DE1593008A1 - Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptan-Derivaten - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptan-Derivaten

Sie Erfindung betrifft die Herstellung von Dibenzocycloheptan-Derivaten und insbesondere von SH-Dibenzo/a^y-lOill-dihydrocyelo= heptenen und von im Kern substituierten Derivaten, welche in der Stellung 5 einen Methylaminopropyliden«» oder Dimethylaminopropyli·= den-Rest als Substituenten tragen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Produkte sind wertvoll bei der Behandlung bestimmter geistiger Zustände, da sie Antidepressiva sind und als Stimmungsverbesserer und psychische Kräftigungsmittel dienen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

CHCH₂CH₂NR¹R² worin bedeuten:

R¹ Wasserstoff oder Methyl, R² Methyl, X und X' Wasserstoff, Perfluor-niedermol.-alkyl oder nledermol.-Alkylsulfonyl, das dadurch

Unteriagen (Art.7 5lAt».JTnA SS»2 3 desÄnderungege«. v.4.9.19671 _ - - *'

BAD

gekennzeichnet lit, dass man Verbindungen der Fontel

worin X und X¹ die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt« und die gebildete Verbindung der Formel

worin X und X¹ die obige Bedeutung besitzen, mit Monomethylamin oder Dimethylamin sowie mit Wasserstoff reduzierend aminiert.

Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Italagerung des epoxydierten Allylidens zu dem entsprechenden 5~(0xapropyliden)~ Cerlvat und die reduktive Aesi nie rung dieser Verbindung zum entsprechenden 5-(Diraethylaminopropyliden)- oder 5-(Methylaminopropyliden)-Derivat.

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8420 -i"

Die für da· erflndungagemifsse Verfahren al« Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen können durch Epoxydleren eines 5- Allyliden-SH-dibenxoj/a, ff~l 0, Π -dihydrocyelohepten-Derivata mit Hilfe einer Perslure hergestellt werden.

Venn das erflndungsgemSsse Verfahren auch besonders geeignet zur Herstellung von 5-(J-01m«thylamlnopropyliden)-5H-dlbenzo-/i,rf7-lO,ll-dihydrooyclohepten und 5-O-Hethylaininopropyliden)· 5H-dlbenzo_J^,^-10«ll-dihydiroyoljahepten ist« kann man es mit der gleichen Leichtigkeit tür Herstellung der oben erwähnten Verbindungen verwenden, welche in den Benzol-Bestandteilen durch einen cd er mehrere Substltuenten substituiert sind, wobei nan von den in entsprechender Weise substituierten Allylidentn ausgeht« vorausgesetzt* dass derartige Subatituenten sich mit den in den Verfr-hren verwendeten Reagent! en nicht urneetten. Deenaoh kann man beispielsweise das Verfahren anwenden» uo 5-(>!)imethylaminopropyliden)* 5H-diben20^,d7-10,ll-dihydrooyo3oheptene und 5-(3-Methylamlnopropy lidön) -SH-dibenzo^, d7-10₄H -dihydrooyolohept ene

- 2a ··

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herzustellen, welche In den BenBol-Bestandteilen durch eine oder mehrere Gruppen» wie PerfIuor-niedermol.-alkyl und niedermol.-Alkylsulfonyl substituiert sind.

Zu Beispielen von Verbindungen, welche erfindungegemäee hergestellt werden können, gehören!

(1) 5-(3-Di»ethyiaeinopropyliden)-3-«ethyleulfonyl-5H-dibenBo/a_td7--10,11-dihydrocyolohepten,

(2) 5-(3-Dlaethylaminopropyliden)-3-trifluormethyl-5H-dibenso^a,d7«10,11-dihydroeyelohepten,

(3) 5~(3-Methylaminopropyliden)-3-aiethyl8Ulfonyl-5H-dibenso/a,d7-10,11-dihydrocyolohepten und

(4) 5-(3-Methylaminopropyliden)-3-trifluormethyl-5H-dibenso2jä»d7-10,11-dihydroeyclohepten.

Zub Zwecke der Erläuterung kann die Herstellung der Verbindungen 5-(3-Dimethylaminopropyliden)-5H"dibenzo-10,11-dihydrocyclohepten und 5-(3-Methylaminopropyliden)-5H-dibeneo- ^a»d7"10,11-dihydrocyclohepten aus dem entsprechenden 5-Allyliden-5H-dibenzo^ä\d7-10,11-dihydrocyclohepten strukturell in nachfolgender Weise dargestellt werden:

- 3

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Epoxidierung»

fe 1

CHCHaOH,

CH-CH^CH

Umlagerung Stufe 2

Reduktive

III

CHCH₂CH₂NR¹R²

CHCH₂CHO

worin R¹ und R² Wasserstoff oder Methyl bedeuten.

