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| Verfahren zur Herstellung von Calcium.DL-Pantothenat |
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Caleium-DE-Pantothenat
durch Racemisierung von Caleium-IP-Pantothenat.
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Unter den optisch aktiven Pantothensäuren spielt D-Pantothensäure
eine wichtige Rolle bei biochemiehhen Reaktionen in lebenden Organismeng und ihr
Caleiumaalz ist als Heilmittel wichtig.
| Bisher wurde das optisch reine Caleium-I)--Fantothenat durch |
| chemische Synthese hergestellt, wobei ß-Alanin mit op. |
| tisch reinem D(-)--Pantolacton kondensiert wurde, das aus |
| dem synthetischen Racemat mit Aufspaltungsmitteln, wie |
| Chinin (USA-Patentschrift 2 319 545), Brucin (USA.I>atent" |
| echriften 2 390 2819 2 474 719 und 2
967 869), oder anderen |
| Substanzen aufgespalten wurde. Wünscht man also optisch aktives |
| Caleium-D-Pantothenat zu erhalten, so muß man eine optische |
Aufspaltung auf der Synthesestufe des Pantolactons ausführen. Diese
bekannten Verfahren haben verschiedene Nachteile und eignen sich deshalb nicht im
industriellen Maßstab.
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In einem älteren Vorschlag der Anmdderin (Patentanmeldung
D 52353 IVb/12q vom 21. Februar 1967) wurde bereits ein Verfahren
zur Aufspaltung von Caleiumpantothenat beschrieben, bei dem eine übersättigte, wäßrige
Methanollösung von racemischem Caleiumpantothenat mit Imlifkristallen aus Caleium-D-Pantothenat
oder Caleium-Ii--Pantothenat beimpft wirdv wodurch selektiv und hintereinander entweder
CaleiumD-#Pantothenat oder Caleium-IP-Pantothenat auskristallisieren. Da jedoch
das Racemisierungsverfahren für optisch aktives Caleiumpantothenat noch nicht bekannt
ist,-bestand keine Möglichkeitg das Caleium-Ii-Pantothenat, das durch die optische
Aufspaltung von Galeium-DI-Pantothenat erhalten wird, direkt zu verwenden. Damit
jedoch das aufgespaltene li-Pantothenat bei dem optischen Aufspaltungsverfahren
wiederverwendet werden kainn. muß es nochmals zu ß-Alanin und l(+)-Pantolacton hydrolisiert
werden, worauf das letztere zu Dli-Pantolacton racemisiert werden muß. Deshalb ist
das Verfahren zur Herstellung Von Caleium-D--Pantothenat durch optische Aufspaltung
des Caleium-DI-Pantothenats technisch noch nicht ganz ausgereift.
Es
wurde nun überraschenderweise ein Verfahren zur Racemisierung von Caleium-I-Pantothenat
gefunden Erfindungsgemäß wird das Calcium-M-Pantothenat in einer Lösung oder einer
Suspension eines aliphatischen niederen Alkoholats eines Alkali- oder Erdalkalimetalls
in einem aliphatischen niederen Alkohol erhitzt und racemisiert, und zwar unter
Bedingungen, bei denen der Wassergehalt des Reaktionssystems weniger als 1t5, vorzugsweise
0,6
Gew.-%, bezogen auf das Calcium-I-Pantothenat beträgt, wobei Caleium-DL-#Pantothenat
gebildet wird.
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Als Lösungsmittel können niedere aliphatische Alkohole, wie Äthanol,
Methanol oder Isopropanol verwendet werden. Insbesondere wird aus Gründen der Wirtschaftlichkeit
Methanoi verwendet, da die Ausbeute an Caleium-DE-Pantothenat bei der Kristallisation
nach der Racemisierung hoch ist. Die Megge des niederen aliphatischen Alkoholats
des Alkali-oder Erdalkalimetallsg das als Katalysator verwendet wird, kann für die
Racemisierung eines Mols Caleiuri-M-Pantothenats sogar weniger als 1 Mol
Alkoholat betragen, jedoch dauert es unter diesen Bedingungen sehr lange, bis die
Umsetzung beendet ist. Bei Verwendung des Alkoholats in Mengen von etwa
1 - 2 Yol ist die Umsetzung in etwa 3 Stunden beendet.
