DE1593147A1 - Cyclohexanole,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen - Google Patents

Cyclohexanole,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen

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DE1593147A1
DE1593147A1 DE19661593147 DE1593147A DE1593147A1 DE 1593147 A1 DE1593147 A1 DE 1593147A1 DE 19661593147 DE19661593147 DE 19661593147 DE 1593147 A DE1593147 A DE 1593147A DE 1593147 A1 DE1593147 A1 DE 1593147A1
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cyclohexanols
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Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

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Description

DR. ELISABETH JUNG, DR. VOLKER VOSSIUS1 DIPL.-ING. GERHARD G
PATENTANWÄLTE
8 MÖNCHEN»· SI EG ESSTRASSE 26 · TEL EFON 3450 67 ■ TELEGR AM M-AD BESSEi IN V E NT/M ONCH EN -..-"■ TELEX 5 29 686
-P 15 93 H7.2
1 59 31Ll .
Ii AUR ^
Oase 27 - 061 I J. MUU. ,-
Β« Ji OTXNKIiIJKB' PHAEMClUiP ISGHE PABRIBKEH T./h. BrooadeB Stheeman & Pharmacia
l / Holland
Gyolohexanols, ferfahren au ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen ¥erbindungen
Priorität : 15» Mära 1965, Grossbritannien Anmelde-Nr. : 10 926/65
Die Erfindung betrifft Oyclohexanale der allgemeinen Formel
in der R^ und Hgj die gleich oder verschieden sind, Alkylgseuppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R-. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sowie deren Metallsalzen» Die neuen Verbindungen lassen sich dadurch herstellen» dass man ein Cyclohexanon der allgemeinen
0098 19/1891
- 2 - ' . Formel
in der R1 die vorstehende Bedeutung hat, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
Il
M- -// H HX
R2
in der R« und R- die vorstehende Bedeutung haben und M entweder ein Alkalimetallatom oder die Gruppe -MeX ist, in der Me ein zweiwertiges Metallatom und X ein Halogenatom ist, in inerter· Atmosphäre kondensiert und den erhaltenen Metallkomplex verseift, und gegebenenfalls das Cyclohexanol in ein Metallsalz überführt.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" bedeutet unverzweigte oder verzwe: gte Alkylgruppen. Vorzugsweise enthalten die Alkylgruppen 1 bis <; Kohlenstoffatome. Besonders bevorzugt sind Cyclohexanole, in denen R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, Rg eine Alkylgruppe i.it 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R, ein Wasserstoffatom bedeuten
Die Herstellung der Metallsalze erfolgt nach an sich bekannt« u Verfahren. Bevorzugt sind die Alkalimetallsalze. Die Siliciumsalze können durch Behandlung der Cyclohexanole mit hochdispc r
0098 19/189 1
BAD ORIGINAL
Kieselsäure (Aerosil) hergestellt werden.
Die verfahrensgemäsB eingesetzten Cyclohexanone sind zum grössten Teil bekannte Verbindungen. Die bisher noch nicht beschriebenen Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden zur Herstellung von 2-Alkylcyclohexanonen hergestellt werden. Beispielsweise kann 2-Isopropylcyclohexanon und 2-terf.-Butylcyclohexanon aus 2~Isopropylphenol, bzw. 2-tert.-Butylphenol durch Hydrierung bei etwa 100 0C und einem Wasserstoffdruck Ton etwa 100 at in Gegenwart von Raney-Nickel als Katalysator und Oxydation des erhaltenen 2~Isopropylcyclohexanols bzw. 2-teri·.-Butylcyclohexanols mit Kaliumbiehromät nach H.C. Brown, J. Abu Chem. Soc. 83 (1961), Seite 2952,. hergestellt werden. Die Ketone können vor ihrer Verwendung entweder über ihre Semicarbazone oder durch Peindestiliation gereinigt werden.
Die verfahrensgemäss eingesetzten metallorganischen Verbinduri= gen können aus den entsprechenden Alkylhalogenbenzolen hergestellt werden.
Die erfindungsgemässen neuen Cyclohexanole Bind wertvolle Arzneimittel sowie Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln. Sie haben eine ausgezeichnete Aktivität bei der Erweiterung der Herzkranzgefässe in Verbindung mit einer positivinotropen Wirkung und Erhöhung der Refractärzeit. Ausserdem haben sie sedierende, hypnotische und/oder muskelrelaxierenä: Eigenschaften. Auf Grund ihrer sehr niedrigen Toxizität und er
009819/1891
BAD ORIGINAL
1593U7
Kombination von aedierenden Eigenschaften und hoher Aktivität bei der Erweiterung der Herzkranzgefässe, die verbunden ist mit einer positiv-inotropen" Wirkung in therapeutisch aktiven Do*?en, sind diese Verbindungen sehr wertvoll zur Behandlung von Herserkrankungen.