Wie jedoch zuvor angeführt* kann das oben erläuterte Verfahren auöh zur Herstellung jener 5H-Dibenzo^a»d7»10* Vi dihydroxyeloheptene angewandt werden_v welche einen oder mehrere Kernstubstituenten enthalten* duroh Einsetzen eines entsprechend substituierten 5 Allyliden~5H~dibenzo/a\d7-10,11-iihydroöyttloheptene anstelle des unsubatituierten 5-Allylidens.

Wie an dem obigen Reaktionsechema erläutert ist« beinhaltet die erste Stufe des Verfahrene eine Epoxydierung des

IO, 11-dihydroeyoloheptenar

BAD OFHGiNAi

4 -

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Daher wird diese Stufe der Erfindung aufgeführt· indes »an das 5 Allyliden-5H-dibenao^,d7-10,11-dihydrocyclohepten mit annähernd molaren Mengen einer Persäure in innige Berührung bringt» wie z,B. Peressigsäure, Perbenzoeeäure, Peroxytrifluoressigsäure, Perphthalsäure und dergleichen in einem inerten organischen Lösungsmittel_t wie z*B. Benzol und Toluol. Die oben beschriebene Umsetzung wird im allge meinen bei Haumtemperatur oder darunter ausgeführt, da bei höheren Temperaturen »ine selektive Epoxydierung nicht stattfinden könnte« Wenn die Umsetzung vollständig ist_r wie es leispielswelse an dem Verschwinden der Dien-Absorption in der Ultraviolett-Bande erkennbar 1st, kann das epoxydierte Produkt durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen werden, nachdem die Lösung des Reaktionsprodukts mit einer alkalischen Lösung» beispielsweise einer 5 Tilgen wässrigen Natriumcarbonatlösung, gewaschen worden ist, um jegliche überschüssige Persäure zu entfernen«

Die zweite Stufe der Reaktionsfolge, nämlich die Umlagerung des epoxydierten 5-Allyliden Derivate (II), zum entsprechen den 5-(3-Oxapropyliden)"Derivat! (III) erreicht man durch Behandeln des epoxydierten 5-Allyliden-Derivats mit einem sauren Katalysator, wie Bortrifluorid-ätherat_f Zinkchlorid

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und Haiogeneäuren In einem geeigneten inerten organischen Lösungemittel, wie Benzol, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Im allgemeinen wird die Umlagerungereaktion bei einer Temperatur von 50⁰G oder darunter ausgeführt; es ist jedoch bevorsugt, die Umlagerungareaktion bei Raumtemperatur oder darunter ablaufen su lassen. Das erhaltene 5-(3^0xapropyliden)-Derivat kann man isolieren, indem man die Lösung mit Wasser frei von jeglichem sauren'Katalysator wäscht und dann das Lösungsmittel verdampft. BIe Reinigung kann auf dem Wege des Bisulfit-Additionsprodukts oder durch Chroma-

tographi· erreicht werden·

Die dritte Stufe der Erfindung umfasst eine reduktive Aminierung des 5-(3-Oxapropyliden)-Derivate. Die reduktive Aminierung kann ausgeführt werden durch umsetsen des 5-(3-Oxapropyliden)~Derivate mit Dimethylamin oder Äonomethylamin in einem organischen Lösungsmittel, um das entsprechende Dienamin hersustellen und anachliessendes Hydrieren der Lösung des Dienamins, um das erwünschte Produkt zn gewinnen« VoraugBweise hält man das 5-(3 Oxapropyliden)-Derivat und das enteprechende Amin in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benaol_v Toluol und dergleichen, während einer Zeitspanne von etwa 4 bis 10 Stunden auf Rückfluss*»

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bedingungen, wobei das Wasser aus dem Reaktionsgemisoh azeotrop abdestilliert wird. Dann erreicht man die Hydrierung der Dienamin-Lösung durch ümsetsen dieser Lösung mit Wasserstoff bei Atmoephärendruok in Gegenwart eines Hydrierungskatalysatorβ« wie Talladiun auf Kohle, Raney-Hickel und dergleichen ^ Die Temperatur, bei welcher die Hydrierung ausgeführt wirdt ist nicht kritisch, wenn es auch bevorzugt ist, die Hydrierung bei Rauntemperatur ausBuführen.

