DE1593832B2

DE1593832B2 - Verfahren zur herstellung von calcium-dl-pantothenat

Info

Publication number: DE1593832B2
Application number: DE19671593832
Authority: DE
Inventors: Noriyuki Tokio; Kuniyoshi Leji Ichikawa; Kamada Masshiro; Nakagawa Kiyoshi; Tokio; Okuda (Japan)
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1966-05-25
Filing date: 1967-05-24
Publication date: 1973-03-01
Also published as: DE1593832C3; CH469671A; DK118343B; DE1593832A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Calcium-DL-Pantothenat durch Racemisierung von Calcium-L-Pantothenat.

Unter den optisch aktiven Pantothensäuren spielt D-Pantothensäure eine wichtige Rolle bei biochemischen Reaktionen in lebenden Organismen, und ihr Calciumsalz ist als Heilmittel wichtig.
- Bisher wurde das optisch reine Calcium-D-Pantothenat durch chemische. Synthese hergestellt, wobei /3-Alanin mit optisch reinem d(—)-Pantolacton kondensiert wurde, das aus dem synthetischen Racemat mit Aufspaltungsmitteln, wie Chinin (USA.-Patentschrift 2 319 545), Brucin (USA-Patentschriften 390 281, 2 474 719 und 2 967 869), oder anderen Substanzen aufgespalten wurde. Wünscht man also optisch aktives Calcium-D-Pantothenat zu erhalten, so muß man eine optische Aufspaltung auf der Synthesestufe des Pantolactons ausführen. Diese bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile und eignen sich deshalb nicht im industriellen Maßstab.

In einem älteren Vorschlag der Erfinderin (deutsche Offenlegungsschrift 1 593 817) wurde bereits ein Verfahren zur Aufspaltung von Calciumpantothenat beschrieben, bei dem eine übersättigte, wäßrige Methanollösung von racemischem Calciumpantothenat mit Impfkristallen aus Calcium-D-Pantothenat oder Calcium-L-Pantothenat beimpft wird, wodurch selektiv und hintereinander entweder Calcium-D-Panthothenat oder Calcium-L-Panthothenat auskristallisieren.

Da jedoch das Racemisierungsverfahren für optisch aktives Calciumpantothenat noch nicht bekannt ist, bestand keine Möglichkeit, das Calcium-L-Pantothenat, das durch die optische Aufspaltung von Calcium-DL-Pantothenat erhalten wird, direkt zu verwenden. Damit jedoch das aufgespaltene L-Pantothenat bei dem optischen Aufspaltungsverfahren wiederverwendet werden kann, muß es nochmals zu /^-Alanin und L(+)-Pantolacton hydrolisiert werden, worauf das letztere zu DL-Pantolacton racemisiert werden muß. Deshalb ist das Verfahren zur Herstellung von Calcium-D-Pantothenat durch optische Aufspaltung des Calcium-DL-Pantothenats technisch noch nicht ganz ausgereift.

Es wurde nun überraschenderweise ein Verfahren zur Racemisierung von Calcium-L-Pantothenat gefunden.

Erfindungsgemäß wird das Calcium-L-Pantothenat in einer Lösung oder einer Suspension eines aliphatischen niederen Alkoholats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls in einem aliphatischen niederen Alkohol erhitzt und racemisiert, und zwar unter Bedingungen, bei denen der Wassergehalt des Reaktionssystems weniger als 1,5, vorzugsweise 0,6 Gewichtsprozent, bezogen auf das Calcium-L-Pantothenat beträgt, wobei Calcium-DL-Pantothenat gebildet wird.

Als Lösungsmittel werden niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol, Methanol oder Isopropanol, verwendet. Insbesondere wird aus Gründen der Wirtschaftlichkeit Methanol verwendet, da die Ausbeute an Calcium-DL-Pantothenat bei der Kristallin sation nach der Racemisierung hoch ist.

Die Menge des niederen aliphatischen Alkoholats des Alkali- oder Erdalkalimetalls, das als Katalysator verwendet wird, kann für die Racemisierung eines Mols Calcium-L-Pantothenats sogar weniger als 1 Mol Alkoholat. betragen, jedoch dauert es unter diesen Bedingungen sehr lange, bis die Umsetzung beendet ist. Bei Verwendung des Alkoholats in Mengen von etwa 1 bis 2 Mol ist die Umsetzung in etwa 3 Stunden beendet.

