DE1593193A1 - Anilinverbindungen,ihrer Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Anilinverbindungen,ihrer Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number
DE1593193A1
DE1593193A1 DE19651593193 DE1593193A DE1593193A1 DE 1593193 A1 DE1593193 A1 DE 1593193A1 DE 19651593193 DE19651593193 DE 19651593193 DE 1593193 A DE1593193 A DE 1593193A DE 1593193 A1 DE1593193 A1 DE 1593193A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
alkyl
hydrogen atom
general formula
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE19651593193
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Fried
John Krapcho
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
Publication of DE1593193A1 publication Critical patent/DE1593193A1/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

  • Anilinverbindungen., ihr,.-- Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Frfindung betrifft neue Anilinverbindungen derallgemeinen Formel I und deren Salzen mit Säuren, sowie der Ammnium-, Alkali- und fflalkalisalzejp In der IC ein Wanserstoff- oder HalO9MMt029, eine Alkyl-9 Alkoxy-q Hydroxy-q Alkylthio-,9 AlkW0Y1-" Trihal090n-
    »thyl-j, Mitro-" Amino- oder Dialkylaminosp.,PP8 Istg Z eine
    Thia-(-8-)2, Bultonyl-» -C,'-0-,g oder
    R2
    Gruppe bedeutet,
    B ein baeischer, stickstoffhaltiger Rest mit weniger als 12.Kohlenstoffatomen, eine Phenyl- oder X-.gubstituierte Phonylgruppe oder der Rest der allgemeinen Formel imite Y eine Alkonylen-o A.Ikinylen-, Alkadienylen-, Alkylen-, Oxoalkonylen-, Oxoalkinylen-, Oxoalkadienylen- oder Oxoalkylenfflppe iatt R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkylm, Phenyl-, MM -Phonyl-9 Pwy:L-9 Thienyl-,- Pyridyl-" Piperazylalkylamino-oder Dialkylaminogruppe bedeutotg R, ein Wasäerstoffatomt eine Alkyl-..Aralkyl- oder Acylgruppe und R,2 ein Wasseretoffatom oder eine Alkylgruppe istg, m den Wort 1, 2 oder 3 hat und wobei sämtliche Alkv1-9 Alkoxy-q Alkylthio-9 Alkanoyl-o Alkenylen-9 Alkinylen-9 Alkadienylen-9 Alkylen-9 Oxoalkenylen-, Oxoalkinylen-t Oxoalkadianylen- und Oxualkylen-Gruppen niedrigmolekular sind aowie ein Vortgüren zur Herstellung dieser Verb.Ludungen.
  • Die genannten niedrigmolokularen Alkylgruppen schlieasen unverzweigte und verzweigte gesättigte allphatioche Gruppen ein, wid die Methyl-, Äthyl-9, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Iaobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl't Isoamyl- und Hexy#gruppe. Die Methyl- und Äthylgruppe worden bevorzugt. Die niedrigmolekularen Alkoxygruppen enthalten Alkylgruppen der gleichen Artt die an Wasserstoffatomen stehen. Der Ausdruck "Alkylengruppen" schlieset unverzweigte und verzweigte aliphatieche Gruppen mit bis zu etwa 14 Kohlenstoffatomen ein. Die niederen Alkylangruppen *erden jedoch bevorzugt.
  • Die durch den Rest Y bezeichneten ungesättigten Gruppen-sind zweiwertige unverzweigte oder verzweigte Gruppen mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindurig (niedrigmolekalare Alkenylengruppen) oder einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung (niedrigmolekulare Alkinylengruppen)i z*BO -CH-CH-9 -OH 2-GH=Cli-p -OH 2 _CHMOR-CH 2 -OZO- und 2 Als Halogenatome *kommen sämtliche vier Halogene in Betracht. Dies gilt auch für die Trihalogenmethylgruppe. Im Palle der Halogenatome worden Chlor- und Bromatome bevorzugt' während die Trifluormethylgruppe die bevorzugte Trihaloge nmathylgruppe ist. #D:Le genannten niedrigmolokularen Alkanoylgruppen sind die Acyl#-reste von niedrigmolekularen Pettsäureng wie Eseigeäure, Propionsäure und Buttersäure. Der Rest R bedeutet eine gegebenenfalls einen bis drei Substituenten X tragenden l'henylrest. Beispiele für aubotituierte Phenylreste sind der c-, m- und p-Ohlorphonyl-, o-, m- und p-Bromphanyl-, o-, m- und'p-Nitrophenyl-, 3,4-Dinitrophenyl-9 2,5-Dichlorphenyl-v 293-Dibromphenyl-3e4-Dichlorphenyl-9 o-? m- und p-Tolyl-, o-$ m- und p-Xylyl-j, Mei3ityl-9 p-Mothoxyphenyl-9 P-Äthoxyphenyl-9p-Acety lphenyl-t o-p m. und p-Trifluormethylphenyl-9 o-, m- und p-Trichlormethylphenyl-t 391.Di-(trifluormethyl)-phe.hyl-, 2-Ilydroxyphenyl-, 3-Aminophenyl-» 3-Dimethylaminophenyl- und 1s4-Äthylthiophenielresto Der Rest Ri bedeutet #a-alkylgruppen, die einkernige und zweikernige Kohlenwazaerstoffringe einschliesvent die an Alkylgruppen mit insbesondere bis zu 12 Kohlenstoffatomen stehen. Vorzugsweise bedeutet der Rest R, eine: (X),-1?honylalkylgruppe, in welcher de r Rest WM-Phenyl und. der niedrigmolekulare Alkylrest die vorstehend beschriebene Bedeutung haben. Beispiele für diese Reste sind der Benzv1-lhe.näthyl-, 4-Iiitro phenäthyl-, Ohlorbenzyl-v Brombenzyl-p Dichlorbanzyl- und 4-Methoxybenzylrest.
