DE2043807A1

DE2043807A1 - Chemische Verfahren und Produkte

Info

Publication number: DE2043807A1
Application number: DE19702043807
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Pandit, Upendra Kumar Amsterdam, Huisman, Hendrikus Obias, Amstelveen, (Niederlande)
Priority date: 1969-09-03
Filing date: 1970-09-03
Publication date: 1971-03-11
Also published as: BE755712A; GB1322597A; NL7013056A; DK132705B; CH565762A5; US3621019A; FR2060923A5; SE378596B; DK132705C

Description

München, den 3.September 197o M/11 258

Upendra Kumar PANDIT Amsterdam, Stichtstraat 41

und

Henderikus OMas HUISMAN

Amstelveen, de Savornin Lohmanlaan 20

Chemische Verfahren und Produkte

Die "bereits bekannte Totalsynthese von Steroiden ist nunmehr auch technisch durchführbar geworden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine Verbesserung der derzeit verwendeten Arbeitsweisen und umfaßt die Verwendung eines Enamins des Tetra-Ions anstelle des Tetraions selbst als ein kritisches Zwischenprodukt in der Totalsynthese. Auf diese Weise werden vorteilhafterweise verbesserte Ausbeuten erzielt.

Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind neue Verbindungen und sind besonders brauchbar bei der Totalsynthese von biolo>gisch aktiven Steroiden. Ihre Verwendung führt, wie oben be-

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% 2ÜA3807

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reits erwähnt, vorteilhafterweise zu höheren Ausbeuten an Endprodukt.

Verfahren zur Totalsynthese von Steroiden sind seit nunmehr bereits mehreren Jahren bekannt. Seit den Pionierarbeiten von S.N. Ananchenko und I.V. Torgov, Tetrahedron Letter, 1553 (1963) und H. Smith et al., J. Ghem. Soc, 4472 (1964) ist diese Arbeitsweise mit beträchtlichem Erfolg verbessert worden. Die vorliegende Erfindung stellt eine weitere Verbesserung dar.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Schaffung eines verbesserten Verfahrens zur Totalsynthese von Steroiden durch Verwendung von zwei neuen Zwischenprodukten. Die Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Stufe führt zu größeren Ausbeuten an Steroidendprodukt.

Erfindungsgemäß wird somit ein verbessertes Verfahren zur Totalsynthese von Steroiden mit hormonaler Aktivität geschaffen, das aus einem vielstufigen Verfahren besteht, welches die neue Stufe der Umsetzung eines Perchloratsalzes der allgemeinen Formel

worin R Niedrigalkoxy und X die Gruppen -p₂ oder -CHp-O-CHp- bedeuten, mit einem Überschuß eines Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

CH₂ = CH - Mg-HaI - 2 -

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worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems umfaßt, wobei eine Verbindung mit der allgemeinen Formel

■X«

CH=CH^

worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erzeugt wird.

Nachfolgend ist das sich bei Verwendung der erfindungsgemäßen neuen Zwischenprodukte ergebende Gesamtreaktionsschema angegeben:

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CH

TiGl

CH=GH,

CH₂=CH-MgHaI

CH CH₂

HClO,

CH₀ ^ CH₉

ClO

(III)

(V)

(VI)

In den vorstehenden Formeln bedeuten R Niedrigalkoxy, X die Gruppen -(CH₂)₂-, -(CH₂)^- oder -CH₂-O-CH₂-, Hai Halogen, d.h., Cl, Br oder J und R² Niedrigalkyl.

Die Reaktionsfolge gemäß dem Stand der Technik verläuft folgendermaßen:

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OH₂=CH-MgHaI

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CH=CH,

Der bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Ausdruck "Niedrigalkoxy" bezeichnet eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und umfaßt geradkettige und verzweigte Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und dergleichen. Der Ausdruck "Niedrigalkyl" ist ebenso definiert und umfaßt Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl

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und dergleichen.

Das Zwischenprodukt III in dem vorstehend veranschaulichten erfindungsgemäßen Reaktionsschema ist das Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße neue Stufe. Dieses Ausgangsmaterial kann folgendermaßen hergestellt werden:

Gemäß dem often veranschaulichten erfindungsgemäßen Reaktionsschema wird ein 6-Niedrigalkoxytetralon der allgemeinen Formel I mit einem Überschuß an Pyrrolidin, Morpholin oder Piperidin in einem inerten organischen Lösungsmittel, "beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise von Titantetrachlorid, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 10⁰C umgesetzt, um das Enaminzwischenprodukt der allgemeinen Formel II zu bilden. Das Enamin wird dann durch Umsetzung mit Perchlorsäure bei etwa Raumtemperatur in einem Lösungsmittelsystem, das aus wasserfreier Essigsäure oder einer Mischung von Essigsäure und Essigsäureanhydrid besteht, in das Perchloratsalz umgewandelt.