Im technischen Maßstab ist es am wirtschaftlichsten, metallisches Natrium als Alkalimetall zu verwenden.

Die Umsetzungstemperatur liegt zweckmäßig in der Nähe des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels.

Bei der Ausarbeitung des Verfahrens gemäß der Erfindung wurde die Beziehung zwischen der im Reaktionssystem vorhandenen Wassermenge und dem Zersetzungsgrad des Calciumpantothenats sowie der Ausbeute an Calcium-DL-Pantothenat an Hand der Versuche festgestellt, bei denen Calcium-L-Pantothenat in einer methanolischen Lösung von Natriummethylat zugesetzt und in Gegenwart verschiedener Mengen Wasser drei Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wobei das Molverhältnis zwischen dem Pantothenat und dem Methylat 1: 2 betrug.

Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle

Wassergehalt des

Reaktionssystems

(°/o, bezogen auf das

Calciumpantothenat)

0,45
0,53
0,63
1,12
1,37
3,64

Zersetzungsgrad des
Calciumpantothenats

8,0

8,9

10,2

14,1

17,6

50 oder mehr

Ausbeute an

Calcium-DL-Pantothenat

79,0
76,9
75,2
52,5
40,0
0

Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist es zur Erzielung einer guten Ausbeute an Calcium-DL-Pantothenat notwendig, daß die Wassermenge im Reaktionssystem weniger als 1,5 Gewichtsprozent des Calcium-L-Pantothenats beträgt. Es ist erwünscht, daß das Reaktionssystem möglichst wenig Wasser enthält, und es ist besonders vorteilhaft, wenn der Wassergehalt weniger als 0,6 % beträgt.

Das Wasser im Reaktionssystem stammt gewöhnlich aus dem Calcium-L-Pantothenat und dem verwendeten Lösungsmittel. Um den Wassergehalt des Reationssystems so weit als möglich herabzusetzen, ist es deshalb erwünscht, das als Ausgangsmaterial verwendete Calcium-L-Pantothenat so wasserfrei wie möglich zu machen. Mit Rücksicht auf die technisch als Lösungsmittel zur Verfügung stehenden wasserfreien aliphatischen niederen Alkohole soll die Wassermenge im getrockneten Calcium-L-Pantothenat weniger als 0,4 % betragen.

Nach Beendigung der Racemisierung wird der Reaktionslösung eine Mineralsäure zugesetzt, um die überschüssige alkalische Komponente zu neutralisieren, worauf das abgeschiedene anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat zur Abscheidung der Kristalle abgekühlt wird, wobei Calcium-DL-Pantothenat in guter Ausbeute erhalten werden kann. In diesem Fall kann die Abscheidung der Kristalle durch Impfen des Filtrats mit Impfkristallen beschleunigt werden.

Das so erhaltene feuchte Calcium-DL-Pantothenat kann als solches als Ausgangsmaterial für die selektive Kristallisation verwendet werden.

Wie schon gesagt, ist das Verfahren gemäß der Erfindung technisch vorteilhaft, da das Calcium-DL-Pantothenat leicht in hohen Ausbeuten aus Calcium-L-Pantothenat gewonnen werden kann.

Die Erfindung ist an Hand der nachstehenden Beispiele noch näher erläutert.

Beispiel 1

In 75 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium gelöst, wobei eine methanolische Lösung von Natriummethylat erhalten wurde. Dieser Lösung wurden 23,8 g (0,05 Mol) Calcium-L-Pantothenat (Wassergehalt: 0,16°/o, [α]?? = —25,0°, C = 5, Wasser) zugesetzt. Der Gesamtwassergehalt des Reaktionssystems betrug 0,11 g. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die optische Drehung des Reaktionsgemisches nach dreistündiger Umsetzung von einem Ausgangswert von —1,78° auf —0,05° einstellt. Der optische Drehungswinkel der mit dem 4fachen Volumen Wasser verdünnten Methanollösung wurde in einer Zelle von 10 cm bei 589 ΐημ gemessen. Der Zersetzungsgrad des Calciumpantothenats, der aus demGehaltaus/S-Alaninberechnetwurde,betrug8,0%. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und allmählich mit 10 ml konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH-Wert von 7,0 neutralisiert. Das abgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat mit einer Kühlmischung auf —10 bis —5° C abgekühlt, worauf 0,5 g Impfkristalle aus Calcium-DL-Pantothenat unter Rühren zugesetzt wurden; die nach 6 Stunden abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 19,3 g Calcium-DL-Pantothenat (F. 194 bis 196° C [zers.]; [a]f = 0,1°, C = 5, Wasser) erhalten wurden. Die Ausbeute (unter Ausschluß der zugesetzten Impfkristalle) betrug 18,8 g (79,0%).