  • Beispiele für geeignete Acylgruppen RI sind R-aubstituier-iien niedrigmolekulare Alkanoylgruppen, ivie die Aoetyl-p Dichloraoetyl- und Propionylgruppe, R-j3ube,bituierte niedriamolekulare .Alkonoylgruppen, wie die 3-Butenoyl,!1"ruppet. R-aubetituierte niedrigmolekulare Alkadienoylgruppen,2 wie-die Sorboylgruppe, R-substituierte niedr#gmolekulare A'lkadienoylgruppeng R-substituierte Aralkanoylgruppens wie die Phenylaaetylgruppe,'R-substituierte Aralkenoylgruppeng wie die Zinnamoylgruppe, R-aubstituierte Aralkinoylgruppent wie die 2henylpropioloylgruppe, R-aubstituierte Aroylgruppen, wie die Benzoyl-9 p-Ohlorbenzoyl- und Naphtlioylgruppel, blonoalkylearbamylgruppen, Dialkylearbamylgruppen2 wie die Dimethyloarbamyl- und Diäthylcarbamylgruppeg Monoeyeloalkylearbamylgruppeng niedrigmolekulare Alkyloulfonylgruppen, wie die Methansulfonylgruppe und Arylaulfonylgruppeng wie die Benzolsulfonylgruppe, und wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat.
  • Die baeisohen, sticketoffhaltigen Reste B können die allge-
    meine Formel 11
    haben# in der jeder Rest*.R 3 ein Wasserstoffatomt--eine Alkyl-t-Hydroxyalkyl-, 2henylalkyl- und N-(Alkyl)..;phenylalkylgrappe bedeutete Beispiele für diese Reste B sind Aminogruppeng Alkylaminogruppang wie die Methylamino- und Äthylaminogruppe, DialJcylaminogruppeng wie die Dimethylam:Lno-i Diäthyla'mino- und Dipropylaminogruppey Hydroxyalkylamiaoßruppen, %via die Hydrox.väthylaminoßruppeg Di-(hydroxyallcyl)-aminogruppeng wie die .Di»(hydroxyä#hyl)mAminvg=ppet 2henylalkylaminogruppeng wie die 3enzylamino- und 2henäthylaminogruppe, und X-(Alkyl)-Phenyl-(alkyl)-=inosruppen, wie die X-Methylbanzvlaminogruppes Ausserdem k#Üm das Stiokatoffat*om mit den Resten R unter Bil-3 dung einen 5- bie'7-gliedrigen einkernigen hotorooyaliechen Restes verbunden sein, der gegebenenfalls ein Saueratott-9 Schwefel- oder ein weiteres Stickstoffatomt jedoch nicht mehr als zwei Reteroatome zusammen enthält. Das heisst die beiden Reste R 3 bedeuten zuea=en eine Tetramethylen-9 Pentamethylen-, Hexamethylen-9 Oxytrimethylen-, Oxytetramet7zylen-, Azatrimethylen-e Azatetramethylen-, Azapentamethylen-, Thiatrimethylen- oder Thiatetramethylengruppe. Die heteroeyolische Gruppe kann auch duroh einen oder zwei.'Reste X aubstituiert sein.