Die reduktive Aminierung kann auch auf einem anderen Wege ausgeführt werden, durch Lösen des 5~(3-Qxapropyliden)~ Derivate (III) in einem Alkohol, wie Äthylalkohol» Zueate des entsprechenden Amins zu der Lösung und sofortiges Unter« werfen der erhaltenen Lösung unter eine entsprechende Hydrierung, wie sie oben erläutert istο

Wenn die Wasseretoffaufnähme vollständig ist, kann das erwünschte Produkt isoliert werden durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das erwünschte Pro* dukt wird üblicherweise in der Praxis in Form des Hydrochlorid-Salzes verwendet und es kann als solches isoliert werden, indem man Chlorwasserstoffgas durch eine Ätherlösung der freien Base Geltet,

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GlNAL

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Dieerfindungsgemässen Ausgangematerialien» nätalIch die S-Allyliden-Derivate, können hergestellt werden durch umsetzen eines 5H~Bibenzo^,<^~10»11*dihydroeyelohepten~5«one mit einem Allylmagnesiumhalogenid-ßrignardreagens, Hydro« lyaieren dee erhaltenen Addukte unter Bildung des entsprechenden 5-Allyl-5-hydroxy«Derivate und ansohliessendes Dehydratisieren des Csrbinols unter Bildung des erwünschten 5~Allyliden~Derivats, Ein Verfahren zur Herstellung der substituierten 5H-Dibet*zo^,d7-10,1 i-dihydrocyolohepten-S-ist in den ersten beiden Beispielen erläutert»

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter, ohne sie zu beschränken«

B__e_l.a ,p, i β,,Ι 1

3-Methylsulf onyl-5H-dibenzo_<^B,d7«='10» 1 i-dihydrocyclohepten-&τ.οη „ ₌ ; -»

A. Herstellung., von KupferCD-methylmercaptid

Xn einen 1 Liter fassenden Dreihalskolben, welcher mit einem Rührer und einem Gaseinleitungsrohr versehen ist, bringt man 300 ml konzentrierte Ammoniumhydroxyd-Lösung» kühlt die Apparatur in einem Eisbad und spült mit trockenem Stickstoff, während 4O₆O g (0_B40 Mol) Kupfer(I)-chlorid anteils-

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BAD

weise unter Rühren sugefttgt wird. Zu der dunkelblauen Lösung werden 300 ml 95 £iges Äthanol sugefttgt und an-* sohliessend Wird in die gekühlte lösung Hethylmeroaptan eingeperlt, bis die Ausfällung vollständig ist und die überstehende Lösung eine gelbe farbe annimmt. Per Feststoff wird gesammelt und durch Zentrifugieren mit 4 Anteilen verdünnter Ammoniumhydroxyd-Löeung und anschliessend mit 4 Anteilen von absolutem Äthanol gewaschen« Das gelbe Produkt wird unter vermindertem Druck bei 45 bis 50⁰C und an schlieesend in einem Vakuumexeikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Die Produktausbeute beträgt 41,4 g (93 *)*

Β» Herstellung von 3~Methylmereapto~5H«dibenao^_sd7~10s11-dihydrooyclohepten-5 on

In einen 100 ml Kolben_? welcher mit einem Rührer und Rückflusskühler versehen ist, bringt man 7*93 g 3-Brom-5H dibenao/^TidT^IO» 1 i—dihydrocyclohepten^S^on und 4gO1 g (O_sO36 Mol) Kupfer(I)~methylmercaptid₉ weichest, wie in Stufe A beschrieben, hergestellt ist* 44*8 ml Chinolln und 4.0 ml Pyridin werden sugefügt und die Aufschlämmung unter Rühren 6 Stunden bei 200⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch giesst man In 120 ml 6n Salzsäure und Sie und extrahiert mit fünf 150 ml Anteilen von siedendem Ben«öl ο Die vereinigten

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Extrakte werden «it drei 200 al Anteilen 3 η Salssaure βchenο Nach dem Waechen mit Wasser wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdaapft_y wcbei 7_e41 g eines braunen öle· als Rücketand «urüokbleiben. Da· öl löst man In 125 al absolute« Methanol und kooht 30 Hinuten mit 370 ng Entfärbungekohle, engt das filtrat auf 60 ml ein? wobei •loh ein gelber feststoff iaianen Kit eine« braunen Ul abscheidet· Der Feststoff wird τοη· de« Ol aeohanlsoh getrennt und in eine« Vakuuaexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet* BIe 2,77 g Produkt werden bei 146⁰0/0,1 am einer Yerdaapfungsdestillation unterworfen und das 8ubli«ät wird aus 25 al absolute« Methanol uakrlstalllsiert,» um 2-j 65 g Produkt su ergeben.

C, Heretellung von 3«Methylsulfonyl-5H^iben«o2a\d7»iO,i1«

dlhydrocyclohepten-S-on

Man löst 10,70 g 3'Methyl«ercapto-5a-dibeneo^a_td7"10_f11-dihydrocyclohepten-5-on in 55 al Eisessig_t fügt 15 «1 30 £*- lges Waeeerstoffperoxyd zu und rührt die Löeung 65 Stunden bei Bauatemperatur. Der ausgefallene welsse feststoff wird gesaaaelt und getrocknet und ergibt 10,81 g (91 £) Produkt.

