DE1618052C3 - Verfahren zur Herstellung von 3-oxygeniertenGona-l,3,5(10),6,8,14hexaen- oder -l,3,5(10),6,8,-pentaen-17-onen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 3-oxygeniertenGona-l,3,5(10),6,8,14hexaen- oder -l,3,5(10),6,8,-pentaen-17-onen

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DE1618052C3 DE19671618052 DE1618052A DE1618052C3 DE 1618052 C3 DE1618052 C3 DE 1618052C3 DE 19671618052 DE19671618052 DE 19671618052 DE 1618052 A DE1618052 A DE 1618052A DE 1618052 C3 DE1618052 C3 DE 1618052C3
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Description

IO
(I)
i'5
in Anwesenheit eines oxydierenden Katalysators und eines Wasserstoffakzeptors bei etwa 100 bis etwa 180° C während etwa einer halben Stunde bis 30 Stunden in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I dehydriert und c) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II hydriert.
(II) 25
in welcher R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkanoylgruppe und R1 eine niedrige Alkylgruppe darstellt, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man a) eine Gonanverbin- dung der allgemeinen Formel III
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3 - oxygenierten Gona - l,3,5(10),6, 8,14-hexaen- oder -l,3,5(10),6,8-pentaen-17-onen der allgemeinen Formel I oder II
R'
40
45
in Anwesenheit eines oxydierenden Katalysators, : insbesondere von palladinisierter Aktivkohle bei etwa 70 bis etwa 160°C während etwa 2 bis etwa 8 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, dehydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
55
RO
in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclodehydratisiert oder in welcher R Wasserstoff, eine niedrige Alkylgruppe oder eine niedrige Alkanoylgruppe und R1 eine niedrige Alkylgruppe darstellt.
; Gegenüber der in der Veröffentlichung von (V) '60 H i r s c h m a η η und Winter, J. biol. Chem. 126:737 (1938), beschriebenen Arbeitsweise unterscheidet sich das erfindungsgemäße Verfahren wesentlich dadurch, als in der Verfahrensstufe b) die Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors zwingend vorgeschrieben ist. Im übrigen wäre unter den Bedingungen der vorerwähnten Arbeit eine Umlagerung zu Isoequilenin zu erwarten. Es wurde nämlich durch Untersuchungen einwandfrei festgestellt, daß, wenn
man Verbindungen der allgemeinen Formel IV der Dehydrierung unter Bedingungen unterwirft, wie sie in der vorerwähnten Veröffentlichung beschrieben sind, stets l4-Isogona-l,3,5(10),6,8-pentaene erhalten werden. Die 3 - oxygenierten Gona - 1,3,5(1O),6, 8,14-hexaen- oder -l,3,5(10),6,8-pentaen-17-one der allgemeinen Formeln I oder II werden nun gemäß Erfindung hergestellt, indem man a) eine Gonanverbindung der allgemeinen Formel III
in Anwesenheit eines oxydierenden Katalysators, insbesondere von palladinisierter Aktivkohle bei etwa 70 bis etwa 16O0C während etwa 2 bis etwa 8 Stunden in einem inerten Lösungsmittel, dehydriert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V
(V)
in an sich bekannter Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclodehydratisiert, oder b) eine Gonanverbindung der allgemeinen Formel IV
R'
RO
in Anwesenheit eines oxydierenden Katalysators und eines Wasserstoffakzeptors bei etwa 100 bis etwa 180° C während etwa einer halben Stunde bis 30 Stunden in einem inerten Lösungsmittel zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I dehydriert und c) gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II hydriert.
Typische Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind: 13/Ϊ -Äthyl - 3 - methoxygonal,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on, S-Mcthoxy-Ll/i-propylgonal,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on und 3-Acetoxy -13/J - methylgona -1,3,5( 10),6,8,14 - hexaen -17 - on.
Von den erlindungsgemäß hergestellten Gonal,3,5(10),6,8-pentaen-17-onen und deren Zwischenverbindungen besitzen die erstgenannten östrogene Aktivität und umfassen beispielsweise die bekannte Verbindung Equilenin und seine Ester und Äther als auch gewisse neue Verbindungen. Das erfindungsgemäße Verfahren liefert diese Verbindungen aus leicht verfügbaren Ausgangsmaterialien auf einem sehr kurzen Synthesewege. Insbesondere werden alle lästigen und unbequemen Extrahierverfahren für das Equilenin oder seine Derivate aus Naturstoffen vermieden, und es ist damit möglich, Verbindungen zu erhalten, in welchen R1 nicht nur eine Methylgruppe bedeutet. Derartige Verbindungen können aus Naturstoffen keinesfalls so elegant hergestellt werden. Außerdem arbeitet man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren in Stufe b) in Anwesenheit eines Wasserstoffakzeptors, wodurch keine 14-Isoverbindung, sondern nur die Verbindung der allgemeinen Formel I als Reaktionsprodukt erhalten wird.