  • Die mit B bezeichneten heterooyelischen Gruppen sind z.B. Piparidiao-e Alkylpiparidino-v z.B. Mothylpiporidino-v Di-(Alk71)-Piperidiuo# Z.B. Dimethylpiparidino#'t Alkoxypiperidino-, z.B. Methoxypiperidino-i 2-9 3- oder 4- Piperidyl-9 2-p 3-oder 4- (Allg-,1p:Lperidyl)-9 wie 2-9 3- oder 4-(X-Methylpiperidyl)-9 Pyrrolidina-..t (Alkyl)-pIrroi:Ldino-v wie Mothylpyrrolidiao-.Di-(Alkyl)-pyrrolidino,9 wie Dimathylpyrrolidino-9 Alkoxn'Yrrolidin-b wie Äthoxypyrrolidino-p 2- oder 3-Pyrrolidyl-9 2- oder 3- (X-Alkylpyrrolidyl)-e.wie 2- oder 3-(N-Mathylpyrrolidyl)-, Morgholino-v Alky:Lmorpholinö-p wie X-Uethylmorpholino-oder--2-Motb,vlmorpholino-9 Di-(Alkyl)7MorPho"a0-1 wie 2#3-Dimethyl-Alkofflor»boliao-o wie Äthofflorpholin0-9 Thia-A.. morpholino-o Alkylthiamorpholino-o Wie.N-MethylthiamOrPhOlin0?--.oder 2-Mothylthiamorpholino-v Di-Alkv1.#thiamorpholino-9 wie 2,3-Diäthylthiamorpholino-9 2,3-Dimethylthiamorpholino-v Alkox,vthiämorpholino-v wie 2-Mathoxythiamorpholino-9 2iperasino-9 Alelpiperazino-, wie N#l-Methyl-piperazino-v..2-Methylpiperazino-oder X 1 -Methylpiparazino-, Di-Alkyl-piperazJmo-9 wie 2#3- Dimethylpiperazino-v Idexamathylenimino- und, Honopiperazinogruppen. Das.erfindungsgemässe Veefahren ist dadurch gekexmeiohnet, daso man eine Verbindung der allgemeinen Pormel III. in der X, Zv Bg 41 und m die vorstehende Bedeutung haben# mit einer Verbindung der all-,gemeinen Formel Iv -rv in der Y und R die vora-»(;ehende :Bedeutumg haben und Halogen ein Halogenatom istg.konden£iert. D:Le Umsetzung wird vorzugeweis6 in Gegenwart einer Base" z.B. eines Alkalimetail,- -Alkalimetall. amid# pulverisiertem -Alkalyhydri)xyd oder eineal Alkalb#,drid durchgeführt.
  • Die freidu banen der ällgemeinen Pormel I bilden bei der Umsetzung'mit anorganiechen und o2-Smiaohen Säuren Salze. Beispiele .für anorganische Säuren eind lia:Logeawatioaratot:tsäureng wie Bromwanaerstoffsäure, OhlorwasserstoffeRurei, Jodw@.ooernto:ttsäure, Schwefelsäureg Salpeteraäureg Phosphorsäure und Borsäure. Geeignete anorganische Säuren sind Eseigaäurag Oxalsäure Weinsäure, Apfelsäuret Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzo#säure, Ascorbinsäureg Salioylsäuret Theophyllin, Kampfersulfonaäure, Allcanaul:tonsäurep wie läethansulfonsäure, Arylaulfonsäuren, wie .JP*azolaulfonsäure und Toluolaulfonsäure. Häufig ist es Zweckmässig, das 2rodukt über das Salz zu reinigen. Die Base kann dann durch Neutralisation des Salzes mit einem Alkallhydroxyd, wie Natriumhydroxyd erhalten werden.
  • Die freien Basen der allgemeinen Pormel 1 bilden auch quartäre Ammoniumsalze, z.B. mit niedrigmolekularen Alkylhalogeniden, wie gethylohlorid, Methylbromid und Äthylchlorid, niedrigmolekularen Alkyleulfaten, wie Methylsultat und Athylaul.fat, mono, cyclischen Arylalkylh.-ilogeniden und -aulfaten, wie Benzylohlorid unct Benzylaulfat. Hierbei wird.die Base mit dem Alkylhaloganid oder -aulfat behandelt.
