DE1593478A1

DE1593478A1 - Neue N-Propargyl-methylamine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1593478A1
Application number: DE19661593478
Authority: DE
Inventors: Roger Ratouis; Boissier Jacques Robert
Original assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Current assignee: Societe Industrielle pour la Fabrication des Antibiotiques SA SIFA
Priority date: 1965-12-29
Filing date: 1966-12-20
Publication date: 1970-10-22
Also published as: FR5230M; NL6618000A; BE691960A; GB1168080A; FR1481067A

Description

Q tß 107 506}

Neue N-Propargyl-iaethylamine und ihre Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue N-Propargyl- bzw. N-Propin-(2)-yl-methylamine der allgenelnen Foreel:

R-CH-N- CHg - C = CH (1) R¹

in der R für einen Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Bioyclo-(2,2, IJ- -heptyl- oder einen Bicyclo-[s,2,lj-heptenylreat steht und R* Wasserstoff oder einen Methylrest bedeutet, wobei R* nur ein Methylrest GeIn kann, wenn R ein Cyclohexylrest 1st sowie ihre Säureanlagerungesalze.

Die der vorstehenden Formel (3) entsprechenden N-Propargyl- -methylatiiine und ihre Salze haben pharmakologisch sehr interessante Eigenschaften; sie sind besonders wirksame Inhibitoren für dl· Monoaainooxydae·; ale bilden Substanzen, die in der *«hr nützlich sind, insbesondere xur Behandlung depreaelYer

BAD O

009843/1855

Zustände, anginöser Schmerzen und Hypertensionen.

Das erfinduntrsjremäSe Verfahren zur Herstellung der der vorstehenden Formel (1) entsprechenden Produkte 1st In wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß nan ein AnIn der Formel:

R - CH - NH - CH, (2) R»

In der R und R¹ die bereits angegebene Bedeutung haben, alt einem Propargylhalogenid umsetzt <nd das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel (1) Isolier¹:·

Gemäß einer bevorzugten Durchi'ihrungswelse des Verfahrens nimmt van die Reaktion in Gegenwart eines Akzeptors für die während der Reaktion freigesetzte Wat »erstoffsäure vori dieser Akzeptor kann das AmIn der Formel (2) selbst sein, das nan dann vorzugsweise In Mengen von 2 Molen AtIi pro KoI Propargylhalogenld verwendet. Der Akzeptor kann ebenso durch eine basische mineralische Substanz gebildet werden, wie beispielsweise durch Natriua- oder Kaliumcarbonat.

Ale Propargylhalogenld verwendet man la. allgemeinen Propargylbromld.

Nan führt die Reaktion vorrausweise in «inn wasserfreien und Rtgenitber den Reaktionsprodukten inerten LHsuvc«aitt«l urid bei der Siedetemperatur des Reaktionsmilieus aus. '«!spiel® i"U?

0G38A3/1855

BAD ORIGINAL

Lösungsmittel sind Äthyläther, Benzol, Toluol, Aceton und aliphatlsche Alkohole mit niedrigem Molekulargewicht.

Ar Ende der Reaktion Isoliert man das erhaltene Produkt der Formel (1) durch übliche Mittel. Wenn beispielsweise das durch Einwirkung der Wasserstoffsäure auf ihren Akzeptor gebildete Salz in dem Reaktionsmilieu unlöslich 1st, kann man es durch Filtrieran abtrennen und das Produkt der Formel (1) aus dem Filtrat erhalten. Wenn dieses Salz dagegen im Reaktlonsmllleu löslich ist, kann man letzteres einengen, turn Rückstand Wasser zugeben und das Produkt der Formel (1) mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahieren.

In beiden Fällen kann das Produkt der allgemeinen Formel (1) durch Eindampfen der organischen Phase im Vakuum und nachfolgende destillatlve Reinigung isoliert werden.

Die H-Propargyl-methylamine der allgemeinen Formel (1) haben einen basischen Charakter und gemäS dar Erfindung können ihre Säureanlagerungesalze durch Einwirkung «ntsprechender mineralischer oder organischer Säuren auf diese Basen vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittel* hergestellt werden; man wählt bevorzugt wasserfreie Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthyläther, Äthanol, Isopropanol oder Aceton.

pie N-ProDersryl-methylamine der allgemeinen Formel (1) und ihre Salze sind mit pharmakologlsch sehr interessanten Eigenschaften ausgestattet. Sie sind insbesondere bemerkenswerte Inhibitoren für die Monoamlnooxydase. Ihre Wirksamkeit

