DE1618752A1 - Azasteroide - Google Patents

Azasteroide

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DE1618752A1
DE1618752A1 DE1967O0012600 DEO0012600A DE1618752A1 DE 1618752 A1 DE1618752 A1 DE 1618752A1 DE 1967O0012600 DE1967O0012600 DE 1967O0012600 DE O0012600 A DEO0012600 A DE O0012600A DE 1618752 A1 DE1618752 A1 DE 1618752A1
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Description

  • Azasteroide (Zusatz zu Patent ..........(Patentanmeldung O 11 947 IVd/12p)) Gegenstand des Hauptpatents sind neue Aza-A-homosteroide, nämlich 3-Oxim- und 3-Aza-A-homosteroide der Androsten-und Gonanreihe, und die Herstellung dieser Verbindungen, die wirksame empfängnis- und geburtenverhindernde Mittel sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 3-Oxime und 3-Oximester von i9-Nortestosteronen mit postkoitaler konzeptionsverhütender Wirksamkeit.
  • Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel in der R für Wasserstoff, einen Acylrest mit 2-8 C-Atomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe, Rl für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2-10 C-Atomen und R" für einen Methyl-oder Äthylrest steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Wirksamkeit als empfängnis- und geburtenverhindernde Mittel, insbesondere als postkoitale konzeptionsverhütende Mittel, Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt durch Umsetzung von Verbindungen der Formel in der Rl und R" die oben genannte Bedeutung haben, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Natriumhydroxyd oder Natriumacetat, wobei das entsprechende 3-Oxim gebildet wird0 Das 3-Oxim kann dann nach üblichen Methoden unter Bildung des 3-Oximesters verestert werden.
  • Typische Ausgangsstoffe für die Reaktion sind 17a-Äthinyl-19-nortestosteron, das in der U.S.A.-Patentschrift 2 774 777 beschrieben ist, und seine Ester. Diese Verbindungen sind als präkoital angewendete ovulationsverhindernde Mittel bekannt, Beispiel 1 17a-sthinyl-17B-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim Eine Lösung von 2,0 g 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on, Io ml Pyridin und 1;0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird auf dem Danpfbad 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird in eine große Menge Eis und Wasser gegossen und der auf diese Weise abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol-Wasser werden 1,6 g (78%) 1 7a-Äthinyl-1 7ß-acetoxy-I 9-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 229-230°C erhalten. max 238 m Analyse: a H N Berechnet für C22H29N03 : 74,33 8,22 3,94 Gefunden: 74,39 8921 4,01 Beispiel 2 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on-oxim 1,0 g 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on wird mit 10 ml Pyridin und 300 mg Hydroxylaminhydrochlorid 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird über eine große Wassermenge gegossen. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol wird 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on-oxim vom Schmelz~ punkt 112-114°C erhalten0 Analyse: C H N Berechnet für C20H27NO2H2O: 72,47 8,82 4,23 Gefunden: 72,44 9,12 4,21 Beispiel 3 17ß-aaProyloxy-l7a-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 17ß-caproyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17ß-Caproyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 75-76°C erhalten.
  • Analyse: C H N Berechnet für C26H37NO3: 75;87 9,06 3,40 Gefunden: 75,76 9,21 3,14 Beispiel 4 17ß-Propionyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 17ß-Propionyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on als Ausgangsstoff wird 17ß-Propionyloxy-17a-äthinyl 19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 100-101°C erhaltene Analyse: C H N Berechnet für C H N0 : 74,76 8,46 3,79 Gefunden: 74,78 8,65 3,17 Beispiel 5 17ß-Decanoyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 17ß-Decanoyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17ß-Decanoyloxy-17a-äthinyl-19-norandrost -4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 128-129,5°C erhalten0 Analyse: C H N Berechnet für C30H45NO3: 77,04 9,70 3,00 Gefunden: 77,12 9,87 3,27 Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: 17α-Äthinyl-13ß-äthyl-gon-4-en-17ß-ol-3-on-oxim 1 7a-Äthinyl-1 7ß-caproyloxy-1 3ß-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim 17a-Äthinyl-17ß-decanoyloxy-13ß-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim Beispiel 6 N. 17ß-Diacetoxy-17a-äthinyl19-norandrost-4-en-3-on-oxim Eine Lösung von 3,0 g 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim in 5,0 ml Pyridin wird mit 9,0 ml Essigsäureanhydrid behandelt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