₁₀ BAD

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-η-

Betspiel

3~Trif luormetbyl~5H=dibenBo^pd^10_r 11nlihydrooyclohepten-5-on

A, p-Triflnormethyltoluol

Man löst 82,25 g (0,467 Mol) p-Trifluoraethylbeneylalkohol in 165 ml Eisessige fügt 1,78 g Palladiummonoxyd-Katalysetor ^u und hydriert das Gemisch bei 23⁰C und 2,80 kg/oa , laob dem Abtrennen des Katalysators wird das liltret tropfenweise einer gerührten Lösung von 546 al 10 η Kaliumhydroxyd,, welche durch Kühlen in einem Eis- SaXs;-Gemisch unterhalb 1O⁰O gehalten wird ^ eugefügt. Sas ProanJr* wird mit drei 40 al-Anteilen Petroiather (Kp 30-40°ö) extrahiert, alt vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen_s über wasser freien» HatriUBfiulfat getrocknet und dann durch eine' Dreh» band -Deetillationskolonne destilliert» Das Produkt siedet hei 129 bis 130°C_y n|⁴»⁵ 1,4276 und wiegt 61*42 g (82 5Ol ein Mittelschnitt wird analysiert*

B. ^-Trifluornethyl^ o-toluidin

Man löst 47. <■ s /),?S-n γ^ι) ρ Trifluormethyltoluol in 96 al konaentrierter Schwefelsäure und behandelt ait 29»6 g (0.328 Mol) konzentrierter Salpetersäure (70-71 #) in 61,8 g konzentrierter Schwefelsäure_v welche tropfenweise

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während 40 Minuten unter Rühren und Kühlen in einea Biabad augefügt wird. Dann wird das Gemisch in des Eisbad 30 Mim*» ten gerührt, langsam auf 23 bis 26⁰C erwärmen gelassen und 21 Stunden bei 23 bis 26⁰C gerührt. Bas Reaktionsgemiach giesst man vorsichtig in 350 ml Eis/Wasser und extrahiert mit drei 200 ml Anteilen Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte werden zweimal mit 200 ml Anteilen Wasser» dreimal mit gesättigter Natriumblcarbonatlösung und dreimal mit 300 ml Anteilen Wasser gewaschen» Nach dem Trocknen Über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Lösungsmittel bei Atmosphärendruok abdestilliert» Sen or;ange gefärbt en _s flüssigen Rückstand löst man in 290 ml Eisessig und hydriert bei 25°C und 3₅5O kg/ßm² über 4.4 g 5 #igem Platinauf* Kohle-Katalysatorο Bann wird der Katalysator abgetrennt? die Lösung mit 36,5 ml 10;2 η äthanolischer Chlorwasserstoff-Löeiang (O„372 Mol* 25 $> Überschuss) behandelt und auf dem Dampfbad unter vermindertem Truck eingedampft- Der bräun- !!©he» feste Rückstand wird aus Isopropy!alkohol umkristal.-lisiert und ergibt 41»96 g Produkt» welches bei 249_t5 bis 253,5°0 SQhmilJSt (im Hinblick auf das Sublimleren ist es notwendig, die Schmelzpunkte in verschlossenen Kapillarröhrchen zu bestimmen)ο Einengen der Hutterlauge ergibt weitere 1O₉96 g Produkt, welches bei 248,5-251⁰C sohailst (Gesamt-

6AD ORiGINAL 12 - 009817/1806

ausbeute 64 £). Bin· analysenrelne Prob· au« «Ines anderen Versuch eohtilst bei 249-251,5⁰O nach d«m Üekrietmllleie«· ren aue Isopropylalkohol.

C, 2~ Jod~4-trlf luormathrl t oluol

Sine Suspension von 67»73 g (0,32 Mol) 5~Trlfluormethyl~o~ tolUldln-HydroGhlorid in 810 »1 Wasser und 122 ml korken trierter Salzsäure wird in einem Ei·· Salz-Bad auf 3⁰C gekühlt, Man fügt unter Rühren während 20 Minuten eine Lösung von 22,35 g Natriumnitrit in 81 ml Wasser unterhalb der Plüssigkeltsoberfläche zu, rührt die orangefarbene Lösung ein« Stunde in dem EiB Salz Bad und behandelt sie dann mit einer Lösung von 81 g Kaliumiodid in 240 ml Waaae-* Ea tr-Λ eine beträchtliche Gasentwicklung Bin und ein brauner a'^e dersehlag scheidet sich ab· Das Gemisch wird in einem Eia-SaIz-Bad eine Stunde gerührt und dann 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzte Nach dem Sfotfernen der Jodfärbung mittels 20 #Lger Natriumbiaulfit Lösung wird das Gemisch der Wasser dampfdestillation unterworfen· wobei annähernd 4 Liter Destillat gesammelt werden» las Produkt wird mit vier 800 ml-Anteilen Methylenchlorid extrahiert _t die verelTiigtes? Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und daß Lösungsmittel wird bei Atmosphärendruok