Die 8,14-Secogona-1,3,5(10),9-tetraen-14,17 - dion-Ausgangsmaterialien (III) sind bekannte Verbindungen, die nach dem bei S m i t h et al, J. Chem. Soc. (London), S. 4472 bis 4492 (1964), beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Es ist zu bemerken, daß ein Steroid der allgemeinen Formel IV das Derivat des seco-Steroids der allgemeinen Formel III ist, das durch Cyclodehydratisierung der allgemeinen Formel III erhalten wurde (Smith et al, J. Chem. Soc. [London] 5072 [1963]) und daß das Steroid der allgemeinen Formel I in ähnlicher Weise das cyclodehydratisierte Derivat eines Steroids der allgemeinen Formel V ist, das durch Dehydrierung des seco-Steroids der allgemeinen Formel III erhalten wurde.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on(IV)-Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, die nach dem bei Smith et al in J. Chem. Soc. (London), S. 4472 bis 4492 (1964), beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Typische Beispiele der in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Zwischenprodukte auftretenden 8,14 - Secogona - l,3,5(10),6,8-pentaen-14,17-dionen der allgemeinen Formel V sind Verbindungen, wie 3 - Methoxy - 13/? - methyl - 8,14 - secogona - 1,3,5(10), 6,8-pentaen-14,17-dion, 3-Hydroxy- 13/i-methyl-8,14 - secogona -1,3,5( 10),6,8 - pentaen -14,17 - dion und 3 - Acetoxy - 13/Ϊ - methyl - 8,14 - secogona - 1,3,5(10), 6,8-pentaen-14,17-dion.
Die Dehydrierungsreaktion wird durch Erhitzen eines geeigneten 8,14-Secogona-l,3,5(10),9-tetraen-14,17-dions (III) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Oxydierungskatalysators, bei einem Temperaturbereich von etwa 70 bis 1600C, während einer Zeitdauer von etwa 2 bis 8 Stunden bewirkt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Toluol, in Gegenwart von palladisierter Holzkohle bei ungefähr Rückflußtemperaturen während einer Zeitdauer von etwa 8 Stunden durchgeführt. Nach abgelaufener Dehydrierungsreaktion wird das erhaltene neue 8,14-Secogona-l,3,5(10),6,8-pentaen-14,17-dion(V) nach herkömmlichen Verfahren, wie z. B. mittels Filtration und Einengen des Filtrats, erhalten.
Die Cyclodehydratisierung von 8,14-Secogonal,3,5(10),6,8-pentaen-14,17-dion(V) kann durch Erhitzen der bezeichneten Verbindung in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Säurekatalysators, wie eines Überschusses von Polyphosphorsäure, in einem Temperaturbereich von etwa 50
ois 1000C während einer Zeitdauer von etwa 10 Minuten bis etwa 3 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Benzol, in Gegenwart von Polyphosphorsäure, bei etwa 70° C während etwa 15 Minuten durchgeführt. Nach abgelaufener Cyclisierungsreaktion kann das Gona-l,3,5(10),6, 8,14-hexaen-17-on(I)-Produkt nach Standardgewinuungsverfahren, wie beispielsweise durch Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit einem, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, Einengen des Extrakts und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkanol, abgetrennt werden.
Die Bezeichnung »Oxydierungskatalysator«, wie sie hier verwendet wird, umfaßt unter anderem palladisierte Holzkohle, metallisches Platinschwarz, metallisches Selen und pulverisierten Schwefel. Wenn metallisches Selen und pulverisierter Schwefel als Katalysator verwendet werden, wird die Reaktion in Abwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt. Weiterhin werden Reaktionen, die durch metallisches Selen katalysiert werden, bei Temperaturen von etwa 3000C durchgeführt, während durch Schwefel katalysierte Dehydrierungen bei Temperaturen von etwa 2000C erzielt werden.
Die Dehydrierungsreaktion wird unter Erhitzen des geeigneten Gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (IV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Oxydierungskatalysators und eines Wasserstoffakzeptors, bei einem Temperaturbereich von etwa 100 bis 18O0C während einer Zeitdauer von etwa einer halben Stunde bis ungefähr 30 Stunden, durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in p-Isopropyltoluol, in Gegenwart von palladisierter Holzkohle und Methylcinnamat bei Rückflußtemperaturen während etwa einer Stunde, durchgeführt. Nach abgelaufener, selektiver Dehydrierungsreaktion wird das sich ergebende Gona-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on der allgemeinen Formel I nach herkömmlichen Verfahren, wie Filtration, Konzentration und Auskristallisieren, erhalten.