  • Die erfindungegemäas herstellbaren Verbindungen sind Arzneimittel. Sie sind Unri.itotiinbsmmer und haben blutdurcksenkende Wirkung.'bie können daher zur Behandlung von Hochdruck verwendet werden, Zu diesem Zweck worden sie oral oder parenteral in-Form von Tabletten, Kapseln, Blixieren oder' Injektionslöaungen in der geeigneten Dosis der Base der allgemeinen Formel 1 oder einem. pharmakologiaoh verträglichen Jalz oder quartären Ammoniumsalz in einem herkömmlichen Träger' verabreicht, Die Beispiele erläutern das erfindungegemäeae Verfahren. BeisUiel 1 2'-7N-(2-Dimeth -11-methylearbamoyj-zimtsäure -,vlaminoäthZl) anilid-hMdrochlorid Eine kalte Lösung von 9,9 g Zimtsäurechlorid in 100 ml, Ohloraform wird unter Rühren tropfenweise mit einer löaung von 13t0 g 2-Amino-N-2-(dimethylaminoäthyl)-11-methylbenzamid in 50 ml Chloroform versetzt. Das Reaktionagemisch wird 1 Utunde gerührt, dann 1 Ntunde un-#er liückflues gekocht, abgekühlt und .nit 350 ml Äther verdünnt. Die Kristalle werden abfiltriert, Ln 175 ml heissem Acetoi-#.itril SelÖsts die löpung wird filtriert und das abgekühlte Yi1t2iat mit 350 ml Äther verdünnt. Hierbei fallen farblose Kristalle vom Smp.179-18400 aus.Nach Umicristallisation aus einer blischung von Isopropylalkohol und Äther, sowie Aoetonitril sohiailzt die Verbindung bei 183 bis 18500. Durch Zeutraliaation des Hydrochloride mit verdünnter ,a erhält man die freie Base. gie -l2 25- 3-_imet lamJ,nopr kionamido)-zimtsäureanilid-hydrochlorid Ii'ine Lösung von 25,0 s 21-Amino-3-dimethylaminopropionanilid
    2n. 200 zzl Chloroform wird auf 1500 abgekUlt und iralerhalb
    5 AUnuten bei 15 bie 200 0 mit einer Zösuna von 20,2 S Zimt-
    in 100 ml 01,orotorm versetzt, wobei zich eine
    bl.Idet, Nach zweiatUndigem R;£hro.u bei Haumtemperatur
    wird das Heaktionagemisah 30 Jinuten unter Rückfluss gekochtu abgekühlt und mit 600 ml Äther verdünnt. Die Pällung wird abfiltriert. Es werden 4592 S nahezu farblose Krintalle vom Bmp. 162 - 16900 erhalten. 35 g dieser Kr#etalle werden mit. 400 ml Mothanol um iotallisiert. Es wer4en 22 g farblose Kristalle vom Ump, 186 bin-lß9 0 0 erhalten. Nach Umkristallination aue Acotonitrilistand äer Schmelzpunkt auf 193 - 195 000 21-(3-DimetbZlgM5.noijronionard,ido)-zimt-säureanilid-ohlormetbZlat Eine-Lösung von 1090 g der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung In 100 ml Wasser wird mit einer Lösung von 1 g Natriumearbonat 'in#10 ml Wasser versetzt. Die in Preiheit gesetzte Base wird mit 100 ml Anteilen Äther dreimal extrahiert»und die vereinigten Ätherextrakte-'worde-a über Magneniumaulfat getrocknet. Das b i#GUngsmittel wird' verdampft und der Rückstoaad in 100 ml Acetonitril gelöx-gi'j. -Die Lösung, wird abgekühlt und mit 10 g «Moth.Ylehlorid versetott.,'Nach eintägigen Stehen bei Haumtemperatur wird- die' %. Lösung aii 00'ml Äther verdünnt, wobei das*Chlormathylat aus der Lösuz4t aunkrietalliniert.
  • Be 121. AL Eine von 798 a Natrilamaxid in 500 ml Toluol wird mit 51p2 g 2#-(Beazyltbio)-aaatanilid in 5W al Toluol vernetatz Du erhalten@ Geziech wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit einer Lösung von 2498 g 2-Dimethylaminoiithyloblorid in 100 ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemioch wird 3 Stunden unter RUckfluas gekocht# abgekühlt und mit 150 ml Vasser versetzt. Die-wUsarige«lösung wird verworfen und die organioohe Lösung mit einer kalten Lösung von 25 ml konzentrierter Salzsäure in 300 ml Wasser extrahiert. Der erhaltene wäserige Bxtrakt wird abgekühlt und mit einer kalten Lösung von 18 g Natriumhydroxyd in 50 ml klaseer versetzt. Die Jn Preiheit gesetzte Base wird dreimal mit jeweile 300 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigtg mit Magnaeiumsulfat getprocknet, filtriert und das Lösungsmittel wird abgedampft. 2a hinterbleiben etwa 52 g einer eirupartigen hellgelben Flüssigkeitg die in 1 Liter wasserfreiem Ather aufgenommen$ mit Aktivkohle behandelt und filtriert wird. Das Piltrat wird mit einem Aquivalent einer aung in Äther versetzt. Be werden 55 g Hydrochlorid vom S3ip. 170 - 175'0 erhalten. Nach Umkristallisation aus 150 ml Aoetonitril hinterbleiben 41 g farblose Kristalle vom Smp, 181 18300-Naoh nochmaliger'Umkristallisation aue Aoetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 182 18400.
  • Beio.Uiel --5 21 -(Benpxlthio).-N-,a3-d:Lmethylaiaino) -j2ro-PYIZ.acetztailidz Udrochlorid Durch Umsetz'ung von 38,4 g 21-(Benzylthio)-acotaailid mit 598 g -iiatriumamid und 21,0 g 3-Dimethylaminopropylohlorid in Toluol gemäas Beispiel 4 worden 41 g eines halbfesten Ilyd-rochlorizli3 er-. halten. Das Produkt wird aus 50 wl Butanon umkr.-'Latallisiert.