Im
technischen Maßstab ist es am wirtschaftlichsten, metallisches Natrium als Alkalimetall
zu verwenden.
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Die Umsetzungstemperatur liegt zweckmäßig in der Nähe des Siedepunktes
des verwendeten Lösungsmittels.
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Bei der Ausarbeitung des Verfahrens gemäß der Erfindung wurde die
Beziehung zwischen der im Reaktionssystem vorhandenen Wassermenge und dem Zersetzungsgrad
des Calciumpantothenats sowie der Ausbeute an Calcium-DI-Pantothenat anhand der
Versuche festgestellt, bei denen Caleium- L-Pantothenat in einer methanolischen
Lösung von Natriummethylat zugesetzt und in Gegenwart verschiedener Mengen Wasser
drei Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde, wobei das Molverhältnis zwischen dem
Pantothenat und dem Methylat 1:2 betrug.
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Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.
| Tabelle |
| Wassergehalt des Zersetzungsgrad des Ausbeute an Calcium- |
| Reaktionssystems Calcium antothenats DL-Pantothenat |
| (%,bezogen auf das |
| ,Calciumpantothenat) |
| 0945 890 7990 |
| 0953 899 7699 |
| 0,63 lop2 7592 |
| 19 l' 1491 52,5 |
| 1937 17t6 4090 |
| 50 oder mehr 0 |
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist es zur Erzielung einer guten
Ausbeute an Calcium-DI-Pantothenat notwendig, daß die Wassermenge im Reaktionssyetem
weniger als 1t5 Gew.-% des Caleium- L-Pantothenats beträgt. Es ist.erwünscht, daß
das Reaktionssystem
enthält, und es ist besonders vorteilhaft, wenn der Wassergehalt weniger als
096 % beträgt.
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Das Wasser im Reaktionssystem stammt gewöhnlich aus dem Calcium-L-Pantothenat
und dem verwendeten Lösungsmittel.
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Um den Wassergehalt des Reaktionssysteme so weit als möglich herabzusetzen,
ist es deshalb erwünscht, das als Ausgangsmaterial verwendete Calcium-I-Pantothenat
so wasserfrei wie möglich zu machen. Mit Rücksicht auf die technisch als Lösungsmittel
zur Verfügung stehenden wasserfreien aliphatischen niederen Alkohole soll die Wassermenge
im getrockneten Calcium-I-Pantothenat weniger als 0t4
% betragen. Nach Beendigung
der Racemisierung wird der Reaktionslösung Beine Mineralsäure zugesetzt, um die
überschüssige alkalische Komponente zu neutralisieren, worauf das abgeschiedene
anorganische Salz abfiltriert und das Filtrat zur Abscheidung der Kristalle abgekühlt
wird, wobei Caleium-DL-Panto-
| thenat in guter Ausbeute erhalten werden kann. In diesem |
| durch |
| Fall kann die Abscheidung der Kristalle4»jImpfen |
des Filtrats mit Impfkristallen beschleunigt werden.
Das so erhaltene
feuchte Calcium-DL-Pantothenat kann als solches als Ausgangs Material für die selektive
Kristallisation verwendet werden..
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Wie schon gesagt, ist das Verfahren gemäß der Erfindung technisch
vorteilhaftl da das Caleium-DL-Pantothenat leicht in hohen Ausbeuten aus Calcium-L-Pantothenat
gewonnen werden kann.
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Die Erfindung ist anhand der nachstehenden Beispiele noch näher erläutert.
Beisriel 1
In 75 ml wasserfreiem Methanol wurden 2,3 9 (091
mol) metallisches Natrium gelöst, wobei eine methanolische Lösung von Natriummethylat
erhalten wurde. Dieser Lösung wurden 23,8 9 (0905 Mol) Caleium-I-Pantothenat
(Wassergehalts 0,16
C = 5, Wasser) zugesetzt. Der Gesamtwassergehalt des Reaktionssystems
betrug 0,11 g.
Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluß erhitzt, wobei
sich die optische Drehung des Reaktionsgemisches nach dreistündiger Umsetzung von
einem Ausgangswert von -1.780 auf -0905 0 einstellt. Der optische Drehungswinkel
der mit dem 4-fachen Volumen Wasser verdünnten Methanollösung wurde in einer Zelle
von 10 cm bei 589 m.A gemessen. Der Zersetzungsgrad
des
Calciumpantothenats, der aus dem Gehalt aus ß-Alanin berechnet wurde, betrug Das
Reaktionsgemisch wurde dann auf Raumtemperatur Abgekühlt und allmählich mit
10 ml konzentrierter Salzsäure bis auf einen pH-#.,Vert von 7,0 neutralisiert.
Das abgeschiedene Natriumchlorid wurde abfiltriert und das Filtrat mit einer I\'-ül-ilmischung
auf -10 bis -5 o C abgekühlt, -worauf 095 g Impfkristalle aus
Calcium-DE-Pantothenat unter Rühren zugesetzt wurden; die nach 6 Stunden
abgeschiedenen Kristalle wurden-abfiltriert und getrocknet, wobei 19,3 9
Caleium-DL-Pantothenat (F. 194 " 196 0 C (zers.), 59
Wasser) erhalten
wurden. Die Ausbeute (unter
Ausschluß der zugesetzten Impfkristalle betrug 18,8 g (7990 A.
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Beispiel 2
In 7 5 ml- wasserfreiem Viethanol wurden
1,7 g (0,075 läol) metallis-che-s Natrium zu einer methanolischen Natriummethylatlösung-gelö
st. Dieser Mösung wurden 23,8 g (0905 Mol) Calcium-'L-Pantothenat zugesetzt
(#Tiassergehalt,'0,34 %j
C = 5, Wasser). Der Gesamtwassergehalt im Reaktionssystem betrug
0,16 g. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß erhitzt,.wobei sich die
optische Drehung des Heaktionsgemisches nach 3 Stunden von einem Ausgangswert
vor --1,78'-auf -0,100 und nach 5 Stunden auf -0,045 0
einstellte.
Der Zersetzungsgrad des Caleiumpantothenats nach 5-stündiger Umsetzung betrug
8,9 %.
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Das Reaktionsgeimisch wurde d ann in der gleichen Weise wie
in Beispiel'l behandelt, wobei 17,9 9 (7512 %) Calcium-DL-Pantothenat erhalten
wurden (F. = 194 - 196 0 C (zers.);
Beis-Piel 3
In 100 ml wasserfreiem Methanol wurden 4,0
g (071 Mol) metallisches Calcium unter Rühren und leichtem Erwärmen aufgelöst,
wobei eine Suspension von Calciummethy.lat erhalten wurde. Dieser Suspension wurden
23,8 9 (0t05 Mol) Calcium-L-Pantothenat a (Wassergehalt: 0,16
zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde mit etwa 14 ml 40 %iger Schwefelsäure
bis auf einen pH-Wert von 7,5 neutralisiert und unter Zusatz von e#nerkleinen
Menge Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde mit Hilfe einer Gefriermischung auf
-10 bis -5 0 0 abgekühlt, worauf Impfkristalle aus Caleium-DL-Pantothenat
zugesetzt und 10 Stunden gerührt wurde. Die abgeschiedenen Kristalle wurden
abfiltriert und getrocknet, wobei 17,4 g (Ausbeute 739 %) Caleium-DE-Pantothenat
erhalten wurden (F.
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195 - 196 OC (zers.);
C = 5, Wasser).
Beispiel 4
In 75 ml wasserfreiem
Äthanol wurden 293 9 (Oil MO1) metallisches Natrium zu einer äthanolischen
Lösung von Natriumäthylat aufgelöst. Der Lösung wurden 23v8 g (0,05 Mol)
Calcium-I-Pantothenat (Wassergehalt: 0,16 %;
C = 51,- Wasser) zugesetzt, und das Gemisch wurde drei Stunden unter Rückfluß
erhitzt.
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Das Reaktionsgemisch wurde dann in gleicher Weise wie in Beispiel
1 behandelt, wobei 15,1 g (Aus'beute 64 %) Calcium-DL-Pantothenat
erhalten wurden (F. 195 - 196 0 C (zers.);
C = 5, Wasser).