Erfindungsgemäss bevorzugte Cyclohexanole, in denen R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen und R- ein Wasserstoffatom bedeuten, sind z.E* 1-(o-Tolyl)-2-methylcyclohexan-1-öl, 1-(O=ToIyI)-2-äthylcyclohexan-1-öl, 1-(o-Äthylphenyl)-2-methylcyclohexan-1-öl, 1-(o-Äthylphenyl)-2-äthylcyclohexan-1-öl, 1-(o-Isopropylphenyl)-2-methylcyclohexan-1-ol, 1-(o-Isopropylphenyl)-2-äthylcyclohexan-1-öl, 1-(o-tert.«Butylphenyl)-2»methylcyclohexan-1 -öl und 1 - (o-tert. -Butylphenyl )«-2^äthylcyclohexan-1 -öl. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 1-(o-Isopropylpheayl)· ^-äthylcyclohexan-i-ol.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
25 ml Diäthylather werden unter Stickstoff aateilsweise mit ÖP2 g frisch geschnittenem Lithium versetzt. Durch Zufuhr voι Stickstoff in konstantem Strom wird der Zutritt von Luft wäh rend der Zugabe verhindert. Anschliessend wird tropfenweise eine Lösung von 17,1 g.(0,1 Mol) o-Bromtoluol in 50 ml wasserfre em Diäthyläther zugegeben. Die Reaktion setzt rasch ein, und di ;
009819/1891 sad oRiG,NAL
1.593H7
- S.Farbe des Reaktionsgemisches schlägt nach Gelb-Grün um· Sas Reaktionsgemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, dann abkühlen gelassen und tropfenweise mit einer Lösung von 11,2 g (0,1 Hol) 2-Methylcyclohexanon in Diäthylather versetzt. Die erhaltene gelbliche Reaktionsmischung wird weitere 3 Stunden unter Rückfluss und im Stickstoffstrom zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehen gelassen und dann in Wasser eingegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wässrige Lösung mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Das 1-(o-Tolyl)-2-methyloyclohexan-1-ol wird in 84 9&-iger Amabeute erhalten? Kp. 121 bis 122 0O / 1 mm Hg, n£° « 1,5426.
Beispiel 2
Nach der in Beispiel 1 gegebenen allgemeinen Vorschrift, jedoch unter Verwendung anderer Alkylhalogenbenzole und/oder anderer 2-Alky!cyclohexanone werden die in der nachstehender. Tabelle aufgeführten 1-(o-Allcylphenyl)«-2*alkylcyolohexan-1-ole hergestellt·
BAD ORIGINAL
Q 0 9 β 1 S / 1 8 9 1
OH
B2 R3 Kp, 0C mm Hg Ausbeute nD ■
O2H5 OH3 H 124 - 125 2 66 1,5395
ieo-C-H» CH3 H 142 - 144 2 68 1,5349
tert.-C4H9 CHj H 111 - 115 0,5 22 1,5334
CH3 ^5 H 129 - 133 3 83 1,5383
C2H5 O2H5 H 118 - 124 1 85 1,536ο
iso-CJBU O2H5 H 134 - 136 2 60 1,5329
tert.-C4H9 O2H5 H 130 - 135" 2 25 1,5348
CH3 iso-C»H7 H 109 - 128 1-3 81,5 1,5331
C2H5 IsO-C3H7 H 127 - 137 2-3 75 1,5379
Ie0-O3H7 ISO-C3H7 H 127,5-129* 0,5 45 1,5279
ter,t.-C4H9 IsO-C3H7 H 138 - 142 Jiüf~ .11 U5.288
.-GH3""- --" te^t;-C4H9 H 129 - 134 2 46 1,5330
C2H5 tert.-C4H9 H 132,5-134 0,01 17 1,5340
O2H5 tert.-CeH1. ,H 119 -· 125 0,1 36 1,5286
n-CjH« n-C3H7 H 133 - 134 0,5 37 1,5208
n-C4H9 A-C4H9 H 142 0,01 35 1,5136
H-O3H7 tert.-C4H9 H 126- 129 0,01 30 1,5245
H-C4H9 tert.-C4H9 H 128 - 130 0,01 30 1,5235
C2H5 CH- CH3 110 - 122 0,5 - ■. . 1,5393
C2H5 C2H5 C2H5 116 0,001 12 1,5251
♦ ) Sie Verbindung verfestigte eich beim Stehen. ,
0098 19/1891 bao one,NAL
In der nachstehenden Tabelle ist die günstige Kombination von Erweiterung der Herzkranzgefäsee und positiver inotroper Wirkung einiger erfindungsgemäseer Verbindungen angegeben. Die Vergleiehsverbindung ist Prenylamin, ein bekannter Koronarvasodilatator, der unter der Bezeichnung "Segontine" im Handel ist. Aufgeführt ist die maximale Zunahme der Koronargefässblutzirkulation beim isolierten Meerschweinchenherz, bestimmt nach der Methode von Langendorff, und die Zunahme oder Abnahme der Eontraktionskraft des Herzens, gemessen bei der gleichen Komzentration.
BADORlGiNAL
009819/1891
ο co co
co
αο co
D O
Cyclohexanol CH*
OH*
<W
O2H5
O2H5
C2H5 		E2 H
H:
H-
H
H
H		 Konzentrat ion,
MoI / Liter		 Ifeximale Zu
nahme des
Coronar-
durchflueses,		 Zunahme oder
Abnahme der
Kontraktions-
kraft, <		 Toxizität U)^n
(Maus) 50
in mg/kg i.p.
iso-C-H»
tert.-C^Hg
CH*
O2H5
iso-C-Hy
tert.-C^Hg		 10-4,5
ίο-4'5
10"5
ΙΟ"5-
ίο-4'5
10-495		 144
96
97
40
110
49		 -40
-37
O
- 6
+32
+20		 2,46
2,46
Prenylamin 10-5 BO '£ -72 nicht
bekannt
CD CO
Der praktische Vert eines Vasodilatators wird nicht nur durch den. Effekt auf den Koronardurohfluse bestimmt, sondern auch durch das Verhältnis Herzarbeit au Koronardurchflues0 Anscheinend setzt die Verringerung der Kontraktionskraft bei Erhöhung der verabreichten Dosis des Vasodilatators dem therapeutischen Wert der meisten Vasodilatatoren eins- Grenze.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass einige der erfindungsgemässen Cyclohexanole ausgezeichnete Eigenschaften in dieser Hinsicht aufweisen und dass darüber hinaus die Toxizität dieser Verbindungen sehr niedrig ist·
Patentansprüche
BAD ORlGiNAL
00^818/1891

