei ein Rückstand aus 4-Isopropylbieyelo[2.2o2]oct-2-en~l~methylamin anfällt.

Beispiel 25

Eine Mischung aus 6 Teilen (4°Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-7/l)äthyldimethylammoniumbromid, 10 Teilen Wasser, 4 Teilen Natriumhydroxyd und 2 Teilen Silberoxyd wird 5 Stunden lang am Rückfluß gehalten. Die Mischung wird dann abgekühlt und mit vier Portionen (35 Teile) Äthyläfeher extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Kaliumhydroxyd« Kügelchen getrocknet. Der Äther wird aus dem getrockneten Extrakt unter Vakuum entfernt, wobei ein Rückstand aus

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Vo

N₉N,4-Trimethylbieyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methylainin erhalten wird.

Beispiel 24

4,2 g 4»Propylbicyclo[2.2.2joct-2-en-l-isocyanat wird mit 45 ml 6n-Salzsäure über Nacht am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen und Filtrieren liefert die saure Lösung 1,85 g 4-Propylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-amin-hydrochlorid in Form farbloser Kristalle.

Beispiel 25

' Metallisches Magnesium (O₉I Mol) wird in einen trockenen Kolben gegeben« worauf eine zur Bedeckung des Magnesiums ausreichende Menge an wasserfreiem Äther zugegeben wird. Ein langsamer Strom aus trockenem Stickstoff wird über den Äther geleitet. Der Kolben wird mit einem mit Kaliumhydroxyd gefüllten Trockenrohr zum Schutz der Reaktion vor COg und Feuchtigkeit versehen. 1 g a₉a₉4-Trimethylbieyclo[2.2.2]oct-2-en-1-methylbromid wird der Äther-Magnesium-Mischung zusammen mit einem kleinen Jodkristall zugesetzt, worauf der Kolben solange erwärmt wird, bis die Reaktion beginnt (was daraus hervorgeht« daß der Äther ein milchiges Aussehen an-

. nimmt). a,a,4-Trimethylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methylbroraid (O₉I MoI)₉ gelöst in 200 ml wasserfreiem DiSthylather, wird

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dem Kolben mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß der Äther unter leichtem Rückfluß bleibt· Nach beendeter Zugabe wird die Reaktionsmischung eine weitere Stunde am Rückfluß gehalten. Dann wird sie auf -10⁰C abgekühlt. Eine Lösung aus O-Methy!hydroxylamin (0,03 Mol) in 10 ml wasserfreiem Äther wird langsam dem Bicyolooctenmethylmagnesiumbromid zugegeben, wobei die Temperatur auf -10°C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird die Temperatur 0,3 Stunden lang auf -10⁰C gehalten. Die Reaktionsmischung wird zwei Stunden lang am Rückfluß gehalten, auf O⁹C abgekühlt und mit 5n-Salzsäure angesäuert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit einer 30£~igen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht. Die mit der Base behandelte wässrige Mischung wird mit Äther extrahiert, worauf die Ätherlösung über Kallumhydroxyd-KUgelchen getrocknet und abgetrennt wird, α,α,4-Trimethylbicyclo[2.2.2]oet~2-en-l-methylamin wird durch Konzentration der Ätherlösung zur Trockne erhalten. Das Aminhydrochlorid wird dadurch erhalten, daß wasserfreies Chlorwasserstoffgas in die trockene Ätherlösung ein» geleitet wird und der erhaltene Feststoff durch Filtration gesammelt wird.

Beispiel 26

Eine Mischung aus 0,10 Mol l-Amlnohlcyclo[2.2.2]oet-2-en

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und 9,87 g (0,10 Mol) einer 38^-igen Salzsäure in 100 ml Wasser wird im Vakuum bei 6O⁰C konzentriert. Das erhaltene Salz, und zwar l-Aminobicyclo[2.2.2]octan-hydroohlorid, wird im Vakuum bei 60^eC getrocknet.

Beispiele 27 - 32

Das Beispiel 26 wird wiederholt, wobei die nachstehend angegebenen Ausgangsstoffe anstelle derjenigen des genannten Beispieles zur Gewinnung der angegebenen Produkte eingesetzt werden.

