DE1618752B2 - Oral verabreichbares mittel mit konzeptionsverhuetender wirksamkeit - Google Patents

Oral verabreichbares mittel mit konzeptionsverhuetender wirksamkeit

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DE1618752B2
DE1618752B2 DE1967O0012600 DEO0012600A DE1618752B2 DE 1618752 B2 DE1618752 B2 DE 1618752B2 DE 1967O0012600 DE1967O0012600 DE 1967O0012600 DE O0012600 A DEO0012600 A DE O0012600A DE 1618752 B2 DE1618752 B2 DE 1618752B2
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Description

Die Erfindung betrifft Mittel mit konzeptionsverhütender Wirksamkeit, die 3-Oxime und 3-Oximester von 19-Nortestosteronen enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind oral verabreichbare Mittel mit konzeptionsverhütender, insbesondere postkoitaler konzeptionsverhütender Wirksamkeit, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel
OR'
bindungen werden erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der Formel
OR'
,-C = CH
RON
in der R für Wasserstoff, einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe, R' für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und R" für einen Methyl- oder Äthylrest steht, enthält.
= CH
RON
in der R für Wasserstoff, einen Acylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Tetrahydropyranylgruppe, R' für Wasserstoff oder einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und R" für einen Methyloder Äthylrest steht, als Wirkstoff enthalten.
Aus der US-PS 30 60 205 sind einige der unter die oben angegebene allgemeine Formel fallenden Verbindungen als solche bekannt. Jedoch ist dieser Druckschrift kein Hinweis auf die postkoitale konzeptionsverhütende Wirksamkeit zu entnehmen.
Die oral verabreichbaren Mittel haben wertvolle pharmakologische Wirksamkeit zur Empfängnisverhinderung von Geburten, insbesondere postkoital.
Die wirksamen Verbindungen können folgendermaßen hergestellt werden:
Die zur Herstellung der Mittel verwendeten Verin der R' und R" die obengenannte Bedeutung haben, mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Natriumhydroxyd oder Natriumacetat, wobei das entsprechende 3-Oxim gebildet wird. Das 3-0xim kann dann nach üblichen Methoden unter Bildung des 3-Öximesters verestert werden.
Typische Ausgangsstoffe für die Reaktion sind 17«-Äthinyl 19-nortestosteron, das in der USA.-Patentschrift 27 74 777 beschrieben ist, und seine Ester. Diese Verbindungen sind als präkoital angewendete ovulationsverhindernde Mittel bekannt.
1. Herstellung von 17
19-norandrost-4-en-3-on-oxim
Eine Lösung von 2,0 g 17</-Äthinyl-17/i-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on, 10 ml Pyridin und 1,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wird in eine große Menge Eis und Wasser gegossen und der auf diese Weise abgeschiedene Feststoff abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol—Wasser werden 1,6 g (78%) 17a - Äthinyl - 17/f - acetoxy - 19 - norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 229—230°C erhalten.
''■max 238 ΓΓ,μ.
Analyse für C22H29NO3:
Berechnet ... C 74,33, H 8,22, N 3,94;
gefunden .... C 74,39, H 8,21, N 4,01.
2. 17fi-Äthinyl- 19-norandrost-4-en-17/*-ol-3-on-oxim
1,0 g 17«-Äthinyl- 19-norandrost-4-en- 17/v'-ol-3-on wird mit 10 ml Pyridin und 300 mg Hydroxylaminhydrochlorid 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird über eine große Wassermenge gegossen. Die hierbei gebildete Fällung wird abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Methanol wird nu-Äthinyl-^-norandrost^-en-n/f-ol^-onoxim vom Schmelzpunkt 112—114°C erhalten.
Analyse für C20H27NO2H2O:
Berechnet ... C 72,47, H 8,82, N 4,23;
gefunden
C 72,44, H 9,12, N 4,21.
3. n/i-Caproyloxy-na-äthinyl-^-norandrost-4-en-3-on-oxim
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von n/i-Caproyloxy-nu-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on als Ausgangsmaterial, wird 1 TfI - Caproyloxy -17« - äthinyl -19 - norandrost - 4 - en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 75—76° C erhalten.