  • Das Gemisch wird in eine große Menge Eis und Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der Feststoffanteil wird abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wobei N,17ß-Diacetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 142-144°C erhalten wird.
  • #maxEtOH 243 mµ Analyse@ t R H N Berechnet für C24H31NO4: 72,51 7,86 3,52 Gefunden 72,54 8,01 3,73 Beispiel 7 N-iso-Butyryloxy-1 7ß-acetoxy-1 7-äthinyl-j 9-norandrost-4-en-3-on-oxim Eine Lösung von 3,0 g 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim in 10 ml Pyridin wird mit 10 ml Isobuttersäureanhydrid behandelt0 Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in eine große Menge Eis und Wasser gegossen. Das halbfeste Material wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Feststoff wird aus Hexan umkri-stallisiert, wobei N-iso-Butyryloxi-17ßacetoxy-1 7a-äthinyl-1 9-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 150-151°C erhalten wird.
  • #maxEtOH 244 mµ Analyse t C H N Berechnet für C28H35N04 : 73,38 8,29 3,29 Gefunden: 73,31 8,31 3,53 Beispiel 8 N-Propionyloxy-1 7ß-acetoxy-1 7a-äthinyl-1 9-norandrost-4-en-3-on-oxim Auf die in Beispiel 6 oder 7e beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Veresterungsmittel wird nach Umkristailisation aus Hexan N-Propionyloxy-17ßacetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 152-154°C erhalten.
  • XmEaÜOH 244 mu Analyse: C H N Berechnet für C25H33NO4: 72,96 8,08 3,40 Gefunden: 72,69 8,24 3,49 Beispiel 9 N-Caproyloxy-17ß-acetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim Auf die in Beispiel 1 oder 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Capronsäureanhydrid als Veresterungsmittel wird nach Umkristallisation aus Hexan die gewünschte Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 102-104°C hat.
  • # max 243 mu Analyse: C H N Berechnet für C28H39NO4: 74, 14 8,67 3,09 Gefunden: 74,03 8,55 3,33 Beispiel 10 N-Acetoxy-1 7ß-caproyloxy-1 7a-äthinyl-1 9-norandrost-4-en-3-on-oxim Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 17ß-Caproyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim als Ausgangsmaterial wird die gewünschte Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 110-112°C hat.
  • Analyse: C H N Berechnet für C28H30NO2: 74,14 8,69 3,13 Gefunden: 74,10 8,69 3,13 Beispiel 11 N-(2 @-Tetrahydropyranyloxy)-17ß-cetoxy-1 7α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 0,5 g 1 7ß-Acetoxy-1 7a-äthinyl-1 9-norandrost-4-en-3-on-oxim wird mit 20,0 ml trockenem Benzol, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Dihydropyran behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, Das Gemisch wird mit einer großen Menge Eis und Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid-Hexan wird N-(2'-etrahydropyranyloxy)-1 7ß-acetoiy-1 7a-äthinyl-1 9-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 172 - 17400erhalten.
  • Analyse : C R N Berechnet für C27H37NO4 73,77 8,48 3,19 Gefunden: 74,08 8,-32 3,45 Beispiel 12 DL-13ß-Äthyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-gon-4-en-3-on-oxim Eine Lösung von 4,5 g DL-13ß-Äthyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxygon-4-en-3-on in 15 ml Pyridin und 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird 45 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Sie wird gekuhlt und in eine große Menge Eis und Wasser gegossen.
  • Der auf diese Weise gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid-Alkohol werden 4,2 g DL-13ß-Äthyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-gon-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 226 bis 2280C erhalten.
  • Analyse: C R N Berechnet für 023H31N03 74,76 8,46 3,79 Gefunden: 74,84 8,75 3,90 Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt: N, 17ß-Diacetoxy-17a-äthinyl-13ß-äthy.-gon-4-en-3-on-oxim N-Iso-butyryloxy-17ß-acetoxy-17a-äthinyl-15ß-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim N-PropionylOxy-17ß-acetoxy-17a-äthinyl-13ß-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim N-CaproylOxy-17ß-acetoxy-17a-äthinyl-13B-äthyl-gon-4-en-3 - on-oxim N-Acetoxy-17ß-caproyloxy-17a-äthinyl-13ß-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim N-(2 -Tetrahydropyranyloxy)-17ß-acetoxy-17a-äthinyl-1 3ßäthyl-gon-4-en-3-on-oxim Die empfängnis- und geburtenverhütende Wirkung einer Verbindung wird nach der folgenden Methode bestimmt: 1) Die zu untersuchende Verbindung wird im Futter oder im Trinkwasser 7 Tage männlichen und weiblichen Ratten verabfolgt, die nach Geschlechtern getrennt gehalten werden.
  • 2) Die Behandlung wird 15 Tage fortgesetzt, wobei man ungehinderte Paarung der Ratten zalässtO 3) Die Ratten werden erneut nach Geschlechtern getrennt und ohne weitere Behandlung 21 Tage beobachtet.