Beispiel Ausgangsstoff

Säure

Produkt

1-Amino-4-methyI-bicycloC2.2.2]-oct-2-en (0,10 Mol)

1-N-Methylarainobicyclo[2.2.2]-oct-2-en
(0,10 Mol)

Ι,,Ν,Ν-Dlmethylaminobicyclo-[2.2.2]oct-2-en (0,10 Mol)

a-Methylbicyclo [2.2.2Joct-2-en-1-methylamin (0,10 Mol)

a,4-Dimethylbicyclo[2.2.2]-oct-2-en-lmethylamin (0,10 Mol) 85#»ige Phosphorsäure (0,033 Mol)

Schwefelsäure
(0,050 Mol)

Weinsäure (0,10 Mol)

Weinsäure (0,05 Mol)

Maleinsäure (0,050 Mol)

l-Amino-4-methylbicyclo[2,2.2]-oct-2-en, Phosphat

1-N-Methylamino-bicyolo-[2.2.2]oot-2-en, Sulfat

1-N,N-Dimethylaminobicyclo-[2.2.2]oct-2-en,Bitartrat

a-Methylbicyclot2.2.2joot-2-en-1-methylamin, Maleat

a,4-Dimethyl-

blcyclo[2.2.2]-

oct-2-en-l-

raethylamin,

Maleat

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Beispiel Ausgangsstoff Säure · Produkt

Nr.

32 N,N,a,a,4-Penta- , Essigsäure N_rN, α, α, 4-Penta-

methylbieyelo- (0,10 Mol) methylblcyclo-

[2.2.2]oct-2-en- l2.2.2]oct-2-

(O₅IO Mol) en-1-Diethylamin,

Acetat

Beispiel 33 ·

Eine Lösung aus 0,20 Mol l-Aminobicyelo[2.2.2joet-2-enhydrochlorid in 100 ml Wasser wird einer Lösung aus O₁₁IO Mol Pamoasäure, Dinatriumsalz [4,4'-Methylen-bis(3-hydrbxy-2-naphthoesäure), Dinatriumsalz] in 500 ml Wasser zugegeben· Der erhaltene Niederschlag wird filtriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 1-Aminobleyclo-[2.2.2]oet-2-en~pamoat anfällt.

Beispiel 34

Kohlenäioxyd wird in eine Lösung aus 0,10 Mol l-Amino-4-raethylbicyclo[2.2.23oct-2-en in 100 ml Sthyläther solange eingeleitet, bis die Ausfällung beendet 1st. Per Niederschlag v/ird filtriert und im Vakuum getrocknet. Dabei fällt 1-Amino- ^-methylbicyolo[2.2.2joct-2< >»en-bicarbonat an·

Die vorstehend beschriebenen Beispiele können wiederholt Korden* wobei äquivalente Mengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien zur Gewinnung anderer erfindungsgemäßer Verbin-

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düngen, einschließlich der vorstehend genannten, eingesetzt werden können.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß zur Behandlung gegen Viren nach Irgendeiner Methode verabreicht werden, welche einen Kontakt des Wirkstoffes mit der Stelle der Virus-Infektion in dem Körper eines Warmblüters bewirkt. Es ist darauf hinzuweisen, daß damit sowohl die Stelle vor der einsetzenden Infektion als auch danach umfaßt werden soll. Beispielswelse kann die Verabreichung auf parenteralem, d.h. subkutanem, intravenösem, intramuskulärem oder intraperitonealem Wege erfolgen. Wahlweise oder gleichzeitig lassen sich die Verbindungen in wirksamer Welse auf oralem Wege verabreichen. Da sie ganz besonders wirksam gegen Infektionen der Atemwege, wie beispielsweise eine durch Viren hervorgerufene Influenza sowie gegen eine durch Viren erzeugte Lungenentzündung wirksam sind, kann die Verabreichung mittels Dampf oder einer Einsprühung in die Mund- oder Nasenteile erfolgen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wertvoll zur Prophylaxe gegen Viren sowie für die therapeutische Behandlung.

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Die verabreichte Dosis hängt von den zu behandelnden Virus, dem Alter, der Gesundheit und dem Gewloht der Aufnehmenden, dem Ausmaß der Infektion, der Art der gleichlaufenden Behandlung, sofern eine derartige durchgeführt wird» der Häufigkeit der Behandlung sowie der Natur des gewünschten Effekts ab. Im allgemeinen schwankt die tägliche Dosis des Wirkstoffes von ungefähr 0,1 bis 25 mg/kg Körpergewicht, wobei allerdings auch geringere Dosen, beispielsweise 0,5 mg/kg oder auch höhere Dosen verwendet werden können. Gewöhnlich sind 0*25 bis 15 und vorzugsweise 0,5 bis 10 mg/kg pro Tag bei einer oder mehreren Applikationen pro Tag zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses wirksam.