Claims (1)

  1. .-, 1Q -
    Pat entansprüche
    1. Cyclohexanole der allgemeinen Formel
    OH ,
    in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sind* Alkyl» gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und R, ein Wasserstoffatom oder eine Allcylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, und deren Metallsalze.
    2. 1 «i (o- iBopropylphenyi) ^2-methylcy q loheMin-1 -öl ·
    Λ -
    3. 1-(o-tert.-Butylph8nyi)-2-methylcyolohexan-i-ol.
    4. 14(0-ToIyI)-2-äthyloyclohe3^n-1-öl.
    5, !•(o-Xthylphenyi)-2-äthyicyolohexan-1-oi
    BAD0
    0098 19/1891 ■' Haue Unterlagen m.7 älAb..a NM^3
    1593 U
    8. Verfahren zur Herstellung der Cyclohexanole nach Anspruch 1, ' dadurch, gekennzeichnet» dass man ein Cyclohexanon der allgemeinen Formel
    R1
    in der R1 die genannte Bedeutung hat, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel
    in der R2 und R5 die genannte Bedeutung haben und M .ent-. , weder ein Alkalimetallatom oder die· Gruppe -MeX ist, in der Me ein zweiwertiges Metallatom und X ein Halogenatom ist; in inerter Atmosphäre kondensiert und den erhaltenen Metallkomplex verseift und gegebenenfalls das Cyclohexanol in ein Metallsalz überführt.
    9. Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einem Cyclohexanol nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
    009819/1891 bad ο—
DE19661593147 1965-03-15 1966-03-14 Cyclohexanole,Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen Pending DE1593147A1 (de)

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