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Den rottn flüssigen Rückstand destilliert ian unter vereindertea Druok und das bei 66°0/4,8 aa siedende Produkt wiegt 67t74 I (74 £)· lift· analyeenreine Prob· au· elnea anderen Versuch siedet bei 64~65°C/4,8 aa; n|⁵ 1,9226,

B. S-Trlfluorfie^hyl-o-^tolueettnre

27,7 g (1_β 14 Oraaaatoa) Magnesluaspane, einen Krietall Jod, 2f5 »1 Broeättaan und 20 al Tetrahydrofuran bebandelt «an alt 3 «X einer Löeung von 32,69 g (0,114 Mol) 2-Jod-4= trifluomethyltoluol In 130 al Tetrahydrofuran, rührt das Gealeoh langeam bei Eaumteeperatur etwa 5 Minuten» um die Reaktion einzuleiten und eetet den Beet der Jodrerblndung wahrend 30 Minuten alt einer eolchen Geeohwindigkeit eu, Aas» ein echwaoher Rückfluee aufrechterhalten wird. Dann wird das Genieoh auf eine» Daapfbad 90 Minuten unter Führen auf Sttckflueabedlngunfen gehalten. In einte Biebad auf -5⁰O gekühlt und trookenea Kehlendioxyd 2-1/2 Stunden In die Mischung geperlt« wobei die Temperatur unterhalb 5⁰C gehalten wird. Unter fortgeeetstea Kühlen hydrolyaiert aan das Oealech durch tropfenweiae Zugabe you 133 al 6 η SaIceiure« trennt nicht In Reaktion gegangenes Magnesium durch Filtration ab,- extrahiert das ?lltrat alt drei 400 ml-Anteilen Äther und extrahiert die vereinigten Extrakte dann

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dreiaal sit 200 al Anteilen 5 jtigen Hatriuahydroxyde. Di· ▼ereinigten alkalischen Extrakte werden 90 Minuten auf eines Dampfbad erwärmt wahrend ein 8tickstoffetrom über die Lösung geleitet wird, um den Äther su entfernen. Sie trübe Lösung wird'filtriert und daa klare gelbe filtrat ■it 3 η Salssäure angesäuert. Man sammelt den welssen feat« stoff, wäscht durch Suspendieren in Wasser und trocknet in eines Vakuumexsikkator eueret über konzentrierter Schwefelsäure und schliesslioh über Phosphorpentoxyd· Die Ausbeute an Produkt, welches bei 123-124t5⁰C schallst? beträgt 16,15 g (69 t)° Eine analysenreine Probe aus eine« anderen Yersuch schallet bei 123»5 bis 125⁰C nach Sublimieren bei 105⁰C und 40 am Druck.

B. 5-Trlfluomethyl^phthalaldehydeäure

Man löst 20*53 g (0,10 Mol) 5-Trifluoraethyl~o~tolueeäure in 300 al Thionylchlorid, hält die Lösung eine Stunde unter Ruckfluaebedingungen» destilliert das überschüssige Thionylchlorid unter vermindertem Druck unterhalb 4O⁰O ab, lust den braunen_s flüssigen Rückstand in 510 «1 Tetrachlorkohlenstoff, fügt 37*38 g (0_f21 Mol) H Bromeuoeinimid hinfu₍ rührt das Gemisch und hält ee 41 Stunden unter Büek°- fluesbedingungen bei gleichzeitiger Ultraviolett-Bestrahlung,

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Das Sucoiniaid wird duroh filtrieren entfernt und dme Hltrat unter vermindertem Druck bei 49-5O⁰O destilliert, um Tetrachlorkohlenstoff su entfernen. Der rote Ölig« Bücketand wird in 150 al wasserfreien Äther gelöst und die Lösung tropfenweise unter Rühren su 400 »1 1,016 η methanol!- scher 8*atriunaethozyd*IiSsung sugesetst« während in einem Gemisch von feste« Kohlendioxyd/Aeeton gekühlt wird» Ee trennt sieh sofort ein Hiβderechlag ab und die Mischung wird 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt» Man destilliert den Äther ab und hält die Mischung 1-1/2 Stunden auf Rückflussbedingungen, fügt 250 ml Wasser su und setst das Erwärmen auf Rüokflussbedingungen 2 Stunden fort» worauf 104 ml 6 η Salzsäure zugefügt werden und eine weitere Stunde auf Rüokflussbedingungen gehalten wird«, Das Methanol wird unter vermindertem Druck abdeetilliert und der Rückstand «wischen 22$ ml Methylenchlorid und 200 ml Wasser verteilt, Die wässrige Schicht wird abgetrennt und neuerlich mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid« Extrakte wäscht man einmal mit Wasser und extrahiert dann dreimal mit 250 ml Anteilen gesättigter Hatriuabicarbonate lösung und wäscht dreimal mit Wasser. Die vereinigten Bi^ carbonatextrakte und Wasohwässer werden mit 6 η Salzsäure angesäuert und mit drei 250 ml Anteilen Methylenchloridl