De? Wirkstoff der Formel I kann erfindungsgemäß in g@©ign©° ten Zubereitungen verwendet werden, beispielsweise in Dosierungsformen wie Tabletten, Kapseln, Puderpackungen oder in For« von flüssigen Lösungen, Suspensionen oder Elixieren zur oralen Verabreichung oder in Form von flüssigen Lösungen zur Verwendung auf parenteralem Wege. In bestimmten Fällen können Suspensionen zur parenteralen Verwendung (mit Ausnahme der Verabreichung auf Intravenösem Wege) eingesetzt werden. In derartigen Zubereitungen ist der Wirkstoff gewöhnlich in einer Menge von wenigstens 0,5 Gew.& bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, und in einer Menge von nicht mehr als

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90 Gew.$ zugegenα

Neben dem Wirkstoff der Formel I enthält dl» gegen Viren wirkende Zubereitung einen festen oder flüssigen nichttoxischen pharmazeutischen Träger für den Wirkstoff.

Gemäß einer AusfUhrungsform einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung besteht der feste Träger aus einer Kapsel, die aus gewöhnlicher Gelatine bestehen kann. In der Kapsel sind ungefähr 30 bis 60 Gew.Ji einer Verbindung der Formel I und 70 bis 40£ eines Trägers enthalten. Gemäß einer anderen Ausführungs form wird der aktive Bestand· teil mit oder ohne Adjuvantien tablettiert. Gemäß einer weiteren Ausftihrungsform wird der Wirkstoff In Pulverpäckchen gegeben und verwendet. Der Wirkstoff der Kapseln» Tabletten und Pulver macht im allgemeinen 5 bis 95 und vorzugsweise 25 bis 90 Gew.# aus. Diese Dosierungsformen enthalten vorzugsweise ungefähr 5 his ungefähr 500 mg Wirkstoff,, wobei ungefähr 25 bis ungefähr 250 die bevorzugtesten Mengen sind.

Der pharmazeutische Träger kann, wie vorstehend erwähnt» eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein öl sein» wobei das Ol aus Petroleum, tierischem öl, pflanzlichem Ol oder

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auf synthetischem Wege gewonnen wird; beispieleweise kann Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl» Sesamöl o.dgl. verwendet werden. Im allgemeinen sind Wasser* Salzlösung, wässrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie beispielsweise Propylenglykol oder Polyäthylenglykole, als Träger bevorzugt, insbesondere für injizierbare Lösungen. Sterile Injizierbare Lösungen, wie beispielsweise Salzlösungen, enthalten gewöhnlich ungefähr 0,5 bis 25 und vorzugsweise ungefähr 1 bis 10 Gew. ^ des Wirkstoffs.

Wie vorstehend erwähnt, kann eine orale Verabreichung in Form einer geeigneten Suspension oder eines Sirups, wobei der Wirkstoff gewöhnlich ungefähr 0,5 bis 10 und vorzugsweise 2 bis 5 Gew.^ ausmacht, erfolgen. Der pharmazeutische Träger in einer derartigen Zubereitung kann ein wässriger Träger« wie beispielsweise ein aromatisches Wasser, ein Sirup oder eine pharmazeutische Masse sein.

Geeignete pharmazeutisch« Träger werden in "Remington's Practice of Pharmacy" von E.W. Martin und E.P. Cook beschrieben, wobei noch weitere Arbeiten auf diesem Gebiet bekannt sind.

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Zusätzlich zu den vorstehend angegebenen beispielhaften Erläuterungen erläutern die nachstehend angegebenen Beispiele weiterhin die vorliegende Erfindung:

Beispiel 35

Eine große Anzahl an Einheitskapseln wird dadurch hergestellt« daß Standard-Gelatinekapseln (standard two-piece hare gelatin capsules), welche ungefähr 50 mg wiegen, jeweils mit 50 mg pulverisiertem l-Amino-4-methylbicyclo-[2o2.2]oct-2-en, Hydrochloride 125 mg Laktose und 1 mg ^lfCab-o-sil" gefüllt werden.

Beispiel 36

Das Beispiel 35 wird wiederholt, mit der Ausnahme* daß welche Gelatinekapseln verwendet werden und pulverisiertes l-Amino-4~methylbicyelo[2.2.2]oct-2-en (freie Base) zuerst in Mineralöl gelöst wird.

Beispiel 37

Das Beispiel 35 wird wiederholt, mit der Ausnahme,, daß die Dosierungseinheit 50 mg an Wirkstoff, 5 mg an Gelatine,, 1,5 mg an Magnesiumstearat und 100 mg an Lactose beträgt. Die Bestandteile werden vermischt und mittels einer herkömmlichen Tablettierungsmasohlne zu einer Tablette verformt»

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Durch Aufbringung entsprechender Überzüge können sich langsam auflösende Pillen oder Tabletten ebenfalls verwendet werden. Ein Zuckerüberzug kann zur Erhöhung der Schmackhaftigkeit aufgebracht werden.