Analyse für C26H37NO3:
Berechnet ... C 75,87, H 9,06, N 3,40;
gefunden .... C 75,76, H 9,21, N 3,14.
4. 17/)'-Propionyloxy-17r/-äthinyl-l 9-norandrost-
4-cn-3-on-oxim
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von n/i-Propionyloxy-na-äthiny]-19-norandrost-4-en-3-on als Ausgangsstoff wird 17/1- Propionyloxy- 17«-äthinyl- 19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 100—101 °C erhalten.
Analyse für C23H31NO3:
Berechnet ... C 74,76, H 8,46, N 3,79; gefunden .... C 74,78, H 8,65, N 3,17.
5. n/V-Decanoyloxy-nn-äthinyl-^-norandrost-
4-en-3-on-oxim (
Auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von n/Z-Decanoyloxy-na-athinyl-19-norandrost-4-en-3-on als Ausgangsmaterial wird 17/)'-Decanoyloxy-17f/-äthinyl- 19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 128—129,5°C erhalten.
Analyse Tür C30H45NO3:
Berechnet ... C 77,04, H 9,70, N 3,00; gefunden .... C 77,12, H 9,87, N 3,27.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-17/7-ol-
17«-Äthinyl-1
3-on-oxim,
17a-Äthinyl-17/i-caproyloxy-l 3/y-äthyl-gon-
4-en-3-on-oxim,
1 In-A thinyl-17//-decanoyIoxy-13/>'-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim.
6. N.^/v'-Diacetoxy-nH-athinyl-^-norandrost-4-en-3-on-oxim
35
Eine Lösung von 3,0 g ^«-Äthinyl-n/i-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim in 5,0 ml Pyridin wird mit 9,0 ml Essigsäureanhydrid behandelt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
Das Gemisch wird in eine große Menge Eis und Wasser gegossen und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert. Der Feststoffanteil wird abfiltriert, getrocknet und aus Hexan umkristallisiert, wobei N,17/i-Diacetoxy-na-äthinyl-W-norandrost^-en-S-on-oxim vom Schmelzpunkt 142—144° C erhalten wird.
Analyse Tür C24H31NQ4:
Berechnet ... C 72,51, H 7,86, N 3,52; gefunden .... C 72,54, H 8,01, N 3,73.
7. N-iso-Butyryloxy-170-acetoxy-17«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim
55
Eine Lösung von 3,0 g 17a-Äthinyl-17/f-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-on-oxim in 10 ml Pyridin wird mit 10 ml Isobuttersäureanhydrid behandelt. Das Gemisch wird 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und in eine große Menge Eis und Wasser gegossen. Das halbfeste Material wird mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Feststoff wird aus Hexan umkristallisiert, wobei N-iso-Butyryloxi-n^-acetoxy-na-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 150—151°C erhalten wird.
λ&οΗ 244 πΐμ.
Analyse für C28H35NO4:
Berechnet ... C 73,38, H 8,29, N 3,29; gefunden .... C 73,31, H 8,31, N 3,53.
8. N-Propionyloxy-17/V-acetoxy-17«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim
Auf die im Beispiel 6 oder 7 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Propionsäureanhydrid als Veresterungsmittel wird nach Umkristallisation aus Hexan N-Propionyloxy- 17/f-acetoxy- 17«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 152—154°C erhalten.
/f··,"" 244 m μ.
Analyse für C25H33NO4:
Berechnet ... C 72,96, H 8,08, N 3,40; gefunden .... C 72,69, H 8,24, N 3,49.
9. N-Caproyloxy-17/i-acetoxy-17«-äthinyl-
19-norandrost-4-en-3-on-oxim
Auf die im Beispiel 1 oder 2 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von Capronsäureanhydrid als Veresterungsmittel wird nach Umkristallisation aus Hexan die gewünschte Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 102—104°C hat. AmoH 243 ΓΠμ.
Analyse für C28H39NO4:
Berechnet ... C 74,14, H 8,67, N 3,09; gefunden .... C 74,03, H 8,55, N 3,33.