  • 0 Ausbeute 34 g nahezu farblose Kristalle vom Smp. 143 - 145 0. 28 g dieser VerbindtLig worden in 60 ml Isopropanol umkristalliaiert, wobei 25 g farblose Kristalle vom Smp 143 - 14500 erhalten werden.
  • Bein2iel 6 21-(Ben7,ylthio)-N-(2-dimeth.ylar,ino*äthyl#-Provionanilidhydrochlorid Durch Umsetzung von 54p2 g 21-(Benzylthio)-propionanilid mit 793 Z Natriumamid und 24,8 g 2-Dimethylaminoäthylehlorid in Toluol gemäas Beispiel 4 worden 62 g nahezu farblosen Hydroohlorid vom Smp. 175 - 17800 erhalten. Nach Umkr'istallisation aus 170 ml Acetonitril hinterbleiben 49 g farblose Kristalle 0 vom Smp 179 - 181 C. Bp nRiel*7 Anthranilsäura-N-zinn-=oyl-2-dimetUl-aminoäthylesterhidrochlorid
    -2-dinethyl»J»oäthylentir
    ßine Lösung von.16 S Anthranilsäure.(' in 100 ml
    Chloroform wird tropfenweise zu einer kalten Lösung von 17 g. Zimtaäurechlorid in 200 ml Äther gegeben. Das Gemiisch wird 30 idinuten unter 1tUckflusfi gekochtg abfiltriert und mit 700 ml Äther verdünntg wobei die Verbindung sieh kriptallin abscheidot# ir,w#190 - 192o,' Die Behandlung dieser Verbindung mit einem Äquivalent Natriumhydroxyd liefert die freie Base.
  • Bei.,32iel -8 N-AaetZ1--3-(2-zinnamamidoUhonylthio#-DL-alanin F.ine Ohlorof ormlösung von N-Aoetyl-(2-aminophenylthio)-DL-alanin.in einer lösur4" von einem Äquivalent Alkali wird iait einer äquivalente.n Menga Zimteäurechlorid zum N-Acetyl-(2-zinnamamidophenylthio)-DI-al:Lnin umgesetzt.
  • Bei Verwendung v= grotonsäurüchlorid$ Sorbinsäurechloridt a(-Mat4ylzimtsäurechlor.-i.do 4-Ohlorzimtsäurechlorid, 3t495-Trimethoxyzimtsäu.rechlo.-7id, Phonylpropiolsäurechlorid, ß-(2-Thlophen)-acrylaäurechloridg ß-(3-Pyridin)-aarylHäurechloridv ß-(2-Puran)--acrylaäurechl-'orid und ß-Piperonylacrylsäurechlorid erhält man 3-(2-Grotonamidophenylthio)-DI;-alaning 3-(2-Sorbamidophenylthio)-DZ-alaning 3-(2- o(-ble*tllylzinnaiaaraidoplieilylthio) -.DL-alanin, -(4-Ohlorzinnamamido)..phonylthio -DL.alanin, 3 w 2 .7 3-72-(39495-Trimathoxyzinnamamido)-phonylthio7-DL-alanin, 3-,r2-(Phonylprogiolamido)-phenylthioj-DL-alanin, j 3 2.Äß.(2.Thiophen):.a*orylam:Ldo,7.phenylthio3.D1,»alanin, 3-12-#'ß-(2-Puran)-acrylamido,7-plionylthioj.Dlj.alanin und 3-Z'2-(0-Piperon.viaorylati4do)-phen,ylthi27-DZ-alaning Bei Verwendung von Acetylohloridg Be:izoylchlorid" llexalt' ydrobenzoylohloridu Phenylacetylohlorid, Sorbylchloridv Phenylpropionylohloridv X'-.Propylzl=amoylohlorid und Puroylchlorid anstelle von Zimträurechlorid erhält man das 21-(3-Dimethylam'.'nopropionamido)-acotanilid-hydrochloridt 21-(3-Dimethylaminopropionamido)-benzan'ilid-hydrochloridl 22*(3-Dimethylaminopro.pionamido)-he;kahydrobensanilid-hydro.-,-1..lcx-ic#j 21-(3-Dimethyläminopropionamido)-#phanaaetanilid-hydrochlorid, 2'-(#-Dimethylaminapropionaraido)-sorba;nilid-hydröchlorid, 21-(3-Dimathylaminopropionamido)-phonylpropiolylanilid-hydrochlor id, 2'-(*3-Dimathylaminopropionamido)-«-propylzinnamanilidhydrochlorid und das 21-(3-Diraethylamiiiopropionamida)-furanilidhydrochlöride Beigpiel -trifluormetmlzimtaäureanilid-Udrochlorid.