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wurde unter folgenden experimentellen Bedingungen beet1 wetχ Die Inhibition der Mononmlnooxydase wurde aanoxetrleoh naoh der Technik von Ernsting u*a. (Med, Exp. 19*2, £, Ü9) ·* de flop· et Smith (Bloch. Journal i960, £U, 1°D bestimmt unter Verwendung von Tyramln ale Substrat mit einer Endkonzentration von 0,01 K und eines Rattenleberhomogenleats In einen Phosphatpuffer (pH =» 7·Ό nach 18 stündiger Dialyse gegen destillierte» Wasser bei +4⁰C als enzymatlsches Präparat·

Nach 10 Hinuten Wartezeit zum Ausgleich der Temperaturen wurden Enzym und Substrat zusamraengegeben und der Saueretoffverbrauch 60 Minuten ^njr alle 15 Minuten notiert. Die erhaltenen Ergebnisse wurden im "I 50" ausgedrückt, d.h. In der aolaren Konzentration des Inhibitors, die eine 50£lge Inhibition de* Sauerstoffverbrauchι gewährleistet (üblioherweia· wird dieser Sauerstoffverbrauch \n /Ul Sauerstoff pro Gram Prlsohgewebe pro Stunde gemessen). Parallel wurden Versuche In Gegenwart eines durch die zu prüfenden Substanzen oder duroh ein· Vergleichssubstanz bekannter Aktivität gebildeten Inhibitoren und Versuche ohne Inhibitoren ausgeführt.

Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefatt.

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copy

BAD ORIGINAL

Untersuchte Substanz	ι 50	Wlrks&sricelt Is Vergleich su IpronlASld (Ipronlazld- Wrkg. - 1)
M-Hethyl-N-propargyl-l ,2,3,6-tetrahydro- benEylamln-hydrochlorl d N-Kethyl-N-propargyl-bloyclo-[2,2,l] - hepten-(5)-yl-(2)-Bethylamln-hydro- chlorid N-hethyl-N-propargyl-bleyelo-£2,2,lj - heptyl-(2)-methylamin- hydroohlorid N-Methyl-N-propargyl-l-cyclohexyl- ttthylemin-hydrochlorid Ipronlesld	1,0 χ 10"⁷KT 1,0 χ 10~*KT 1,0 χ 10"⁵MT 6,0 X 10"⁸JIT 1,5 x 10""⁵HT	150 1.5 1»5 250 1

IfT " molare Endkonrentratlon

Die DL $Q-Vlerte der neuen vorstehenden H-

la^en bei Intr&perltonealer Verttbrelohntix bei bei 150$ 15Qj 300 und 37

In Übrigen wurde die entagoniatlache Wirkung von K-Kethyl-N-pr^pargyl-i_rS,3,6-tetr»hydrobenxylajiln-hydroohlorid und von H-Mestl'ijl-il-px'op'arpyl-l-'CyolohexylätDylamln-hydrochloi'ld gegenüber der Ptoiii® reeerplnlB nach der TeohnlJc von Rubin u.a. (Journ. Ptorra. Exp. Therap. 1957, 120. 125) untersucht. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen bei infcraperltonealer Verabreichung bsi der Maus eine sehr ausgeprägte antagonistische hftbehj, >11 ■* ilr.h aiwigohonrl ν um »Hnnr Don Uj von 1,'J v

''ϊΟ^!?Μ,^:- i / 1 Doiv

COPY

BAD ORIGINAL

zeigt. In Verlauf der gleichen Untersuchung wurde festgestellt, daß das N-Methyl-N-propergyl-l-cyclohexyläthylamln-hydrochlorld eine 18 Stunden anhaltende praktisch vollständige antagonistische Wirkung von einer Dosis von 3»12 mg/kg an hervorruft· Diese Versuche wurden ausgeführt, indem das Reserpin mit einer Dosis von U mg/kg intraperltoneal entweder gleichzeitig mit den EU prüfenden Produkten oder nach diesen in veränderlichen Zeitintervallen verabreicht und die Ptosle stets 3 Stunden nach Injektion des Reserpine bestimmt wurde·

In Anbetracht ihrer interessanten Eigenschaften bilden din N-Propargyl-methylamlne der Formel (1) und ihre Salze SuV.stanzen, die In der Humantherapie sehr nützlich sind, inebesondere für die Behandlung von depressiven Zuständen, anginösen Schmerzen sowie von Hypertensionen·

Die wirksame Dosis ist Je nach Schwere der Fälle, dem angewendeten Produkt und der Art der zu behandelnden Beschwerden veränderlich; sie kann beispielsweise gr38enordnungsaft£lg 5 mg bis 100 mg pro Tag bei oraler Verabreichung beim Mensohen betragen. Die Verabreichung des Produktes kann digestiv oder parenteral erfolgen.