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extrehiert. lach dem Wasohen ait Wasser werden die vereinigten Kethylenohlorldextrakte dreiaal alt 200 al Anteilen einer 20 jtlgen latriumbisulfit-Lösung «strahiert. Si· vereinigten Bisulfit-Extrakte werden alt 180 al konzentrierter Salasäure angesäuert und dann auf dea Dampfbad unter verminderte* Druck eingedampft. Den als Bücketand erhaltenen gelben Feststoff suspendiert aan in 500 ml 6 η Salesäure und hält 2-1/2 Stunden unter Bahren auf Büokflussbedingungen, giesst das Beaktlonsgeaisoh in 300 mi. Wasser« extrahiert dreimal mit Benzol und wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser» Hach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Bensöl unter vermindertem Druck abdestilliert und lässt einen blassgelben feststoff als Rückstand surüok. Das Produkt wiegt 6,66 g (31 £) und schallst bei 112,5-114,5⁰C₉ Bine Analysenprobe schallst nach dem Umkristallisieren aus Wasser bei 1U-I

Man bedeckt 0«96 g (0,0396 Grammatom) Kagnesiumspäne und einen Kristall Jod mit 4 ml wamserfreiea Äther und fügt der Mischung 2 ml einer Löeung von 5r0i g (0,0396 Hol) Bensylcshlorld in 20 al wasserfreiem Äther su{ die Reaktion setgt sofort ein und den Rest der BensylohloridlUsung fügt

17 * ^BAD OFUGlNAl

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man tropfenweiee wihrend 30 Xinuttn su» wobei gelegentlich die Reaktion durch Kühlen in eine« Siebad gedampft wird, wenn der Rüokfluee heftig wird. Dae Gemieoh wird auf einem Dampfbad 30 Minuten unter Rüekfluaabedlngungen gehalten und die Lösung von Beniylmagneeiumohlorid anechlieseend mittele Sticketoffdruck in einen Tropftriohter überführt-Dae Grignard-Reagens wird wihrend 30 Minuten tropfenweise einer gerührten Lüftung von 2,17-g (0,0099 Mol) 5«*rifluormethyl phthalaldehydeäure in 24 al trockenem Tetrahydrofuran sugefügt, wihrend in einem Xiebad gekühlt wird. Die rote Löeung rührt man eine Stunde bei Baumtemperatur« kühlt dann in einem Xiebad und hydrolyeiert da· wrignard-Addukt durch tropfenweiee Zugabe von 10 ml 6 η Salseiure* Die Löeung wird unter vermindertem Druck unterhalb 40⁰O eingedampft und der Rücketand swieohen Xther und Wasser verteilt. Die JLthereohioht wird abgetrennt und sweimal mit Waeeer ge weichen, dreimal mit einer gesättigten latriumbioarbonat löeung extrahiert und dreimal mit Wasser gewasοhen. lach dem Trocknen Über wasserfreien Magnesiumsulfat und Verdampfen dee löeungsmittele unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad wird ein gelber öliger Rücketand erhalten«, welcher eine Mischung von 3-Bensyl-6-trifluormethylphthalid und Dibensyl darstellt.

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Man lOet den Rückstand in 50 ml absoluten Äthanol und handelt mit 7»0 ml 1,29 η ttthanoliaoher Hatriumhydroxydlösung, hydriert die Lösung bei 70⁰O und 3t 15 kg/em² «it 2g eines Katalysator β von 10 £ Palladium-auf-Kohle, fügt nach 4 Stunden weitere, 2 g Katalysator su und setst die Hydrierung 16 8tunde» fort· Der Katalysator wird duroh nitrieren abgetrennt, die Lösung mit 5 ml einer 7,1 η äthanolieohen Chlorwaseeratofflusung angesäuert und unter vermindertem Druok auf des Dampfbad eingedampft. Der Rückstand wird svieohen 40 ml Athe? und 40 ml Wasser verteilt» die wttesrige Schicht abgetrennt und neuerlieh mit 40 ml Ither extrahierte Die vereinigten Xtherextrakte werden mit drei 40 ml Anteilen 5 #iger HatrlumhydroxydlBsung extrahiert und vier·* mal mit Wasser gowaschen Die vereinigten Alkaliextrakte und Wasohwäeeer räuer-ΐ man mit 3 η Sal «säure an und extrahiert alt 3 !^teilen Hethylenchlorld. Nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Hethylenohlorid unter vermindertem Druck eingedampft» wobei 1,27 g eines blaesgelben Feststoffs eurüokbleiben. Der Bücketand wird mit O₉37 g Material aus einem früheren Ver~ such vereinigt und bei 115 bie 120°C/0,3 mm sublimiert* Das Produkt ist ein weisser Feststoffe welcher 1,03 g wiegt und bei 111-1H⁰C schallet* Eine Analysenprobe sohmilst

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nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 114.5 bis 116⁰C.

