DE1593015A1 - Verfahren zur Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N'-di-(tetracyclinomethyl)aethylendiamin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N'-di-(tetracyclinomethyl)aethylendiamin

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DE1593015A1
DE1593015A1 DE1966M0069491 DEM0069491A DE1593015A1 DE 1593015 A1 DE1593015 A1 DE 1593015A1 DE 1966M0069491 DE1966M0069491 DE 1966M0069491 DE M0069491 A DEM0069491 A DE M0069491A DE 1593015 A1 DE1593015 A1 DE 1593015A1
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ethylenediamine
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tetracycline
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C233/00—Carboxylic acid amides

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Description

5 KOtN-UNDENTHAt PETER-KINTGEN-STHASSI 2 1593015
Köln, den 11. Mai I966 Eg/Sl/La
Manufactures J. R. Bottu S.A.
Saint-Jeari-de-Livet / Calvados, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N'-di-(tetracyclinomethyl)'äthylendiamin
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Derivaten des Tetracyclins, die als Antibiotika wirksam sind.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von N,N'-Dimethyl-N,N1-di-(tetracyclinomethyl)-äthylendiamin der Formel
T -
N - CHn - CH0 - N - CH0 - T CH3 CH3
und dessen Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren,
wobei T den Rest
CONH-
009815/1905
darstellt, das dadurch gekennzeichnet 1st, daß man N, N1-Dlmethyläthylendiamln der Formel
HN - CH0 - CH0 - NH
mit Tetracyclin in Gegenwart von Formaldehyd oder einem Polymeren des Formaldehyds in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.
Das dabei erhaltene gewünschte Produkt wird nach üblichen Verfahren aus dem Reaktionsgemisch gewonnen, wie Ausfällen durch Zugabe einer organischen Flüssigkeit, in der das erhaltene Derivat unlöslich ist.
Da N,N1-Dimethyl-N,N1-di(tetracyclinomethyl)äthylendiamin einen basischen Charakter aufweist, ist Gegenstand der Erfindung auch die Herstellung der Additionssalze mit Mineralsäuren und organischen Säuren, die pharmazeutisch verwendbar sind, v/ie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure und Benzoesäure.
Als organisches Medium,in dem die Reaktionsteilnehmer löslich sind, wird vorzugsweise Methanol verwendet, in dem vorher ein leichter Überschuss des Amins und anschliessend ein 20 - 30 $iger Überschuss an Formaldehyd gelöst wurde. In das so erhaltene Reaktionsgemisch wird die berechnete Menge an Tetracyclin eingeführt. Während der gesamten Dauer der Zugabe wird gerührt. Das gewünschte Derivat wird dann durch Zugabe einer gebräuchlichen organischen Flüssigkeit ausgefällt, beispielsweise Isopropanol oder Äthyläther und unter Vakuum getrocknet.
Alle Schritte dieses Herstellungsverfahrens werden vorzugsweise bei Raumtemperatur oder bei einer Temperatur durchgeführt, bei der keine Zersetzung der eingesetzten Reaktions-
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BAD ORiGiNAL
teilnehmer und des hergestellten Derivats eintritt..
Die Herstellung der Salze des N,N!-Dimthyl-N,N'-di(tetraeyclinomethyl)äthylendiamiiE erfolgt durch Einwirkung der gewünschten mineralischen oder organischen Säure in der entsprechenden Menge. Dabei wird im organischen Medium, beispielsweise in Methanol, gearbeitet.
N,Nl-Dimethyl-N,Nl-di(tetracyclinomethyl)äthylendiamin das nachfolgend BS 698 genannt wird, entspricht der Formel (I) und besitzt die Summenformel Cc0II^0NgO, g. Sein Molekulargewicht beträgt 1000,90. Die Verbindung liegt in Form eines hellgelben Pulvers ohne definierten Schmelzpunkt vor, ist an trockener Luft stabil, aber lichtempfindlich in einer feuchten Atmosphäre. Sie ist löslich in V/asser, verdünnter
ei Chlorwasserstoffsäure, alkalischen Lösung und Methanol und ist unlöslich in Äther, Benzol, Chloroform und Isopropanol. Der pH-Wert ihrer wässrigen Lösungen beträgt zwischen 6-8. Ihre Drehung £qj * , die an einer einnorrralen Lösung in Chlorwasserstoff säure be ε' i::nnt wurde, beträgt -215° + 10°. Ihre Absorptionsbanden im Ultraviolett liegen bei einer Messung in einer Lösung von 0,001 Vol.-ft in 0,1 normaler Chlorwasserstoffsäure bei den folgenden Wellenlängen:
2 Minima bei etwa 2^2 π M und JJOO ::\ u 2 Maxima bei etwa 270 '.: u und J^ r. .u.
Die akutfe und chronische Toxiiiität, die phar*r.akclogischen und antibiotieeiien Aktivitäter. von BS £J<~ u:.d die Resultate dieser Prüfungen v-.-erden im :'clt:e:ide:i aufgefür.rt.