Bei der Anwendung als Medikamente kHnnen die neuen Produkte in Form der Basen oder der pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze verwendet werden. Von diesen Salzen nimmt man bevorzugt diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasser-, SchwefslH'Jure, Phosphorsäure, EttBlpnll ire, KoIsIn-*

Λ M i W. 1/ M) h b

säure, Fumarsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure oder Cyclohexylsulfaminsäure erhalten werden.

In pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet stan als aktiv? Prinzipien eines ode;:· mehrere der der allgemeinen Formel (1) entsprechenden Produkte und/oder ihrer Salze· Diese Zusammensetzungen werden so hergestellt, daß sie digestiv oder parenteral verabreicht werden können. Sie können fest oder flüssig ^eIn oder in den In der Humanmedizin üblicherweise angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen, wie beispielsweise ale Tabletten, Dragees, Kapseln, Granalien, Suppositorlen oder injizierbare Präparate; si« werden nach üblichen Verfahren hergestellt. Das oder die aktiven Prinzipien können dabei in üblicherweise für solche pliarmazeutIschen Zusammensetzungen verwendete Exlplenten eingebracht werden, von denen Talkum, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Hagneslumstearat, Kakaobutter, wässrige oder nicht-wässrige Träger, diverse Netzmittel, Dlsperp-lerungs- oder Emulgi erdungsmittel und Konservierungsmittel zu nennen sind.

ΓIe der Formel:

R - CH - NH - CH, (2) R*

entsprechenden, als Ausgangsstoffe für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten Amine können in

008143/1855 ^BAD °

folgender Welse erhalten werdent

Kan nimmt eine reduzierende Aalnierune ▼on Carbonylderivaten der Formel

R-C-O (3)

In der H und R* die bereits angegebene Bedeutung haben, vor. Indem man Methylamin auf das Derivat der Foreel (3) In Methanol bei 80⁰C etwa 3 bis 15 Stunden lang In einem Autoklaven einwirken läßt und dann eine Reduktion anschließt, und zwar entweder mit Hilfe von Alkallborhydrid, wie Natriumborhydrid oder rcIt Hilfe von Wasserstoff In Gegenwart eines Katalysators» wie Raney-Nickel.

Wenn die Reduktion mit Wasserstoff In Gegenwart eines Katalysators ausgeführt wird, werden die gegebenenfalls In dem Rest R des Derivats der Formel (3) vorliegenden Doppelbindungen gleichzeitig reduziert brw. hydriert und man erhält das AmIn der Formel (2), bei des R der entsprechende gesättigte Rest 1st.

Es folgen AusfUhrungsbelsplele für das erflndungegealUe Verfahren.

Beispiel 1

N-Methyl-N-propargyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzylamln und sein Hydrochlorid

009843/18SS bad original

A) Herstellung der Bas·

San behandelt eine Lösung von 25 g (0,2 KoI) H-Kethyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzjrlaiBln und 11,9 g (0,1 Mol) Propargjrlbroald In 200 ml wasserfreien Benzol 30 Stunden lang unter Rückfluß. Naoh den Abkühlen trennt nan die gebildeten Kristalle durch Plltrleren la Vakuum ab und engt die benzollsehe Lösung Ib Vakuum ein. Durch Destillation des flüssigen Rückstandes erhält man 8,2g (50%) N-Methyl-H-propari?yl-l,2,3,^-tetrahrdrobenzylanln In Fora eines farblosen Öles, das bei 10 bb Hg bei 84°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

hau löst 8,15 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base In 200 ml wasserfreiem Äther und gibt 0,05 Hol Chlorwasserstoffsäure In Fora einer Lösung In abeolutea Äthanol hinzu. Nach 15 Stunden Kühlen auf O⁰C saugt bzw. schleudert aan die gebildeten Kristalle ab, die aan aus Isopropanol umkrlstalllslert.

Man erhält 7,8 g
hydrobenzylaaln-hydrochlorld In Fora von welBen wasserlöslichen Kristallen·' Schmelzpunktt l6o°C (Helstlsehalkroskopbeobaohtung).