G, 3-Q?rif luormetbyl-10.11"dihydro~5H~dibengo/aod7«-oyclohepten-5-on

Man löst 1₉74 g (O₉0O59 Mol) 2~Phenäthyl~5-trifluormethylbenzoesäure in 25 ml Trifluoressigsäureanhydrid und leitet 15 Minuten bei 23-26⁰C einen Strom von Bortrifluorid durch₍ Das Gemisch* welches einen gelben Niederschlag enthält, ■ wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 50 ml Bis und Wasser gegossen* Man extrahiert das Produkt mit drei 40 ml -Anteilen Äther„ wäscht die vereinigten Extrakte zweimal mit 5 #Lger Natriumhydroxyd-Lösung? aweimal mit gesättigter NatriumbiKarbonatlösung, dreimal mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat· Der Äther wird unter vermindertem Druck abgedampft; das Produkt ist ein gelbes öl ρ welches 1 ,,.68 g wiegtυ

Beispiel 3

5-°(2 _f3 EpoxyprppylidenJ-SH-dibenigo/affdT"IQ₀11 "dihydrocyciohepten

bereitet eine Lösung von 500 mg 5-Allyliden~5BMii-

itd/ lOßH-dihydrocyoloheptsn in 25 cm' Bensol und setzt die erhaltene Lösung mit 1_P1 Moläquivaienten Perbeneoe-

20 w. ^° ^OFUG!ML

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päure um. Der Vorlauf der Reaktion wird an dem Verschwinden der Sien-Absorption in der UV Bande bei 270 mu und dem Auf treten einer Absorption bei 240 mu verfolgt=. Bei Abschluss der Epoxydierung wird übersohüseige Perbeneoesäure durch Waschen der Benzollösung des Reaktionsprodukte mit 5 #Lger Hatriumcarbonatlösung entfernt und das Verdampfen dee Ben- «öle unter vermindertem Druck ergibt 5-(2»3-3poxypropyliden) SH-dibenKo^ä'pdT'-dihydrocyclohepten ale fast farbloses Öl ο Su den physikalischen Konstanten des gewünschten Produkts

Oft

gehört eine \ max- bei 240 ψ mit E? _oa 510,

Beispiel 4

5~(3»Qxapropyliden)-5H-dibenzo/a*d7-1Q« 11-flihydrooyo?. ohepten Man löst 400 mg 5-(2*3 Epoxypropyliden) 5H dibenzo/a', d? 10»11-dihydrocyclohepten in 50 om* Beneol und fügt der er haltenen Lösung 4 om' Bortrlfluorid-Ätherat hinzu_a Das Reaktionsgemisch wird dann swel Stunden stehengelassen_v am Ends dieaer 3eitspann« das Bortrifluorid-Xiherat iiroh eine Waerhung mit Wasser entfernt und die trockene Bens öl··-· lösung eingedampftί· um rohes ^-(3~Oxapropyliden)-*5H'-dl a dp⁷- lOvil-dihydrocyelohepten bu

21 ⁰

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B e 1 a ρ 1 β 1

~(5^piaetftolaminoprppy^ _l iden)-''5H- dibenso/acdT^ 10. 1 yoiobepien *

Hem hält Is einem passenden Behälter? welcher ait eine« kaeserabtrennungeapparat (nach Dean Stark) verbunden ist» «ine Mischung au· 200 ag 5-(3-Orapropyliden) 5H dibeneo- ^a»d7-1O^11 dibydroeyclohepten_v 80 cm' Ben*o!_v 4 Moläquivalenten Dieethylaalπ und 10 g Magnaeiumoulfat annähernd 10 Stunden bei 80⁰C auf BÜckf lusebedingungpn _£ iiltrf.ert nach der 0ae«tiung»tfiit das 3eaieeh_r um «ir. Berzolfiltrat *tt gewinnen; w«löhee das 5 (Dienamin) -Derivat «nthält = überführt dann die Ben« öl lösung «üb amme η mit 200 arg 10 1> Palladium-auf Kohle in eine Hydrierbombe \α>ί hyörier^ die Lösung bei Baumtemperatur durch Zuführung e^-\er molare» Meng· Wasserstoff eur Löeung W*nn. die Waee ere * of f auf nähme YOlletändig iet, wird das 5 (3-0xapropyiid»»n) 5H dibenro> ^fc*d^-10>1i dihydrooyolohepten durch Afcfiltprn des Katalysators und Einengen der Lösung unter vermindertem Drusk su eine» Ol isoliert· Man kann das erwünschte Produkt auch in ?or» seines Hydroohloridealees isolieren_r indem man das wie oben erhaltene öl in Ithyläther löst und trockenes Chlorwasserstoffgas duroh die Lösung leitet.