  • Durch Umsetzung von 2-,C2-(4-B(.enzyl-i-Piperazinyl)-äthoxJ-anilin mit p-Trifluorme-thylziuttsäurechlorid'wird-das 21-,r2-(4.Benzyl-l-piperaziziyl) -ät-hoxy,7-p-trifluormathylzimtaäureanilid-hydroohlorid erhalten.
  • In ähnlicher Welne können nach dienem Ver:tahren die folgenden Verbindungen hergeatellt wordtin-. 2 i3-Z4-(o-Me thoxyphenyl) -1 -piperazimyl-propylthi Zimtsäureanilid-hydrochloridg Smp. 191 - 19300p . 21- j3-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-propylthioi-Simtsäureanilidhydrochloridv Smp. 208.21000 und 2f-13-Z4-(2.Pyridyl)-i-PiparazLv!7-Propylthi -zimtsäureanilid-dihydrophloride Smp 192 - 195 0 0.
  • Es wurde die serotoninhemmende Wirkung der bekannten Verbindung 1-Benzyl-5-metboxy-2-methyl-tryptaminhydrochlorid (BAS) mit derjenigen von erfindungsgewäseen Verbindungen der allgemeinen Formel am Uterus von Ratten in-vitro Seprüft und dabei folgende Resultate erhaltenz
    x y a R, an "tiserotoninwirk=s (BAS
    3 H a 16
    2 OHnCH li B x 16
    3 CM H li H 4
    3 x a 01 16
    0 2 ORmCH li H H 16
    0 3 CHUCH H li H 16
    Q .. 4 GH*cCR U 4 H 4 ir
    'CONOX 3 2 CHMOR li H H 4
    000 2 Cfi=OH U H x 4

Claims (2)

  1. ,? a -t e - A -t -A - n 8 -- IP- V- ßt 0--he 1, Anilinverbind=Sen der allgemeinen Formel 1 und deren Salzen mit Säuren# nowie deren Ammonium-, Alkali- und Erdalkaliaalseni, In der X ein Vaeserstoff- oder Halogenatum, eine Alkozym,9 Hydroxy-,1 Alkylthio-" Alk=ov1-9 Tribaogenmath,yl-, Nitro-t Amino- oder Dialkylaminogruppe ist# Z eine Oxa-(-0-)o Thia-(-S-)v Bultonyle oder -(OH )m Gruppe bedeutetg 2 , B ein basischerg stickstof±Iialtiger Rest mit Weniger als 12 Kohlenstoffatomeng eine Phenyl- oder X- substituterte 2henylgruppe oaer die Gruppe der allgemeinen Pormel Y eine Alkenylen-t Alkinylen-? Alkadienylen-, Alkylen-v Oxo-Alkenylexi-t Oxoalkinylen-, Oxoalkadienylen- oder Oxoalkylengrupp(3 P. ein eine Fui73-, rthionyl-, Pyridyl-, Piporazyl-, Alkyl-."-mino- oder Dib".lkylauilno&rLippag RI ein VI-2s;-,erstoffato-m, eine Alky!-. Aralkyl-- oder Aoyl-Cruppe, und R2 ein V,asse2stoffatora und eine l#hlkylgruppi3 bedeutet, m den Wart 19 2 oder 3 hat Lind wobai sämtliche Alkyl-, Alltoxy-, Alkylthio-, Alicanoyl-, Alkenylen-, Alkinylen-? Alkadienylen-, Alkyleii-q Oxoallce.nylen-9 0.,toa2.kinylen-Ooxaalkadienylen- und Oxoalkylengruppen niedrigmolokular eind.