  • Eine Vergleichsgruppe wird in der gleichen Weise behandelt, erhält jedoch nicht die Verbindung. Die weiblichen Tiere werden auf Drächtigkeit und Größe des jeweiligen Wurfs beobachtet. Die wirksame Mindestdosis ist die Menge der Verbindung in mg/kg Körpergewicht des Tieres pro Tag (mg/kg/Dag), die die Fortpflanzung vollständig verhindert.
  • Tabelle I Verabfolgte Verbindungen Wirksame Mindestdosis mg/kg/Tag 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 0,25 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on-oxim 0,25 N, 17ß-Diacetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 0,25 N-Propionyloxy-17ß-acetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 1,00 N-Isobutyryloxy-17ß-acetoxy-17ß-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 1,00 N-Caproyloxy-17ß-acetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 1,00 N-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17ß-acetoxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 0,5 17ß-Caproyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 0,25 17ß-Propionyloxy-17α-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim 0,25 17 «-Äthinyl-19-nortestosteron 20,0 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nortestosteron 5,0 Aus den Werten in Tabelle 1 ist ersichtlich, daß 17-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim die Err; e ugung Von Jungen bei Retten bei einer Dosis 0,25 mg/kg Körpergewicht/Dag vollständig verhindert, während bei der Vorstufe dieser Verbindung, nämlich 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-nortestosteron, eine Tagesdosis von 5,0 mg/kg Körpergewicht zu dem gleichen Zweck erforderlich ist0 Es ist ferner ersichtlich, daß 17 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ßol-3-on-oxim in einer Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht/Tag bei Ratten die Fortpflanzung vollstähdig unterdrückt, während bei der Vorstufe dieser Verbindung, nämlich 17-Äthinyl-19-nortestosteron, 20,0 mg/kg Körpergewicht/Tag zu dem gleichen Zweck erforderlich sind.
  • Um den postkoitalen Effekt einer Verbindung zu ermitteln, erhielten weibliche Ratten vom Wistar-Stamm die Verbindung mit dem Trinkwasser an bestimmten Tagen der Trächtigkeit nach Beobachtung von Spermien in der Vagina. Die Ratten wurden getötet und die Uteri auf Implantations- und Resorptionsstellen untersucht.
  • In der folgenden Tabelle ist der Tag 0 der Tag, an dem Spermien in Vaginalspülungen beobachtet werden. Als Testverbindung diente 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  • Tabelle II Dosis Tag der Trächtig/ Implantationen mg/kg Verabfolgung Gesamtzahl Normal Resorbiert 10 0 6/10 25 3 10 1 0/5 0 0 10 2 0/5 0 0 10 3 1/5 7 2 10 4 1/5 0 11 5 1 1/5 0 2 5 2 0/5 0 0 1 1 4/5 30 3 1 2 4/5 12 2 20 0 2/5 0 12 40 0 1/5 0 1 Aus Tabelle- II ist ersichtlich, daß bei den behandelten Tieren die Verbindung am wirksamsten bei einer Dosis von 10 mg/kg und 5 mg/kg an den Tagen 1 und 2 nach der Eonzeption war.
  • Es wird angenommen, daß die postkoitale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen darauf beruht, daß die Zygote zerstört wird, und daß diese Wirkung 36-60 Stunden nach der Befruchtung des Eies am stärksten ist.

Claims (16)

  1. Patentansprüche 1. Verbindung der allgemeinen Formel in der R für Wasserstoff, einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, R? für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und Rist für einen Methyl- oder Athylrest steht.
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R für Wasserstoff oder R" für einen Methylrest steht.
  3. 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I R für einen Acy-lrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und R11 für einen Methylrest steht.
  4. 4. 17α-Äthinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on-oxim.
  5. 5. 17α-Äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  6. 6. 17g-Athinyl-17ß-caproyloxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  7. 7. 17α-Äthinyl-17ß-propionyloxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  8. 8. 17α-Äthinyl-17ß-decanoyloxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  9. 9. N-Acetoxy-171-äthinyl-19-norandrost-4-en-17ß-ol-3-on-oxim.
  10. 10. N, 17ß-Diacetoxy-17-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  11. II. N-iso-Butyryloxy-178-äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  12. 12. N-Propionyloxy-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  13. 13. N-Caproyloxy -17α-äthinyl-17ß-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  14. 14. N-Acetoxy-17α=äthinyl-17ß-caproyloxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  15. 15. N-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17α-äthinyl-17B-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim.
  16. 16. DL-13ß-Ethyl-17α-äthinyl-17ß-acetoxy-gon-4-en-3-onoxim.
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