Beispiel 2

In 75 ml wasserfreiem Methanol wurden 1,7 g (0,075 Mol) metallisches Natrium zu einer methanolischen Natriummethylatlösung gelöst. Dieser Lösung wurden 23,8 g (0,05 Mol) Calcium-L-Pantothenat zugesetzt (Wassergehalt: 0,34%, Mf = -25,0°, C = 5, Wasser). Der Gesamtwassergehalt im Reaktionssystem betrug 0,16 g. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die optische Drehung des Reaktionsgemisches nach 3 Stunden von einem Ausgangswert von —1,78° auf —0,10° und nach 5 Stunden auf —0,045° einstellte. Der Zersetzungsgrad des Calciumpantothenats nach 5stündiger Umsetzung betrug 8,9%.

Das Reaktionsgemisch wurde dann in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 17,9 g (75,2%) Calcium-DL-Pantothenat erhalten wurden (F. = 194 bis 196° C [zers.]; [«]f = -0,2°).

B eispiel 3

In 100 ml wasserfreiem Methanol wurden 4,0 g (0,1 Mol) metallisches Calcium unter Rühren und leichtem Erwärmen aufgelöst, wobei eine Suspension von Calciummethylat erhalten wurde. Dieser Suspension wurden 23,8 g (0,05 Mol) Calcium-L-Pantothenat α (Wassergehalt: 0,16%; Mf = -25,0°) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa 14 ml 40%iger Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert von 7,5 neutralisiert und unter Zusatz von einer kleinen Menge Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde mit Hilfe einer Gefriermischung auf —10 bis — 5⁰C abgekühlt, worauf Impfkristalle aus Calcium-DL-Pantothenat zugesetzt und 10 Stunden gerührt wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, wobei 17,4 g (Ausbeute 73 %) Calcium-DL-Pantothenat erhalten wurden (F. = 195bis 196° C[zers.]; [_a]» = -0,2°, C = 5, Wasser).

Beispiel 4

In 75 ml wasserfreiem Äthanol wurden 2,3 g (0,1 Mol) metallisches Natrium zu einer äthanolischen Lösung von Natriumäthylat aufgelöst. Der Lösung wurden 23,8 g (0,05 Mol) Calcium-L-Pantothenat (Wassergehalt 0,16%; Mf = -25,0°, C = 5, Wasser) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wurde dann in gleicher Weise wie im Beispiel 1 behandelt, wobei 15.1 g (Ausbeute 64%) Calcium-DL-Pantothenat erhalten wurden (F. 195 bis 196° C [zers.]; [«]f = 0°, C = 5, Wasser).

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Calcium-DL-Pantothenat, dadurch gekennnzeichn e t, daß man Calcium-L-Pantothenat mit einem niederen aliphatischen Alkoholat eines Alkalioder Erdalkalimetalls in einem niederen aliphatischen Alkohol erhitzt, wobei der Wassergehalt des Reaktionssystems weniger als 1,5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Calcium-L-Pantothenat, beträgt.

2. Verfahren nach' Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Wassergehalt des Reaktionssystems auf weniger als 0,6 Gewichtsprozent, bezogen auf das Calcium-L-Pantothenat, herabsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Calcium-L-Pantothenat mit einem Wassergehalt von weniger als 0,4% verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man Calcium-L-Pantothenat mit Natriummethylat in Methanol erhitzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Racemisierungsreaktion beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktionslösung mit einer ■ Mineralsäure- neutralisiert, das abgeschiedene anorganische Salz abtrennt und das Filtrat zur Abscheidung ' des Calcium-DL-Pantothenats abkühlt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Mineralsäuren Salzsäure und/oder Schwefelsäure verwendet.