In der erfindungsgemäßen neuen Stufe wird das Perchloratsalz der allgemeinen Formel III mit einem Überschuß eines Vinylmagnesiumhalogenids, am bevorzugtesten von Vinylmagnesi¹¹'!- bromid, umgesetzt. Geeignete inerte organische Lösungsmittel für die Grignard-Reaktion sind dem Fachmann bekannt, dazu gehören Lösungsmittel wie Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dialkyläther von Äthylenglykol. Für optimale Ausbeute wird vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel verwendet. Es wurde gefunden, daß wasserfreies Tetrahydrofuran das bevorzugteste Lösungsmittel ist.

Die Grignard-Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erfolgreich durchgeführt werden. Im allgemeinen wurde gefunden,

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daß Temperaturen von etwa 60 bis 7O⁰C die "befriedigensten Ergebnisse liefern.

Die Verbindung der allgemeinen Formel IV kann mit einem 2-Niedrigalkylcyclopentan-l,3-dion in einem inerten organischen lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol, Benzol oder Toluol, weiter umgesetzt werden, um das 8,14-Sekosteroid der allgemeinen Formel V zu liefern, das seinerseits gemäß der in der Literatur beschriebenen und in den nachfolgenden Beispielen veranschaulichten Arbeitsweise umgesetzt werden kann, um das gewünschte Steroidendprodukt zu bilden.

Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zwischenprodukte sind die Verbindungen mit den allgemeinen Formeln

CH=CH₂

oder

(III) (IV)

worin R Niedrigalkoxy und X die Gruppe -(CH₂)₂-, oder -CH₂-O-CH₂- bedeuten.

Die bevorzugteren Zwischenprodukte sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III und IV, worin R Medrigalkoxy und X eine Gruppe -(CH^)₂- oder -CH₂-O-CH₂- bedeuten.

Die bevorzugtesten Zwischenprodukte sind die Verbindungen der Formeln III und IV, worin R Methoxy und X eine Gruppe -(CH₂)_?-

oder -CH₂-O-CH₂- bedeuten.

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* 2ÜA3807.

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Nachfolgend werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 5-Methoxyöstra-l,5,5(lO),8,14-pentaen-17-on: (A) Synthese des Pyrrolidinoenamins des 6-Methoxytetralons;

* CH₂ CH₂

(A)

Zu einer Lösung von 0,1 Mol 6-Methoxytetralon (Ia) und 0,4 Mol Pyrrolidin in 600 ml trockenem Benzol» die auf 0 bis 10⁰C gekühlt ist, werden 0,06 Mol TiCIi, gelöst in 100 ml Benzol, unter Rühren mit einer Geschwindigkeit gegeben, bei der die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10⁰C bleibt. Die Mischung J wird dunkel und es fallen TiO₂ und Pyrrolidinhydrochlorid aus. Die Reaktionsmischung wird über Nacht gerührt, die Feststoffe werden abfiltriert und das Lösungsmittel wird von dem Produkt abgedampft. Das Produkt wird in Benzol wieder aufgelöst und erneut filtriert, um restliche Salze zu entfernen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes ergibt sich das reine Enamin in einer Ausbeute von 70 bis 80 <fo mit einem Kp = 138 bis 140°C/0,01 mm. V ^rein

ι πτϊγπ max

1615 (N-C=C), 6 ^υ"^υυ±3 5,01 t (IH, C=C-H, J=5 c/s).

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M/11258 Analyse G-,

ber.: gef.:

204 3307

78,	56	8	,38	6	,11
78,	52	8	,4-1	. 5	,88

(B) Herstellung von Inaminperchlorat:

GHp ———~* OH

CH₃O

(B)

0,1 Mol des obigen Pyrrolldinenamins (A) werden in etwa 50 ml Eisessig, worin 10 $ Essigsäureanhydrid enthalten sind, gelöst. Zu. dieser Lösung werden tropfenweise 0,1 Mol HOlO, (0,1 molar) unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird über Nacht gerührt, dann wird das Salz unter Stickstoff abfiltriert und mehrere Male mit trockenem Äther gewaschen. Die Ausbeute des reinen Perchlorate betragt über 80 f.

KBr 1615, 1590, 1085. max

CHCl
max

3 325 (22 500).

