DE1617496C - Verfahren zur Herstellung von 4-(omega-Hydroxyacetyl)-8-hydroxyisocumarin - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-(omega-Hydroxyacetyl)-8-hydroxyisocumarinInfo
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Description
| Pilzart | Kulturmedium | Kulturmethode | Kulturperiode | Ausbeute |
| (mg/1) | ||||
| Trametes albida | Glucose 2% | Schüttelkultur | 10 bis 20 Tage | 50 bis 70 |
| Pepton 0,25% | ||||
| Malzextrakt 2% | ||||
| Oospora astringenes | Glucose 4% | Absetzkultur | 25 bis 30 Tage | 2,5 bis 5,0 |
| Pepton 0,1% | ||||
| Malzextrakt 2% | ||||
| desgl. | Glucose 5% | Tankkultur | 8 Tage | geringe Mengen |
| Getreideweichwasser 1 % | ||||
| Hefeextrakt 0,5% |
(s. japanische Patent-Publikations-Nr. 9441/64 [36 H 3230 A3]).
Die Klassifikation der Fungi ist ziemlich kompliziert, und bisweilen sind nebeneinander verschiedene
Bezeichnungen in Gebrauch. So existieren für Trametes albida zwei weitere Namen, und zwar folgende:
Lenzites albida Fr.: SyIl. Fungs, 5 (1887) 639,
Coriolellus Kusanoi Murr.: Mycologia, 1 (1909) 165.
Coriolellus Kusanoi Murr.: Mycologia, 1 (1909) 165.
Die vorliegende Beschreibung folgt der Klassifikation von Seiya 11 ο nach »Mycological Flora of Japan«,
Bd. 2, herausgegeben von Yokendo (Tokyo, Japan) 1955.
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4-(<o-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarin
durch Züchtung eines Pilzmyzels in einem pH-Bereich und in einem Medium mit verdaubaren
und assimilierbaren Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff, anorganischen Salzen und Extrakten von Tieroder
Pflanzenkörpern als Nährquellen, und ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Myzel das Myzel von
Trametes albida der Gattung der Trametes der Familie der Polyporazeen aus der Reihe der Basidiomyzeten
verwendet und den pH-Wert des Mediums auf ^7 hält.
Als Quelle für Kohlenstoff können Stärke, Glucose, Maltose, Lactose und Saccharobiose verwendet werden;
ihre Konzentrationen können innerhalb eines Bereiches verändert werden, in dem das Pilzwachstum
nicht inhibiert wird (etwa 30w/v%, bezogen auf das Gesamtvolumen des Kulturmediums). Höhe Ausbeuten
werden eher mit Mono- und Disacchariden erreicht als mit Polysacchariden. Als Stickstoffquellen können
Pepton, Aminosäuren verwendet werden und als anorganische Salze Phosphate, Magnesium-, Calcium-,
Eisen-, Mangan-, Zink- oder Kupfersalze. Bei Verwendung von Extrakten von Pflanzenkörpern als
Kohlenstoffquelle werden Spurenelemente, wie Fe, Mn, Zn, Cu nicht besonders benötigt. Als Extrakte
von Tier- und Pflanzenkörpern können Malzextrakt, Kleieextrakt, Baumwollsamenextrakt, Hefeextrakt,
Fleischextrakt verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß es bei den üblichen Tauchkulturen zweckmäßig ist, den pH-Wert des Mediums
im Bereich von pH 2,0 bis 6,0 einzustellen; die Kultur^ periode beträgt 1 bis 4 Wochen bei 20 bis 300C.