Unter einem reaktionsinerten Lösungsmittel ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das die Reaktionspartner löst und ihre Reaktion nicht verhindert, wie beispielsweise Benzol, Xylol, Toluol, p-Isopropyltoluol, Diäthylenglykoldfmethyläther und Diäthylenglykoldiäthyläther.
Die oben verwendete Bezeichnung »Oxydierungskatalysator« umfaßt unter anderem palladisierte Holzkohle und metallisches Platinschwarz. Weiterhin betrifft der Ausdruck »Wasserstoffakzeptor« ungesättigte, organische Verbindungen, die leicht unter Zugabe von Wasserstoff reduziert werden können, z. B. Methylcinnamat, Diäthylmaleat, Äthylacrylat und Acetylendicarbonsäuredimethylester.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Gona-1,3,5(10),6,8,14-hexaen -17-one (I) sind wertvoll, da sie den Zugang zu den, als östrogene Mittel wertvollen Gona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on-Steroiden der allgemeinen Formel II ermöglichen. Das Hydrierungsverfahren der Gona-l,3,5(10),6, (>o 8,14-hexaen-17-one, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt, werden können, unter Bildung der entsprechenden Gona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-one der allgemeinen Formel II und mit nachfolgender Hydrolyse einer in 3-Stellung befindlichen niederen Alkoxy- oder niederen Alkanoyloxy-Gruppe, unter Bildung eines geeigneten 3-Hydroxygona-1,3,5(10), 6,8-pentaen-17-on ist bei Johnson, W. S. et al, in J. A. C. S. 69, 2942 bis 2955 (1947), beschrieben. Bestimmte dieser Gona-l,3,5(10),6,8-pentaene sind neue Verbindungen, soweit sie andere Verbindungen sind als die 3-Hydroxy- oder 3-Methoxyverbindungen, worin R1 Methyl, Äthyl, n-Propyl oder η-Butyl ist. Solche Verbindungen und ihre Herstellung durch Hydrierung sind in der deutschen Patentschrift 1 618 053 beschrieben.
Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Beschreibung mit einer, den natürlichen Steroiden entsprechenden Konfiguration, bezeichnet werden, sei darauf hingewiesen, daß, wenn nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist, das Produkt aus jeder der Reaktionen ein racemisches Gemisch ist, das die bezeichnete Verbindung und ihr Enantiomeres enthält.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, auch in Zwischenstufen erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vorteilhafte, pharmakologische Eigenschaften aus.
Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, in welchen die Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind und die Ultraviolettabsorptionsdaten (UV) sich auf die in πΐμ angegebenen Lagen der Maxima beziehen, mit Zahlenwerten in Klammern, welche die molekularen Extinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bedeuten.
Beispiel 1
3 - Methoxy -13/3- methyl - 8,14 - secogona -1,3,5( 10), 9-tetraen-14,17-dion (2,0 g) wurde mit 10%iger palladisierter Holzkohle (2,0 g) in Toluol (35 ml) 8 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Danach wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, das Lösungsmittel verdampft, und man erhielt einen Rückstand (1,95 g) von 3 - Methoxy - 13/3 - methyl - 8,14 - secogona -1,3, 5(10),6,8-pentaen-14,17-dion.
Dieses so hergestellte 3 - Methoxy - 13ß- methyl-8,14 - secogona - 1,3,5(1O),6,8 - pentaen - 14,17 - dion (0,6 g) wurde in Benzol (10 ml) gelöst und mit Polyphosphorsäure (10 ml) bei 70° 15 Minuten lang gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt 3-Methoxy-13/?-methylgona-l,3,5(10), 6,8,14-hexaen-17-on (0,28 g), mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 157°, der nach Filtration durch Fullererde und Umkristallisieren aus Aceton—Methanol auf 157 bis 159° anstieg.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 13/3-Äthyl-3-methoxygona-l,3, 5(10),8,14-pentaen-17-on (20 g), 5%igem Palladium auf Holzkohle (20 g), p-Isopropyltoluol (520 ml) und Methylcinnamat (33 g) wurde in einem Stickstoffstrom 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Nach Filtration und Entfernung der flüchtigen, organischen Materialien durch Vakuumdestillation, wurde ein rotes Harz erhalten, das beim Reiben mit kaltem Methanol auskristallisierte. Die Umkristallisation aus Aceton ergab B/f-Äthyl-S-methoxygona-1,3,5(10), 6,8,14-hexaen-17-on (7,7 g) mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 150°; UV: 254 (49 300), 262 (49 900), 295 (15 210), 306 (14000), 332 (1520), 349 (910).