1. Toxizität
Diese Prüfung vrurae im Vergleich ::.ir Terracyclinchlorhydrat; in entsprechenden Me:;gen, bezogen auf die 3ase durchgeführt.
a) akute Toxi::ität
Die orale Verabreichung hoher Dosen die oberhalb von J g kg lager., hatte nicht zu™ Tod der i.n Experiment
0AD OBiGlNAL 009815/1905
verwendeten Tiere geführt. Die akute Toxizität wurde daher durch intravenöse Verabreichung bei der Maus geprüft.
Die Produkte wurden in wässriger Lösung bei einer Konzentration verabreicht, die es gestattete bei jeder Gabe 0,5 ml je 20 g Körpergewicht zu verabreichen. Die Injektionszeit beträgt 20 Sekunden. Der DL 50 V/ert für BS 69'O3 berechnet nach dem Verfahren von.Behrens und Karber, beträgt 250 mg,, kg, während ei1 bei 200 mg/kg TU^ Tetracyclinliegt.
b) Toxizität bei längerer Verabreichung Der Versuch wurde an der Ratte während 5 Wochen durchgeführt. Die Untersuchungen hinsichtlich des Aussehens und des Verhaltens der Tiere, ihrer gewichtsrnässigen Entwicklung und ihres nahrungsverbrauchs, sowie der liieren- und Leber funktionen, haben gezeigt, daß Bü 690 eine ausgezeichnete Verträglichkeit besitzt, weil keine dieser Funktionen während des Experiments gestört werden is';.
ll.Spektruri der bakteriestatischen Aktivität
Diese Prüfung v;urde r.ach der Verdünnur.f-sr.ethodc ir. flüssigen Medium r .it einer Frcbe von ES C'j': durchf eiUl.rt, die c?^ Miorocrarnir,'mc enthielt, ausgedrückt eis Tot-^oylinchlcrhydrat.
Die Mini.-ialkci.Generationen, bei denen ei:.c Ini.-ihitorwirkunr (CMI) auf verschiedene Kckken. u*.d rrcr»-r.osi':j vo und yre.-nxr.egative Baziller. c-.u:"*;rat, sir-C in aor : oli^or.^^i T&belle zusar..T.ex.gef ass t.
0 0 9 8 1 5 / 1 9 0 5 -
6AD
CMI in mcg/tnl des Tetracycline · HCl
geprüfter Keim
BS -698
Std.
24 Std.
48 Std.
Staphylococcus aureus 209 P
Staphylococcus aureus 101
Streptococcus faecealis
9790
Bacillus subtilis
Streptococcuspyogenes IP orynebacterium diphteriae scherichia coli Samet
Shigella dysenteriae Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris
0,14
0,15
0,50
1,25
0,20
0,20
0,32
0,70
0,18 0,20
0,40 1,75 0,55 0,55 0,58 0,90 0,50 6
0,22 0,50
0,75 5
0,45 0,70 0,45 1,25 0,70 10
Die Ergebnisse zeigen die gute antibiotische Aktivität von BS 698 und ihre Aufrechterhaltung v/ährand längerer Zeit.
III.Blutspiegel beim Menschen
Die Messung der Blutspieigelwerte nach der Einnahme von BS 698 wurde beim Menschen unter folgenden Bedirgingen durchgeführt.
Arn ersten Tag wurden auf oralem V/eg zwei Kapseln verabreicht, die 0,280 g BS 698 enthielten, das 0,250 g der Tetracyclinbase entsprach. 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden nach der Einnahme wurde zur Messung der Blutspiegelwerte Blut entnommen. Die Messung erfolgte nach gebräuchlichen Methoden an Bacillus cereus ATCC 9654.
BAD OFMGfNAL
0098 15/1905
Nach einem Ruhetag wurde das gleiche nach der Verabreichung von zwei Kapseln mit 0,250 g der Tetracyclinbase in Form des Chlorhydrats wiederholt.
Die Mittelwerte der Resultate, ausgedrückt in mcg/ml des Tetracyclins je ml des Serums waren die folgenden:
Eingenommenes
Produkt		 1 Std. 2 Std. 4 std.
Tetracyclin 1,19 2,20 1,84
BS 698 2,46 4 5
Es wurde festegestellt, daß die Blutspiegelv/erte für BS 698 eine Stunde nach der Einnahme doppelt so hoch und vier Stunden nach der Einnahme nahezu dreimal so hoch liegen,,wie die durch Tetracyclin erhaltenen Blutspiegelv/erte.
IV. Parenterale Verabreichung von BS 698
BS 698 zeigt die interessante Eigenschaft in Form der Base wasserlöslich zu sein und zu Lösungen zu führen, deren pH-Wert nahe am Neutralpunkt liegt. Es wurde daher ein Prüfung der lokalen Verträglichkeit am Ort der Injektion beim Meerschweinchen durchgeführt. Diese Prüfung hat sich als sehr zufriedenstellend erwiesen. Es konnte nicht das geringste Anzeichen einer Unverträglichkeit festgestellt werden im Gegensatz zum Chlorhydrat des Tetracyclins, dessen stark saure wässrige Lösungen eine schmerzhafte Entzündungsreaktion hervorrufen.
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BAD