10. N-Acetoxy-17/i-caproyloxy-17u-äthinyl-
19-norandrost-4-en-3-on-oxim
Auf die im Beispiel 6 beschriebene Weise, jedoch unter Verwendung von 17/i-Caproyloxy-i7«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim als Ausgangsmaterial wird die gewünschte Verbindung erhalten, die einen Schmelzpunkt von 110—112° C hat.
Analyse für C28H30NO2:
Berechnet ... C 74,14, H 8,69, N 3,13; gefunden .... C 74,10, H 8,69, N 3,13.
11. N-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17/)'-acetoxy-17«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim
0,5 g 1T/i - Acetoxy -17« - äthinyl - 19 - norandrost-4-en-3-on-oxim wird mit 20,0 ml trockenem Benzol, 0,2 g p-Toluolsulfonsäure und 10 ml Dihydropyran behandelt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit einer großen Menge Eis und Wasser behandelt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch mehrmalige Umkristallisation aus Methylenchlorid—Hexan wird N-(2'-Tetrahydropyranyloxy)-17//-acetoxy-17<;-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim vom Schmelzpunkt 172—174°C erhalten.
Analyse für C27H37NO4:
Berechnet ... C 73,77, H 8,48, N 3,19; gefunden .... C 74,08, H 8,32, N 3,45.
12. DL-13/i-Äthyl-17«-äthinyl-17/>'-acetoxy-gon-4-en-3-on-oxim
Eine Lösung von 4,5 g DL-13/i-Äthyl-17i<-äthinyI-17/?-acetoxy-gon-4-en-3-on in 15 ml Pyridin und 2,0 g Hydroxylaminhydrochlorid wird 45 Minuten auf dem
Dampfbad erhitzt. Sie wird gekühlt und in eine große Menge Eis und Wasser gegossen. Der auf diese Weise gebildete Feststoff wird abfiltriert und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation aus Methylenchlorid—Alkohol werden 4,2 g DL - 13/i - Äthyl-17«-äthinyl-1 T[I - acetoxy - gon - 4 - en - 3 - on - oxim vom Schmelzpunkt 226—228° C erhalten.
Analyse für C23H31NO3:
Berechnet ... C 74,76, H 8,46, N 3,79;
gefunden .... C 74,84, H 8,75, N 3,90.
Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
13. N, 1 If, - Diacetoxy -17« - äthinyl -13// - äthyl - gon-4-en-3-on-oxim,
14. N - Iso- butyryloxy - 17//- acetoxy - 17« - äthinyl-13f/-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim,
15. N - Propionyloxy - 17//' - acetoxy - 17« - äthinyl-
N- Caproyloxy - 17/-; - acetoxy - 17« - äthinyl-13/;-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim,
17. N - Acetoxy - Π β - caproyloxy - 17« - äthinyl-13/i'-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim,
18. N- (2' - Tetrahydropyranyloxy) - 17/7 - acetoxy-17f(-äthinyl-l 3p'-äthyl-gon-4-en-3-on-oxim.
Die empfängnis- und geburtenverhütende Wirkung einer Verbindung wird nach der folgenden Methode bestimmt:
1. Die zu untersuchende Verbindung wird im Futter oder im Trinkwasser 7 Tage männlichen und weiblichen Ratten verabfolgt, die nach Geschlechtern getrennt gehalten werden.
2. Die Behandlung wird 15 Tage fortgesetzt, wobei man ungehinderte Paarung der Ratten zuläßt.
3. Die Ratten werden erneut nach Geschlechtern getrennt und ohne weitere Behandlung 21 Tage beobachtet.
Eine Vergleichsgruppe wird in der gleichen Weise behandelt, erhält jedoch nicht die Verbindung. Die weiblichen Tiere werden auf Trächtigkeit und Größe des jeweiligen Wurfs beobachtet. Die wirksame Mindestdosis ist die Menge der Verbindung in mg/kg Körpergewicht des Tieres pro Tag (mg/kg/Tag), die die Fortpflanzung vollständig verhindert.