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-IH-

Auf einem anderen Wege kann 5~(3~Dimethylaminopropyliden)~ 5H-dibenBo/a_td7~1Q,11~dihydrocyolohepten ⁱⁿ folgender Weise hergestellt werden: 200 Bg rohee 5-~(3~Oxapropyliden)~5H~ dibeneo^_gd7-i0,11-dihydrocyolöhepten, wie gemttss Beispiel 4 hergestellt, wird in 10 oar einer 6 jtigen Lösung von , Dimethylamin in Äthylalkohol gelöst und die erhaltene Lösung dann bei Raumtemperatur und bei atmosphärischen Druck in Gegenwart von 200 mg Raney-Hiokel Katalysator in einer passenden Hydrierungsbombe durch Zuführung einer molaren Menge von Wasserstoff eur Lösung hydriert. Wenn die Wasser-Stoffaufnahme vollständig'ist» wird das gebildete 5~(3 lHmethylaainopropyliden)«5H"dibenEO^«d7 10,11^dihydrocyclobepten isoliert durch Abfiltrieren ö<*s Katalyea'fors und Einengen des Filtrate unter vermindertem Druck zu einem Öl, In entsprechender Weise kann wie oben beschrieben das erwünschte Produkt als Hydrochloridsal» isoliert werden durch Lösen des erhaltenen Öls in ithyläther und Durchleiten von trockenem Chlorwasserstoffgas durch die Lösung*

Beispiel 6

5„ (^Metb,ylaminopropyliden)-5H»diben8o/atd7»10< 11 "»dihydro*" cyoiohepten

Wenn man dem Verfahren des Beispiels 5 folgt und eine äquivalente Menge Monomethylamin anstelle von Dimethylamin ver-

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-as-

wendet» erhält nan 5-(3~Methylaminopropyliden)-5B>dibenzo 10,1 r-dihydrocyolohepten»

Wenn man in entsprechender Weise den in den Beispielen 3 bis 6 erläuterten Verfahren folgt, kann eine entsprechende Menge der nachstehend aufgezählten Bndprodukte erhalten werden» wenn das Ausgangsmaterial des Beispiels 3 durch eine äquivalente Menge des nachstehend angefügten Ausgangs materials ersetzt wirdο
Ausgangsmaterial Endprodukt.

S-Allyliden-^-methylsulfonyl«· 1. 5-(3-Dimethylairlno 5H-dibenao/a,d7~10,11-dihydro- propyliätnM-meihyl cyolohepten eulfonyl~5H«dibezuso~

(jk ,d/-10 ρ 11 «dihydrocycTohepten

5"Allyliden~3~trifluormethyl~ 2₀ 5-<3«Maetbylamino-5H~dibenzo/a, dj-10,11 «dihydro · propylidenM-trifluor^ cyolohepten

methyl-5H-diben8 oi / 10,11-dihydrooyclohepten

5-"Allyliden-3^OTmethylsulfonyl" 5H~ditoen«o^i₉d7"1O,11-dihydrocyolohepten

i benzo/a, |7"10 _P11 ~ hydrooyolonepten

3. 5-(3-Methylaminoproparli d)3thlljryl

^iy-IO^ 11-dihydrooyoloheptan

4, 5^Allyliden-3«trifluormethyl- 4. 5H di b/ |710 11 di

SCSyp pyliden)~3-trifluörthlSildib

^ ,E^-10₉11 -,dihydrooyclohspten

BAD OFHGlNAL

24

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Claims (1)

1. -X*

   F 15 9? ΟΟβ. 2

   If .69 360 IVb/12 ο Merck ft Co , Inc«.

   Θ420

   K e u e Patent a naprüche

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   CHCH₂CH₂NR¹H²

   worin bedeuten

   R" Wasserstoff oder Methyl

   R² Methyl ρ

   X und X' Wasserstoff, Perfluor-niedenaol* -alkyl oder niedermol

   Alkylsulfonyl,

   dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

   worin X und X' die obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines

   • 25-

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   Neue Unterlagen (Art711Abe.2Nr.1Satz3deeAiderun(WM.v.4.aiSe7}

   eauren Katalysators unsetat, und die gebildete Verbindung der Formel

   CHCH₂CHO

   worin X und X* die obige Bedeutung besitzen mit Monomethylamin oder Dimethylaein sowie mit Wasseratoff reduzierend aminiert ο

   2- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als sauren Katalysator Bortrifluorid-Ätberat_f Zinkchlorid oder Halogensäuren verwendet

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die reduzierende Aminierung durch Umsetzen mit 'Onomethylamin oder Dimethylaein und anschliessendes Hydrieren des erhaltenen Produkts durchführt.

   — 26 ·

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