Suaaenforaelf C₄₄ H₄ _a Cl N

C H Cl

66,2 9,1 17,8

66,0 9,1 17,7

Beispiel 2

-N-prop»rryl-blcyclo-£2,2,fJ -hapt«n-( 5)-jl-(2)-sethylamln und sein Hydrochloride

A) Herstellung der Base

Bei Gleicher Arbeitsweise, wie In Beispiel 1 unter A) beschrieben, aber unter Verwendung von 27_f& * (0,2 Mol) N-Methyl-bl cyolo-[2₁ 2,i] -hepten-( 5) -Jl-( 2) -»ethylaeln erhält man l*t pr (Βθί) N-Methyl-N-proper*yl-bloyclo-[2_t2,l] -hepten-(5) yl-(2)-wethylarrin in Fora eine« farblosen Öles, das bei 10 mm Hör bei 9^ Me 9*°C siedet.

B) Herstellunpr des Hydrochloride

Bel gleicher Arbeltswelse, wie In Beispiel 1 unter B) beschrieben, aber unter Verwendung von 8,?5 ft (0,05 «öl) der vorstehenden Base erhält »ran nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther 8,8 tr K-ftethyl-N-propareryl-bicyolo-^2,2 jlj -heoten-f 5)-Tl-(2)-aethyla«jln> hydrochlorld In For« von welBen wasserlöslichen Kristallen. Scheelr.punktt 189 bis IQO⁰C (HeletlsohwlkroskopbAobaohtunic)·

Sunenforaels	⁰I₂ ¹	C	L K	Cl
			H	1ä,8
berechnet %	ti	),2	8/
gefunden %		8,fc

oossn/iast ^BAD

Beispiel 3

N-i<ethyl-N-propar«yl-blcyclo-£2,2, l]-heptyl-( 2)-wethylaroln und sein Hydrochlorid.

A) Herstellung der Base

Bei bleicher Arbeltswelse, wie In Beispiel 1 unter A) beschrieben, aber unter verwendung von ?7,8 κ (0,2 KoI) N-Kethyl-blcyclo-[2,2,l]-heptyl-(2)-eethylft»in erhalt «an 16 κ (90%) N-Methyl-N-propariryl-blcyclo-C2,2,iI-heptyl-^<(2)-methylaniln In Form eines farblosen Öles, das bei 8 ui Hg bei 101 bis 102⁰C siedet.

B) Herstellung des Hydrochloride

Bel gleicher Arbeltsweise, wie In Beispiel 1 unter B) beschrieben, aber unter Verwendung von 8,85 ρ (0,05 ^ol) der vorstehenden Base erhält man nach Umkristallisieren aus Isopropanol 8 tr N-Methyl-N-propariryl-blcyclo-£2,2,l|-heptyl-(2)-methylamln-hydrochlorid In Fonr von welken wasserlöslichen Kristallen. Schmelzpunkt: 203 bis 2O5°C (Hetztlsehtnlkro8koT>beobachtunB·).

Sumnenf ormel: C₄₀ Η-_Λ Cl N .

berechnet % gefunden %

H	Cl	,6
9,4	16	,5
9,4	16

BAD

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Beispiel I*

N-Methyl-N-proparpryl-l-oyclohexyläthylaeln und sein Hydrochlorld.

A) Herstellung der Base

Bei gleicher Arbeitsweise, wie In Beispiel 1 unter Funkt A) beschrieben, ftber unter Verwendung von 28,2 g (0,2 KoI) N-Methyl-l-cyelohaxyläthylarln erhält »an IQ g (88t) N-Methyl-N-propargyl-l-cyclohexyläthylainln in Pom· eines farblosen Öles, las bei 12 b>* Hg bei lOk biß 1C8°C siedet.

B) Herstellung des Hydrochlorids

Bei gleicher Arbeltswelse In Beispiel 1 unter B) beschrieben, aber unter Verwendung von 8,95 g (0,05 Mol) der vorstehenden Base erhält man nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol und Äther 6 g N-hethyl-N-propargyl-lcyclohexylMthylamln-hydrochlorld In Foto von weißen wasserlöslichen KrIetallen. Schmelzpunkt: 115 bis 117⁰C (HeIetlochmlkroBkOT> beobachtung) ·