Tabelle
Verabfolgte Verbindungen
17«-Äthinyl-17/i-acetoxy-19-noran-
drost-4-en-3-on-oxim
17«-Äthinyl-19-norandrost-4-en-
17/?-ol-3-on-oxim
N, 17/?-Diacetoxy-l 7«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim
N- Propionyloxy-17/S-acetoxy-17«-äthinyl-19-norandrost-4-en-3-on-oxim
Wirksame
Mindestdosis
(mii/kg/
Tag)
0,25
0,25
0,25
1,00
Aus den Werten in Tabelle I ist ersichtlich, daß 17«-Äthinyl-17/i-acetoxy-19-norandrost-4-en-3-onoxim die Erzeugung von Jungen bei Ratten bei einer Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht/Tag vollständig verhindert, während bei der Vorstufe dieser Verbindung, nämlich 17«-Äthinyl-17/i-acetoxy-l9-nortestosteron, eine Tagesdosis von 5,0 mg/kg Körpergewicht zu dem gleichen Zweck erforderlich ist. Es ist ferner ersichtlich, daß 17«-Athinyl-19-norandrost-4-en-17/i-ol-3-on-oxim in einer Dosis von 0,25 mg/kg Körpergewicht/Tag bei Ratten die Fortpflanzung vollständig unterdrückt, während bei der Vorstufe dieser Verbindung, nämlich 17«-Äthinyl-19-nortestosteron, 20,0 mg/kg Körpergewicht/Tag zu dem gleichen Zweck erforderlich sind.
Um den postkoitalen Effekt einer Verbindung zu ermitteln, erhielten weibliche Ratten vom Wistar-Stamm die Verbindung mit dem Trinkwasser an bestimmten Tagen der Trächtigkeit nach Beobachtung von Spermien in der Vagina. Die Ratten wurden getötet und die Uteri auf Implantations- und Resorptionsstellen untersucht.
In der folgenden Tabelle ist der Tag 0 der Tag, an dem Spermien in Vaginalspülungen beobachtet werden. Als Testverbindung diente 17«-Äthinyl-17/i-acetoxy-^-norandrost^l-en-S-on-oxim.
Tabelle II
Dosis
(mg/kg)
10
10
10
10
Tag der Trächtig/ Implantationen
Ver- Gesamtzahl
abfolgung normal resorbiert
2
3
6/10
0/5
0/5
25
0
0
3 0 0
Verabfolgte Verbindungen Wirksame
Mindest
dosis
5 (mg/kg/
Tag)
N-Isobutyryloxy-17/f-acetoxy- 1,00
0 4-en-3-on-oxim
N-Caproyloxy-17/?-acetoxy- 1,00
17«-äthinyl-l 9-norandrost-
4-en-3-on-oxim
5 N-(2'-Tetrahydropyranyloxy)- 0,5
17/i-acetoxy-l 7«-äthinyI-
19-norandrost-4-en-3-on-oxim
17ß-Caproyloxy-l 7a-äthinyl- 0,25
19-norandrost-4-en-3-on-oxim
20 17ß-Propionyloxy-17rt-äthinyl- 0,25
19-norandrost-4-in-3-on-oxim
17fi-Äthinyl-19-nortestosteron 20,0
17ft-Äthinyl-170-acetoxy-19-nortesto- 5,0
25 steron
dl-13/i-Äthyl-17«-äthinyl-17/J-acetoxy- 5,0
gon-4-en-3-on-oxim
Fortsetzung
Dosis Tag der Trächtig/ Jmplantationen resorbiert
Ver Gesamtzahl 11
(mg/kg) abfolgung normal . 2
10 4 1/5 0 0
5 1 1/5 0 3
5 2 0/5 0 2
1 1 4/5 30 12
1 2 4/5 12 1
20 0 2/5 0
40 0 1/5 0
Die konzeptionsverhütende Wirksamkeit der erfindungsgemäß enthaltenen Verbindung dl-13/i-Äthyl-17-äthinyl-17/;-acetoxy-gon-4-en-3-on-oxim (Verbindung I) wurde mit der des entsprechenden 3-Ketons (Verbindung II)'verglichen.
HON
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß bei den behandelten Tieren die Verbindung am wirksamsten bei einer Dosis von 10 mg/kg und 5 mg/kg an den Tagen 1 und 2 nach der Konzeption war.