Beispiel 38

Eine parenterale Zubereitung, die zur Verabreichung durch Injektion geeignet ist, wird dadurch hergestellt, daß. 5 Gew.# des Wirkstoffs von Beispiel 35 in eine > sterilen wässrigen 0,9^-igen Salzlösungen gerührt werden.

Es kann eine große Vielzahl erfindungsgemäßer Zubereitungen in einfaoher Weise hergestellt werden, indem andere erfindungsgemäße Verbindungen, welche nicht durch die vorstehend namentlich genannten beschränkt werden sollen, verwendet werden. Die Verbindungen werden in den angegebenen Mengen nach den vorstehend geschilderten Methoden verarbeitet.

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Claims (12)

TBT8767 2619-0 r-0 22. Harz 1967 Patentansprüche

1. Eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff» atomen, η für 0 oder 1 und X, Y, R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können« für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen» sowie nichttoxische Additionssalze der Verbindung.

2. l-Amino-4-raethylbicyclo[ 2.2.2]oet-2«en-hydroehlorid.

3· l-N-Methylamino-4-methylbicyclo[2.2»2]oct-2-en-hydrochlorid.

4. 1 -N, N-Dlmethy lamlno-4-methylhieyclo [2.2.2] oc t-2-enhydrochlorid.

5. α, 4-Dimethylblcyclo[2.2.23oct-2-en-l~methylaaiin-hydrochlorid.

6. N, 4-BimethyIbicyclo[2.2.2]oct-2-en-methylamin*hydrochlorid₀

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2619-G Ci

7. Ν,Ν,4-TrImetbylbicyclo[2.2,23oct-2-en-l-methylaminhydrochlorid.

8. 4-MethylbIcyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methylamin-hydrochlorid.

9. N-Methylbicyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methylarain-hydrochlorid.

10. N,N-Diraethylbicyclo[2.2.23oct-2-en-l-methylaminhydrochlorid.

11· a,a,4-Trlroethylblcyclo[2.2.2]oct-2-en-l-methylamlnhydrochlorld»

12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(X-C-IT)_n

worin R für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η für 0 oder 1 und X, Y, R₁ und Rp, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, Methyl oder Äthyl stehen, sowie deren nichttoxischer Säureadditionssalze,

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2619-G «*

dadurch gekennzeichnet, daß

(A) ein AmIn der allgemeinen Formel

HN

worin R₁ und Rp die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R, Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und D eine austretende Gruppe 1st, umgesetzt wird,

eine Verbindung der allgemeinen Formel

(X-C-Y)_n

worin R, X, Y und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen

GRJG//VAL - 52 -

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besitzen und -E für -N^-NO₃, -N=C=O, -N=CHR₅, -N(R₁)(CR₅)

It

-NHOR^ oder -NHCOR₅ steht, wobei R₁ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, R₅ Wasserstoff oder Methyl darstellt, R^ Wasserstoff oder ein Acyl bedeutet und R₅ ein Alkyl oder Aryl versinnbildlicht, und, falls η 0 ist, -E .für CsN stehen kann, reduziert wird oder eine Verbindung der Formel

worin R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, =P

für ⁸NR₁, =N0R^ oder =0 steht, Y Wasserstoff, Methyl oder

Äthyl unter der Voraussetzung darstellt, dad, falls =F

0 ist, Y für -NR₁R^ steht, wobei R₁, Rg und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, reduziert wird oder

(C) eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 (X-C-Y)_n

■ ' - 55 -

BAt) ORiGiNAL

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worin R, X, Y und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen

0 0 besitxen und -Q für -M(R₁)(CH,), -NHCOR₆, -NHCN(R₇)(R₈),

-N=OO, -N⁺(C₂H₅)(R₁)(R₂)X", -NHMgX, Hexamethylentetramin«) oder Phthalimido steht, wobei R₁, R₂ und R, die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, Rg Alkyl oder Aryl darstellt, Kj und Rg, die gleich oder verschieden sein können. Wasserstoff, Aryl oder Alkyl bedeuten und X** ein Halogenid versinnbildlicht, hydrolysiert wird, gegebenenfalls die auf diese. Weise hergestellte Verbindung alkyliert wird, die auf diese Welse gewonnene Verbindung in ein nichttoxisohes Säureadditionse&lz umgewandelt wird oder die auf diese Weise dargestellte Verbindung alkyliert und die erhaltene alkylierte Verbindung in ein nichttoxisohes Säureadditionssalz umgewandelt wird·

gekennzeichnetr-dSö einem Warmblüter eine gegen Viren wirken »

14« Dosierungseinheit für die orale Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 200 rag einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und einen nichttoxischen pharmazeutischen TrHger für diese Verbindung enthält.

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