Der pH-Wert des Kulturmediums ist für die Bildung des 4-(«j-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarins von
besonderer Bedeutung. Zu Beginn der Kultur kann der
pH-Wert des Mediums etwa 6,0 betragen, und die Kultivierung kann unter natürlicher oder künstlicher
Erniedrigung des pH-Wertes mit der Kulturdauer ausgeführt werden, da das 4-(w-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarin
bei pH-Werten über 7 nicht mehr gebildet wird. :
Das 4- (ω - Hydroxyacetyl) - 8 - hydroxy - isocumarin kann aus dem Kulturmedium direkt oder aus dem
durch Abtrennung der festen Bestandteile durch Filtrieren erhaltenen Filtrat der Kultur erhalten und
gereinigt werden. Die Isolierung des 4-((.j-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarins
kann durch Fraktionierungsmethoden erreicht werden; diese Fraktionierungsmethoden
können Operationen der Auflösung, Fällung, Filtration, Elution, Trennung, Verteilung
zwischen zwei flüssigen Phasen einschließen, die geeignet kombiniert und wiederholt angewandt werden
können.
Die antimikrobiellen Wirksamkeiten des 4-(<»-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarins
gegenüber den in Tabelle 1 aufgeführten Mikroorganismen, insbesondere gegenüber Fungi und Hefen, wurden mit Agarplatten
nach Sabouraud (1000ml Kulturmedium enthalten 10 g Pepton, 40 g Glucose und geeignete
Mengen Agar-Agarpulver; der pH-Wert des Kulturmediums
liegt bei 5,6) gemessen, und die erhaltenen Ergebnisse werden in Form der minimalen wachstumsinhibierenden
Konzentrationen in Tabelle 1 angegeben. Diese Konzentrationen sind in der Tabelle in
Mengen des 4-(<o-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarin in μg pro Milliliter des Mediums aufgeführt..
Tabelle 1
Wirksamkeit gegenüber Fungi und Hefen
Wirksamkeit gegenüber Fungi und Hefen
| Minimale wachstums | |
| Geprüfte Mikroorganismen | inhibierende |
| Konzentration | |
| G^g/ml) | |
| Candida albicans | 25 |
| Helminthosporium sigmoideum . | 3,12 |
| Trichophyton mentagrophytes .. | 50 |
| Histoplasma capsulatum | 12,5 |
| Saccharomyces cerevisiae | 50 |
| Cryptococeus neoformans | . 25 |
| Piricularia oryzae | 25 |
Die wachstumsinhibierende Wirksamkeit des 4-(a>-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarins gegenüber
Protozoen, wie Trichomonas vaginalis, wurden in einem flüssigen Medium mikroskopisch bestimmt;
die erhaltenen Ergebnisse werden in der nachfolgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Wachstumsinhibierende Wirkung gegenüber
Protozoen
Protozoen
Test-Mikroorganismen
Trichomonas vaginalis
Minimale
wachstumsinhibierende
Konzentration
wachstumsinhibierende
Konzentration
12,5
Wie den Tabellen 1 und 2 klar zu entnehmen ist, besitzt 4-(w-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarin bemerkenswerte
antibiotische Wirksamkeiten gegenüber Fungi, Hefen und Protozoen.
Es folgen Beispiele für die Durchführung des erlindungsgemäßen
Verfahrens.
Ein wäßriges Kulturmedium würde aus destilliertem
Wasser mit 4% Glucose, 1% Pepton, 0,05% Kaliumhydrogenphosphat und 0,02% Magnesiumsulfat
hergestellt und in verschiedene Portionen von je 100 ml unterteilt. Jede dieser Portionen wurde in
einen 500-ml-Glas-Schüttelkolben mit rundem Boden
und langem abgewinkeltem Hals gebracht und 20 Minuten
lang bei 1100C sterilisiert. In dieses Medium
wurde das Myzel von Trametes albida der Gattung der Trametes der Familie der Polyporazeen eingeimpft
und unter Schütteln bei 25 bis 280C kultiviert, wobei der pH-Wert des Mediums bei 2 bis 5 gehalten wurde.