Summenforwelt C₄₀ H~* Cl M

C U Cl

berechnet % 6Λ,Λ 10,3 l6,fc

gefunden % ^6,Λ 10,5 If,6

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Beispiel 5 Herstellung von der Formel (2) entsprechenden Ausgange«

aminen«

a) N-dethyl-l-cyclohexyläthylaain

In einen Autoklaven bringt man eine Lösung von *3 F (0,5 Mol) Cyclohexylaethylketon und 17 fc (o₉55 Mol) Kethylamln in 250 nl Methanol 10 Stunden lang auf 80⁰C. Mach den Abkühlen «rlbt nan 10 g NatriUBborhydrid in Anteilen unter Rühren hinzu· Man behandelt eine Stunde unter RttokfluS, gibt IOC nl Wasser hinzu und vertreibt den Methanol durch Destillation. Man extrahiert das gebildete Öl mehrere Male alt Äther und erhält durch Rektifizieren der vereinigten ätherischen Lösungen 49 g (70 %) N-Kethyl-l-cyelohexyläthylanln in Fora eines farblosen Öles, das bei 13 am Hg bei 7* bis 78⁰C siedet.

b) Man erhält in gleicher Welse das N-Kethyl-1,2,3,6-tetrahydrobenzylarain. das bei 8 ma Hg bei *G°C siedet und das N-Mithyl-Mcyclo-£2_t2_tf|-hepten-.(5)-yl-(2)-methylaBin_t das bei 8 mn Hg bei 70⁰C siedet.

c) N-Kethyl-bicyclo-f2,2_tiJ -heptyl-(2)-aethylaitln

Man bewegt oder rührt in eine» Autoklaven eine Löauna- ~on *1 μ (0,5 Mol) Bioyclo-P?,?_tQ -hepten-( 5)-yl-(2)-»!ethyUldehyd und 31 ä (1 f»ol) rfethylaaln In 250 ml Methanol In Gegenwart von 10 tr Raney-Hickel 4 Stunden lang bei 80⁰C unter &uftgftngs~Wtuiserstoffdruek 'on Πι» k>:, Ma-ih Αύΐ Abkühlen

0 0 i) IWl j ! 8 ^:-\ S

trennt «an den Katalysator durch Filtrieren ab und erhält durch Destillation 59 « W*) N-Methyl-blcyelo-[2,2,i]-heptyl-(2)-methylamln, das bei 7 nun Hg bei 70 bis 72⁰C siedet·

Beispiel 6 Bs wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellts

N-Methyl-N-propargyl-1,2,3, A-tetrahydrobenzylaalnhydrochloric! · 20 ag

Exzlplent q.s.p· für 1 Tablette alt .•••••••••••••••••.200 a*

(Einzelheiten fiber den Exzlplentern Lactose, Stärke, Talkua, tiamesluastearat) ·

Beispiel 7 Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:

N-toethyl-N-propargyl-1-cyclohexyläthylaain-

hydrochlorid .· · ·· ·····. 20 mg

Exzlplent q.s.p. für 1 Tablette alt · · 200 mg

(Einzelheiten über den Exzlplenten: Lactose, Stärke, Talkum, Magnesiumstearat)·

BAD OBiGiNAL

Q0m3/1SS5

Claims

5CS-11.986P-HÖS (ΰ) P 15 93 W.8 (S 107 506)

1. Neue N-Propargyl-methylaoiine der allgemeinen Formel:

R-CH-N- CH₂ - C 2 CH (l)

R¹ C

in der R für einen Cyclohexyl-, Cyclohexenyl-, Bicyclo-[2,2,l]· heptyl- oder einen Bicyclo-[2,2,l]-heptenylrest steht und R¹ Wasserstoff oder ein Methylrest ist, wobei R¹ nur ein Methylrest sein kann, wenn R ein Cyclohexylrest 1st, sowie ihre Säureanlagerungssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein AmIn der Formel:

R-CH-NH-CH, (2)

R¹

in der R und R* die vorstehende Bedeutung haben, alt einen Propargylhalogenid unsetzt und das erhaltene Produkt der Formel (1) gegebenenfalls mit einer Säure zur Bildung des gewünschten Salzes behandelt.

BADCnIGlMAL Q098A3/ 1656

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet« daß man das Amin der Formel (2) mit einem Propargylhalogenid in Gegenwart eines Waaseratof.Csäureakzeptors reagieren läßt.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der WasserstoffSäureakzeptor das Amin der Formel (2) ist, das dann im Ubersohufi verwendet wird und vorzugsweise in Mengen von 2 Molen Amin pro Mol Fropargylhalogenid.

5· Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, da3 der Wasserstoffsäureakzeptor eine mineralische basische Substanz, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daQ das Propargylhalogenid das Propargylbromid ist.

7. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als Wirkstoffe für pharmazeutische Mittel, insbesondere Mittel zur Behandlung depressiver Zustände, anginöser Schicerzen und Hypertensionen.

009843/1855

BAD ORIGINAL