Diese interessanten Eigenschaften des erfindungsgemäss hergestellten Produkts und seiner Salze, die geringe Toxizltät, die bemerkenswerte äntibiotische Aktivität in vitro, die erhöhte intestinale Absorption und die ausgezeichnete Verträglichkeit bei parenteraler Verabreichung, machen diese Produkte zu wertvollen Arzneimitteln in der Humanmedizin für die Behandlung von Infektionskrankheiten, die durch empfindliche Keime hervorgerufen werden, wie Allgemeininfektionen, Staphylokokkeninfektionen, Infektionen der Atmungsorgane und nieningeale Infektionen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können in Form fester oder flüssiger pharmazeutischer Zusammensetzungen formuliert wfcrden, die N,llf-Di::iethyl-Nf N'-diitetraeyclinoniethyl) äthylendiami η und'oder ein Salz dieser Base als aktives Prinzip enthalten und zur Verabreichung auf oralem, · rektalem oder parenteralei. Weρ reeignet sind.Diese Konpositionen,die einfache oder drapierte Tabletten, Kapseln, Gele, Sirupe, lyophiiierte Pulver, die i'ur Injektion besti:n.'?-.t sind, trinkbare oder injizierbar^ IZ" .τα η pan oder Suppositories darstellen, ent halter, die erfindu^sger-iäss hergestellte Verbindung und oder ihre Salze in Dosen oder Kanter.trationen, welche bein Menschen die tätliche Ein:iah:ne vcn C, 10 t bis J β des aktiver. Prinzips est'at len. Sie sind :r-it üblichen Bindemitteln ko:if>v.:*ioniert, q;i? aor gev.iinltör. pi;ar::.a,:eutisehen Por:n entsprechen, wie :.:.P. Stärke, Magnesiuncarbcnat, Talkurr., Mapnesiu-istearat. I'clyvinylpyrrclido::, Ixiktcse, Gelatine, h:-lbsynvl:etische:·. Glyc-iride:., Kakscbutter, rlifen, wässrigen oder cr;-;:a::i scher. Tri:c"-?r rittein, Diepersior.j'-.ii ::·:-1ι:, Aroiaastcffe:': u:ui ".-«r^c
Die folgender. B^icriele ve:*raisc:.a;:lic;:en axe cii ::lisse Me: stellunr diesel' Vei'ci::lu::f er..
0098 15/190 5 - - - .
BAD OWGlNAL
Beispiel 1
In ein 250 ml Becherglas gibt man 35 ml Methanol, 5*3 g (0,06 Mol) Ν,Ν'-Dimethyläthylendiamin. Da die Reaktion exo therm ist, kühlt man auf 20°C. Dann werden schnell und in kleinen Portionen 18 ml einer 38-40 $igen Lösung von Formaldehyd (0,24 Mol) zugegeben und erneut auf 200C gekühlt. Man rührt kräftig mit Hilfe eines Turbinenrührers und gibt in keinen Portionen in 5 bis 10 Minuten 44,5 g Tetracyclinbase (0,1 Mol) zu.
Das Rühren wird 20 Minuten lang aufrecht erhalten. Man er hält eine viskose Lösung von tiefbrauner Farbe, der man unter Rühren 100 ml Isopropanol zufügt. Man beobachtet die Bildung eines hellgelben Niederschlags, wonach man noch 10 Minuten lang weiterrührt und dann den gebildeten Nie derschlag abschleudert, mit absolutem Äthanol wäscht und unter Vakuum trocknet. Es werden 44 g (88 % Ausbeute) N,N1-Dimethyl-N,N1-di(tetracyclinomethyl)äthylendiamin erhalten, das die nachstehend aufgeführten Daten besitzt .
Analyse: C50H60O15N6
Berechnet: Gefunden :
Beispiel 2
5 E N,N'-Dimethyl-N,N'-di(tetracyclinomethyl)äthylendiamin werden in 20 ml wasserfreiem Methanol gelöst, Dann wird tropfenweise Chlorwasserstoff enthaltender Äther bis zu einem pH-Wert von 2 zugesetzt und das gebildete Salz durch Zugabe von wasserfreiem Äther ausgefällt. Nach 15-minutigem Stehenlassen filtriert . ,und wäscht man den Niederschlag drei mal mit je 20 ml wasserfreiem Äther.
Es werden 4 g des Dichlorhydrats von N,N'-Dimethyl-N,N1-di(tetracyclinomethyl)äthylendiamin nach Umkristallisation
009815/1905 bad ^
N Tetracyclinbase
8,40 88,8
8,38 88,1
aus einem Methanol-Isopropanol-Gemisch erhalten. Die Verbindung liegt in Form tiefgelber Kristalle vor, die gegen 2200C unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 3
Man löst 5 g N,N!-Dimethyl-N,Nf-di(te1racyelinomethyl)äthylediamin in 20 ml wasserfreiem Methanol. Dazu gibt man tropfen weise eine Lösung von Maleinsäure in Äther bis zu einem pH-Wert von 3. Das gebildete Salz scheidet sich ab. Man filtriert und wäscht den Niederschlag mit drei mal 20 ml wasserfreiem Kther. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 4,5 g des Dimaleats von N,N!-Dimethyl-N,N!-di(tetracyclinomethyl)äthylendiamins in Form rehbrauner Kristalle erhalten, die unter Zersetzung gegen 1700C schmelzen.
Beispiel 4
Es wurden Tabletten der folgenden Formulierung hergestellt:
NiN'-Dimethyl-^N'-diftetracyclinomethylJäthylendiamin O,28o g (entsprechend 0,250 g der Tetracyclinbase)
Magnesiumcarbonat 0,12 g
Polyvinylpyrrolidon 0,005 g
Talkum 0,02 g
Magnesiumstearat 0,001 g
je fertige Tablette 0,526 g
Beispiel 5
Unter den üblichen Bedinungen der Sterilität wurden die erforderlichen Medikamente für eine Injektion hergestellt, die aus folgendem bestanden:
009815/1905 BADOH1G1NAL
Eine Flasche mit NjN'-DimetÄyl-NjN'-diftetracyclinomethyl)
äthylendiamin 0,280 g
Natriumchlorid 0,08 g
eine Ampulle mit bidestilliertem Wasser 10 ml
009815/1905