Etwa 7 Tage nach dem Einimpfen ist reichlich Myzel vorhanden. Die Bildung von 4-(o>-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarin
im Kulturmedium wurde durch aseptische Probenahme aus dem Medium und Prüfung
nach der »Schälchen-Methode« überwacht (durch Bestimmung des Durchmessers der Wachstumsinhibierungszone),
und zwar mit Agarplatten nach Sabouraud
unter Verwendung von Candia albicans 3147 als Test-Mikroorganismen.
Die maximale Ansammlung von 4-(ro-Hydroxyacetyl)-8-hydroxy-isocumarin
wurde üblicherweise nach etwa 20 Kulturtagen erreicht. Das Kulturmedium
wurde dann filtriert und das erhaltene Filtrat mit nahezu einem gleichen Volumen Äthylacetat oder Chloroform
extrahiert. Anschließend wurde der Extrakt unter Vermindertem Druck zur Erzielung eines öligen
Rückstandes eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Petroläther gewaschen und in
Chloroform gelöst.
Diese Lösung wurde durch eine mit gereinigtem Silikagel gepackte Kolonne geschickt, die mit Chloroform
behandelt worden war. Die durch Silikagel adsorbierte gewünschte Substanz wurde mit Chloroform
oder einer Chloroform-Methanol-Mischung
(9:1) eluiert. Der Aktivitätsfaktor wurde nach der
»Schälchen-Methode« nach der Elution gemessen, und die aktiven Eluate wurden vereinigt und eingeengt
zur Erzielung von Kristallen der gewünschten Substanz. Es wurde eine Ausbeute von etwa 50 mg/1
Kulturlösung erhalten.
Ein wäßriges Kulturmedium (201) wurde aus Leitungswasser
mit 2% Malzextrakt und 5% Glucose hergestellt und in einen 30-1-Kulturtank gebracht.
Das Kulturmedium wurde mit Hochdruckdampf in üblicher Weise sterilisiert. Dieses Medium wurde
dann mit 0,81 der durch die Schüttelkultur von Trametes albida der Gattung der Trametes der
Familie der Polyporazeen erhaltenen Myzelsuspensionen geimpft. Die Kultivierung wurde bei 28 ± \"Q
unter Belüftung mit 15 l/Min, und'unter Rühren mit 200 bis 250 U/Min, vorgenommen. Etwa lOTagc
nach dem Impfen hatte sich die gewünschte Substanz in der Kulturlösung angereichert. Die Isolierung der
Substanz entsprach der im Beispiel 1 angegebenen Arbeitsweise. Die Ausbeute betrug etwa 70mg/|
Kulturmedium.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-(«j-Hydroxyacetyl) - 8 - hydroxy - isocumarin durch Züchtung eines Pilzmyzels in einem pH-Bereich und in einem Medium mit verdaubaren und assimilierbaren Quellen für Kohlenstoff, Stickstoff, anorganischen Salzen und Extrakten von Tier- oder Pflanzenkörpern als Nährquellen, dadurch gekennzeichnet, daß man als Myzel das Myzel von Trametes albida der Gattung der Trametes der Familie der Polyporazeen aus der Reihe der Basidiomyzeten verwendet.und den pH-Wert des : Mediums auf < 7 hält. '.4 - (ω - Hydroxyacetyl) - 8 - hydroxy - isocumarin besitzt folgende Formel:HO O. CH2OH
(s. Isao Y a m a m ο t ο, Agr. Biol. Chem., 25 [1961], S. 400 bis 404, und 26 [1962], S. 486 bis 493).Diese Substanz wird durch Züchtung von Oospora 4 - (ω - Hydroxyacetyl) - 8 - hydroxy - isocumarin astringenes, die zu den fungi imperfecti gehören, gemäß 25 wird dabei in einer im Vergleich zu der bekannten einer bekannten Methode, nur in geringer Ausbeute Züchtung kürzeren Kulturperiode und in höherer Auserhalten, beute erhalten (s. nachfolgende Tabelle):
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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| JP3948565 | 1965-06-30 | ||
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Publications (2)
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