  2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formel in der Z eine OJIa- oder Thiagruppe, RI ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkyl-,,Aralkyl- oder Acylgrupj#e, X ein Wasserstoffatom, ein Halogqnatom, eine ni.edrigac)le.lculare Haloganalkylgru.-,)pe oder eine niedrigmolekulare Alkoxyd-ruppe, Y eine niedrißmolekulare LUenylen-i Oxoalk#ilen-, Alkinylen- oder Oxoallcinyle'ngruppe und R ein Wasserstoffatom, eine ziiedrigmolokulare Alkyl-, i'.".voloalky,1-i Phonyl-p X-Phenyl-p Furyl-, Thionyi.;-, Pyridyl- oder Piperazylg-rul)pe ist;"nac.,a Anapruch 1. 3- Verbindungen der allgemeinen Formel in der X ein Waseerstoft- oder Halbgenatomg eine ÄUWJ-, Trihalogemothyl-o Nitro-v Aeino-v Dialkylamino- oder Älkanoylgruppe,-BI einen ba-Isischeng atickstorthaltigen Rest mit weniger als 12 x0nen-. stoffatoxen-und RI ein Wanneratoffatoa,eine Alkyl-u Alkonyl-oder Aralkylgruppe bedeutet, m eine &gase Zahl mit einem Iort vön 1 bis 3 ietp,.Y eine Alkenylen-,.oxoalkonylen-v Ajkjnylen-, Oxoalkinylen-, Alkadienylen-, Oxoalkadionylen-, Ukylen-oder Oxoalkylengruppe und R ein waseerstoffatomt eine ALLZ1-9 07110alk71-9 2hOnyl-v X-Phenil-o Fury1-9 Thienyl-, Pyridyl. oder Pipez«ylgruppe bedeutet, nach Anspruch 1. 4 Verbindumgen der allgemeinen Pormel in der 31 eimm buteobeng aticketotthaä:tigen Etat mit maiger An 12 KobleutMatommt X ein ft4beratoff- oder Nalogmatcag eine Alkyl-o AlkOXY-s Alk4MOYI-9 TrJh&]04««thrl-o gyärtMy-oder nitroampto jk, ein waaneretoffalouf eine Alkyl-o Aleuwim oder loylvWpo ünd 12 ein Waeourotottaton oder eine A#Uqp14ruppte x eine sahl mit eigon we]#t von 1 ble 39 Y eine ÄU@Uylin-.# Ozodionyl@jA9 Äl41«» oder Gxo&Uylen«mppe und 11 ein Wa-setirotoffstone eine Alky2-4 ayoloaur1-0 ?hKvl.$ fblex#I-0 Pyridyl 04ü ]PiptrmW14r4,pe bedeutet# w»b Aujorma l#,0 fl ;) 0 Verbindungen der allgometi%en Pom.ei in der 21 einen banischeng stiokatoffhaltigon Itest mit weniger als 12 £Ohlenstottatomen, X ein Wasserstov:r- oder llalo£;cn.cttoz" eine oder Sitrogruppe, RO ein Wasserstoftatomg eine Alkyl-, Arallzyl. oder AOviaruppe und R ein Vasserstoffatom oder eine Allqlgruppe, m eine Zahl mit einem dort von 0 bis Y eine Alkonylen-t Oxoalkonylen-, Alkinylau-v Oxoalkinylen-9 Alkadienylen-i Oxoallcadienylen-o Alkylen- oder Oxoalkylengruppe und RI ein Wasserstoffatoms eine Alel-, Cycloalky1-0 Phenyl#q X-Phenyl-9 Paryl.9 Thienyl-, eridyl- oder 21peronylgruppe bedeutetb nach Anspruch 1. Verbindungen der allgemeinen Fo=el N y
    in der Y ein Wasserstoff- oder lia16genatomg eine Alkyl-9 ,Klkoxy-p Hydroxy-, Alkylthia.-. Alkanoyl-, TriWaoge=ethyl-9 Nitro-, Aiiii-no- oder RI ein Illassercii;o:#fatom, ebne Alkyl-, AraLhyl- oder Acylgruppe, Y eine Alkenylen-t Alkinylen-9 Alkadie.",aylen-, Alkylen-, oxoalkonylen-, Oxoalkinyleili-, 02,-üall£adienylen- oder Oxoal#zi#,.lylgruppe und RI ein Wasserstoffatom, eine Aj.kyl-"p Cyclos'k", -,- 11-9 Phenyl-9 X-Phonyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, Piperazyl-, Alkylamino- oder Dialkylgminogruppe bedeutete nach Ansprach"l. 70 Verbindungen der allgemeinen Formel in'der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl--9 Alkoxy-, Hydroxy-p Alkylthio-t Alkanoyl-, Trihalogenmei;hyl-, Nitro-, Amino- oder Dia-kylaminogruppe, R, ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Acylgruppe, Y eihe Alkenylen-p Alkinylon.-p Alkylen, Oxoalkanylen-, Oxoalkinylen-9 Oxoa!.kadienylen- cdor Oxos-I#yl.engruppe und R ein Was.serstoffatom, eine Alkyl-9 Cycloalkyl-9 -P,henyl-9 X-Pheryl-, Furyl-, Thienyl.;-, Pyridyl-p Piperazyl.-. .AlkyZamino- oder Dialkylaminogruppe bedeutetg nach Anspru.ch 1. 86 Verbindungen der allgemeinen Formel R2 IN -R Z, 800,R 2 (X) X - y _R B2
    in der Z 1 eine Oxa- 9 Sulf onyl- oder Thi acYruppe , X ein Wasserstoffe oder Hallogenatom, eine lialogenalkyl-, Alkyl-v Alkoxy-, Hydroxy-, Alkylthio-, Alkanoyl-, Trihalogenmethyl-, Nitrö-, Amino- oder Dialkylaminogruppei RI ein Viasserstoffatom, eine Alkyl-t Aralkyl- oder Aoylgrbtppeg R2 ein %Yaseerstoffatom oder eine Allcylgruppe, Y eine Alkenylen-, AU1nylen-, Alkadigri#-lexi-, Alkylen-p Oxoalkenylen-t Oxoalkitdianylen- oder Oxoalkylei-igruppe und R ein Wasserstoffato.,i,.eiiie Alkyl--, Cycloalkyl-, Phenyl-9 Y..-Phonyl-, Furyl-, Piperazyl-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bede-atetg nach*An*»-.prich 1. 21-(Benzylthio)-N-#2-dimetllylaminoäthyl)aoetanilidhydrochlorid. -10. '2 9 -(Benzylthio) -N-z# 3-dime,#;hyiamino)propyjaoetani1.-Ld-.hydrochlorid. 11. --2,!-(Benzylthio)-N-(2-dimatl.tylaminoäthyl)propionanil.id- hy;I,roohlorid. 2 ##/9-(2-Dime thylaminoäthy -N-methy. loar-bamoyi7 5zua-taä ure- hydrochlorid. ..21-(3-Dimethylaminopropiontmido)zimtsäur-eanilid-hydr ethil ino t e ter- aM ä hyl 13 hh rt d b