Es wird angenommen, daß die postkoitale Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen darauf beruht, daß die Zygote zerstört wird und daß diese Wirkung 36—60 Stunden nach der Befruchtung des Eies am stärksten ist.
Empfängnisverhütende Wirkung bei der Ratte
Wirksame Dosis') Verabreich u η υ
Verbindung
(mg/kg/d)
Verbindung I 0,89 m. d. Futter
3,8 desgl.
Q Q
O5O		 desgl.
Verbindung II 8,6 desgl.
16,0 desgl.
Gewichts Anzahl der Mit
zunahme. behandelten lebenden
B2) Weibchen Nach
kommen
26,9 10 5
33,3 10 0
38,8 10 0
17,6 10 9
16,4 10 10
Mittlere Mittlerer
Wurfgröße D. P.O. (Bereich)1) (Bereich)4)
9,6(5-13) 8,0(3-13)
8,2(2-12)
8,2(3-13)
7,7(1-14) 5,4(1-12)
') Männchen und Weibchen wurden die ersten 7 Tage der Behandlung in getrennten Käfigen gehalten, die Paarung erfolgte am 8. Behandlungstag.
2) Nur Weibchen während der ersten zwei Wochen der Behandlung.
3) Gibt die Anzahl der lebenden Jungen bei spontanen Würfen an.
) D. P. O. = Tag der Paarung, an dem die Weibchen trächtig wurden.
Eisprungverhindernde Wirksamkeit bei Ratten
Verbindung Dosis Verabreichung Anzahl von Zahl der Tiere Gesamtzahl der Bemerkungen
Behandlungs mit Eisprunu/ abiiestoßenen
tagen Zahl der OVA
(mg/kg) behandelten Tiere
(D 1,0 Trinkwasser 3 5/5 50 —
2,5 Trinkwasser 3 3/5 12 —
5,0 Trinkwasser 3 3/4 26 —
10,0 Trinkwasser 3 0/6 0 —
(Π) 1,0 Trinkwasser 3 5/5 46 —
2,5 Trinkwasser 3 4/5 45 —
40,0 Trinkwasser 3 3/5 25 —
(D 1,0 Trinkwasser 2 4/5 _i) _
5,0 Trinkwasser 2 2/5 —1J sämtl. Ova
anormal
10,0 . Trinkwasser 2 0/5 -1) -
(II) 10,0 Trinkwasser 2 5/5 1)
20,0 Trinkwasser 2 3/4 1)
') Ova nicht gezählt.
709 614/36
Die obenstehenden Verbindungen können gemäß der üblichen pharmazeutischen Praxis in bekannte Formen für oral zu verabreichende Arzneimittel gebracht werden, wie Tabletten, Kapseln, Elexiere oder Pulver.
Beispiel 1
Eine Formulierung in Tablettenform kann folgende Anteile pro Tablette enthalten:
IO
Steroid 0,010 bis
1,00 mg
Dicalciumphosphat 84,340 mg
Stärke 10,000 mg
Polyvinylpyrrolidon 5,000 mg
Magnesiumstearat 0,500 mg
In einem geeigneten Mischer mischt man das Steroid mit Dicalciumphosphat, Stärke und Polyvinylpyrrolidon zu einer homogenen Mischung. Dieses Granulat gibt man durch ein geeignetes Sieb und fügt Magnesiumstearat zu. Man mischt das Gemisch bis zur homogenen Verteilung und preßt es mit den üblichen Tablettierungsmaschinen zu Tabletten.
Beispiel 2
Eine Kapselformulierung enthält folgende Bestandteile pro Kapsel:
Steroid 0,010 bis
1,00 mg
Dicalciumphosphat 174,140 mg
Kolloidales Siliciumdioxid 0,500 mg
Stärke 5,000 mg
Magnesiumstearat 0,200 mg
In einem geeigneten Mischer mischt man sämtliche Bestandteile bis zur homogenen Verteilung. Dieses Gemisch wird mit Hilfe einer Kapselmaschine in Hartgelatinekapseln Nr. 4 eingeführt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Oral verabreichbares Mittel mit konzeptionsverhütender, insbesondere postkoitaler konzeptionsverhütender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Verbindung der alliiemeinen Formel
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