Claims (1)

  1. Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von NjN'-Dimethyl-NiN'-diitetracyclinomethylEthylendiamin der Formel
    T - CH2 -
    N - CH2
    N ι
    - T
    CH
    und dessen Salzen mit pharmazeutisch verwendbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren, wobei T den Rest
    H-,C OH
    OH
    C013H-
    OH 0
    darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Ν,Ν'-Dimethyläthylendiamin der Formel
    HN - CH2 - CH2 - NH t t
    CH,
    CH,
    mit Tetracyclin in Gegenwart von Formaldehyd oder einem Poly meren des Formaldehyds in einer, organischen Lösungsmittel umsetzt und auf die freie Base gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbare Mineralsäuren oder organische Säuren einwirken lässt.
    8AD ORiGJNAL
    009815/1905
DE1966M0069491 1965-05-17 1966-05-13 N.N'-Dimethyl-NJ'i'-di-detracyclinomethyl)-äthylendiamin und dessen Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Mineral- und organischen Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung Expired DE1593015C3 (de)

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DE1593015B2 DE1593015B2 (de) 1977-12-29
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017089809A1 (en) * 2015-11-24 2017-06-01 Hovione Scientia Limited Salts of tetracyclines

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AU2016358448B2 (en) * 2015-11-24 2020-07-16 Hovione Scientia Limited Salts of tetracyclines
CN108602761B (zh) * 2015-11-24 2021-11-02 好利安科技有限公司 四环素类的盐

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BE680429A (de) 1966-10-17
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DE1593015B2 (de) 1977-12-29
CH448384A (fr) 1967-12-15
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