    16. 2'-,r>(4-Phenyl-1--piperazinyl)propylthi0-7zimteawemilid,-17, 21- (3-A-(2-?Mdyl)-1-piper«inyl_7propylthlo zintelture-4milid-bydrochlorid. 18. Verfahren zur Herstellung der Anilinverbindungen der Pormel 1 naob Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i a h n o t dass mm eine Anilinverbindunge der allgemein Formel in der Xx Zs Bg R' und m die vorstehende Bedeutung habens mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Ralogen - Y - R,9 In der Y und R die vorstehende Bedeutung haben und Halogen ein Mnogenaton Istg" In an sich bekannter Weise kondensiert und sagebeneutalls die ertmltene Verbindung durch U»Otzmg mit einer SM» oder einer b«inehen Amoniuo-# Alkali- oder tallverbind=g In du enteprechende Salz verwandelt.
DE19651593193 1964-05-07 1965-03-19 Anilinverbindungen,ihrer Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE1593193A1 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36581264A 1964-05-07 1964-05-07
US36898864A 1964-05-20 1964-05-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1593193A1 true DE1593193A1 (de) 1970-07-16

Family

ID=27003104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19651593193 Pending DE1593193A1 (de) 1964-05-07 1965-03-19 Anilinverbindungen,ihrer Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

Country Status (4)

Country Link
BR (1) BR6567667D0 (de)
DE (1) DE1593193A1 (de)
FR (1) FR6004M (de)
NO (1) NO118328B (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502991A1 (de) * 1984-07-20 1986-01-30 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte phenyloxethylsulfone und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
FR6004M (de) 1968-05-06
BR6567667D0 (pt) 1973-08-02
NO118328B (de) 1969-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2634288A1 (de) Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DD291995A5 (de) Verfahren zur herstellung von aethern der verbindung 1-benzyl-3-hydroxy-methyl-indazol mit aliphatischen 2-hydroxysaeuren
DE3009071C2 (de) 2-Isopropylamino-hydroxypyrimidinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2716837A1 (de) Adenin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate
DE1618465C3 (de) Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1593193A1 (de) Anilinverbindungen,ihrer Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1802297C3 (de) Isopropylaminderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2140985A1 (de) 2 Phenyl 3 acylbenzothiazoline und deren 1 Oxide sowie Salze, Her stellungsverfahren dafür und Arznei bzw Desinfektionsmittel daraus
DE2332733A1 (de) Psychotherapeutisch wirksame 2-aminothiazolabkoemmlinge und diese enthaltende arzneimittel
DE2403786A1 (de) Neue derivate der cumarine
DE2836385A1 (de) Monocarboxylate von phenylguanidinsulfonsaeureestern, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE938017C (de) Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Ammoniumsalzen von 4-Amino-2-(tert.-amino-alkoxy)-benzoesaeurealkylestern
DE1802639A1 (de) Neue Phenanthridinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2167258C2 (de) s-Triazolyl-benzophenon-Derivate
DE2164988C3 (de) 2,2-Diphenylcyclopropancarbonsäureesterderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
CH615442A5 (en) Process for the preparation of 17alpha,21-diesters of 17alpha,21-dihydroxysteroids of the pregnane series
DE2423725A1 (de) 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester
DE953171C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, fungiciden und protozoociden Aralkylarylketonenund deren Salzen
DE1445059A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen pharmakologisch wertvollen Carbostyrilderivaten
DE1518207C (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropandenvaten bzw deren Salzen und quaternaren Ammomumverbin düngen
AT213895B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
AT234705B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (4-Alkylpiperazino)-sulfonamiden
DE862014C (de) Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten sekundaerer Alkohole
AT276392B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzocycloheptenderivaten, deren Ketalen und/oder Säureadditionssalzen
DE1493513A1 (de) Neue Anthranilsaeurederivate