Beispiel 3
Die Hydrierung des vorstehend hergestellten 13 β - Äthyl - 3 - methoxygona -1,3,5( 10),6,8,14 - hexaen-17-ons (3,0 g) wurde unter Verwendung von 5%igem Palladium auf Holzkohle (3 g) in Äthylacetat (550 ml) durchgeführt, und man erhielt n/J-ÄthyM-methoxygona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on (1,56 g) mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 179°. Dieser Methyläther (1,56 g) wurde unter Verwendung von Essigsäure (97 ml), Salzsäure (45 ml) und Wasser (11 ml) gespalten und das Gemisch unter einer StickstofTatmosphäre 17 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das aus dem Reaktionsgemisch abgetrennte kristalline Produkt ergab nach Umkristallisieren aus Aceton—Methanol 13// - Äthyl - 3 - hydroxygona - l,3,5(10),6,8 - pentaen-17-on (1,17 g) mit einem Schmelzpunkt von 254 bis 258°; UV: 232 (62 300), 272 (4450), 283 (5000), 294 (3700), 322 (1600), 343 (2100).
Analyse für C19H20O2:
Berechnet ... C 81,39, H 7,19%;
gefunden .... C 81,52, H 6,92%.
Beispiel 4
Ein Gemisch von 3-Methoxy-13/J-methylgonal,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (10 g), 5% Palladium auf Holzkohle (10 g), p-Isopropyltoluol (250 ml) und Methylcinnamat (16,5 g) wurde unter Stickstoff 2 Stunden lang auf 150° erhitzt. Nach Filtration und Entfernung der flüchtigen, organischen Materialien durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Umkristallisation aus Methanol ergab 3 - Methoxy - [3ß - methylgona- l,3,5(10),6, 8,14-hexaen-17-on. Dieses so hergestellte 3-Methoxy-13/i-methylgona-l,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on wurde in Gegenwart von 10% Palladiumholzkohle in Äthylacetat hydriert, wobei man 3-Methoxy-13/>'-methylgona-l,3,5(10),6,8-pentaen-17-on erhielt; Schmelzpunkt 181 bis 184°; UV: 231 (53 700), 268 (4570), 278 (5700), 289 (4700), 322 (4000). Diese Verbindung wurde dann mit Essigsäure und Salzsäure unter Stickstoff 20 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, und man erhielt 3 - Hydroxy - 13/ί - methylgona - 1,3,5(10), 6,8-pentaen-17-on, Schmelzpunkt 274 bis 275°; UV: 231 (62 900), 270 (2300), 281 (2660), 292 (1800), 327 (1100), 341 (1200).
Analyse für C18H18O2:
ίο Berechnet ... C 81,17, H 6,81%;
gefunden .... C 80,92, H 6,56%.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 3 - Methoxy -13/f-propylgonal,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (40 g), 5%igem Palladium auf Holzkohle (40 g), p-Isopropyltoluol (1000 ml) und Methylcinnamat (65 g) wurde unter Stickstoff 3 Stunden lang auf 125° erhitzt. Nach Filtration und Entfernung der flüchtigen, organischen Bestandteile durch Vakuumdestillation wurde der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Umkristallisation aus Aceton ergab 3 - Methoxy -13ß - propylgona -1,3,5( 10),6, 8,14-hexaen-17-on mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 120°; UV: 254 (49 000), 263 (50 950), 296 (16 500), 307 (14 800), 334 (3130), 347 (2850).
Beispiel 6
Das oben hergestellte 3-Methoxy-13//-propylgonal,3,5(10),6,8,14-hexaen-17-on wurde in Gegenwart von palladisierter Holzkohle in Äthylacetat hydriert, und man erhielt 3 - Methoxy -13/?-propylgona -1,3,5( 10), 6,8-pentaen-17-on mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 140°. Dieses Pentaenon wurde dann mit Essigsäure und Salzsäure unter Helium 15 Stunden am Rückfluß erhitzt, und man erhielt 3-Hydroxy-13/i-propy lgona -1,3,5( 10),6,8 - pentaen -17 - on, Schmelzpunkt 234 bis 237°; UV: 233 (57 700), 273 (3900), 283 (4400), 294 (3300), 334 (2000), 342 (2200).
Analyse für C20H22O2:
Berechnet ... C 81,60, H 7,53%;
gefunden .... C 81,47, H 7,25%.
309 546/434

Claims (1)

  1. ί.2
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 3-oxygenierten Gona-l,3,5(10),6,8,14-hexaen- O(jer -1,3,5(10),6, ; 8-pentaen-17-onen der allgemeinen Formel I: oder II
    R'
    b) eine Gonanverbindung der allgemeinen Formel IV : .
DE19671618052 1966-04-07 1967-04-06 Verfahren zur Herstellung von 3-oxygeniertenGona-l,3,5(10),6,8,14hexaen- oder -l,3,5(10),6,8,-pentaen-17-onen Expired DE1618052C3 (de)

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