(G) Yinylierung des Enaminperchlorats;

CH,

CH,0

GH=OHr

(G)

109811/2248 - 9 -

■χ-

Μ/11258 / Das Öl wird durch Extrahieren mit Äther

gewonnen,anschließend gewaschen, abge-

0,1 Mol des obigen Perchloratsalzes (B) werden zu einem 10-fachen Überschuß an Vinylmagnesiumbromid in sorgfältig gereinigtem und getrocknetem Tetrahydrofuran (THE¹) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die Mischung in eine Eis/Wasser-Mischung gegossen und mit Benzol/Äther (2:1) extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich ein Öl ergibt, das aus einer l:l-Mischung von Tetra-Ion (IA) und 1-Vinyl-l-pyrrolidinyltetrahydronaphthalin (C) besteht. Das Produkt C wird isoliert, indem das Öl in Äther gelöst und mit 10 $iger eiskalter Chlorwasserstoffsäure extrahiert wird, wonach das Produkt C durch Neutralisieren mit

-χ-10 folgern Fatriumhydroxyd bei O⁰C freigesetzt wird./ Das ölige Produkt, das in einer Ausbeute von 82 % (berechnet auf der Basis des zurückgewonnenen Tetraions) erhalten wird, zeigt Spektraldaten, die mit der Struktur (C) in Übereinstimmung stehen und wird außerdem in 3?orm seines Pikrats mit einem Έ = 103 bis 104°C identifiziert.

* trennt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.

Analyse: ^G23 26^s^v 8	56.	C	5	H	N
	56_:	,78	5	,39	11,52
ber.:		,81	m	,49	11,40
gef.:	8,14-Secosteroid
(D) Synthesen von

- 10 -

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Eine Mischung von 0,9 mMol des obigen Produkts C und 1,4 mMol ^-Methylcyclopentandion in 5 ml Methanol wird 16 Stunden lang unter Stickstoff am Rückfluß gehalten. Das Methanol wird aus der Reaktionsmischung entfernt und der Rückstand wird in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit eiskalter 5 $iger KOH (zur Entfernung des Überschusses des Diketons) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sich öliges Produkt D in 80 $ Ausbeute ergibt. Das Infrarotspektrum (IR) und das kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR) des Produkts sind mit einer Probe der Verbindung Y identisch, die gemäß der Arbeitsweise von Ananchenko und Torgov [S.H. Ananchenko und I.V. Torgov, Tetrahedron Letters, 1555 (1965] oder H. Smith et al., J. Chem. Soc, 4472 (1964) hergestellt worden ist.

(E) Cyclisierung des Produkts D zum Produkt E:

(E)

Das Produkt D wird mit einem sauren Katalysator, vorzugsweise in Xylol mit p-Toluolsulfonsäure, behandelt, um die Verbindung 5-Methoxyöstra-l,5,5(lO),8,14-pentaen-17,5-on mit einem P= 108 bis 110⁰C zu liefern, die mit der in der Literatur (S.U. Ananchenko und I.V. Torgov, Tetrahedron Letters, 1555 (1965) und H. Smith et al., J. Chem. Soc, 4472 (1964)) beschriebenen Verbindung identisch ist.

- 11 -

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Beispiel 2

Herstellung von 13ß-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on:

CH₇O

Ersetzt man "bei der Arbeitsweise von Beispiel 1, Teil D und E, das dort verwendete 2-Methylcyclopentan-l,3-dion durch 2-Äthylcyclopentan-l,3-dion, so ergibt sich als Produkt das 3ß-Äthyl-3-methoxygona-l,3,5(lO),8,14-pentaen-17-on mit einem P = 68 bis 70⁰C, das in der Literatur [H. Smith et al., J. Chem. Soc, 4472 (1964)] beschrieben ist.

Beispiel 3

Herstellung des Morpholinoenamins des 3-Methoxvtetralons:

CH
I

OH

CH₀

CH₇O

- 12 -

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> 2U43807

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Ersetzt man in der Arbeitsweise von Beispiel 1, Teil A, das dort verwendete Pyrrolidin durch Morpholin, so wird das reine Morpholinenamin des Tetraions mit einem Kp = 116 bis 118°C/0,02 mm erhalten.

I⁶²⁰ (N-C=C), 4^CDC13 5,19 t (IH, C=C-H, J = 4,5 c/s)

78	,10	7	,96	6,	51
77	,92	8	,11	6,	34

Analyse Cjj^

C H Ii

ber.:
gef.:

Beispiel 4

Synthese von 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on über das Morpholinoenamin des 6-Methox.vtetralons:

Ersetzt man in Beispiel 1, Teil B bis E, das dort verwendete Pyrrolidinoenamin durch das Morpholinoenamin von Beispiel 3, so wird das gewünschte 3-Methoxyöstra-l,3,5(10),8,14-pentaen-17-on gebildet, das mit der in Teil E von Beispiel 1 erhaltenen Verbindung identisch ist.

Beispiel 5

Synthese von 3-Methoxyöstra-l,3,5(lO),8,14-pentaen-17-on über das Piperidinoenamin des 6-Methoxytetralons;

Ersetzt man in Beispiel 1, Teil A bis E, das dort verwendete Pyrrolidin durch Piperidin, so wird das gewünschte 3-Methoxyöstra-l,3,5(lO),8,14-pentaen-17-on gebildet.

- 13 -

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Claims

,q 2U43307

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Patentansprüche

'IV Vielstufenverfahren zur Totalsynthese von Steroiden mit hormonaler Aktivität, gekennzeichnet durch eine neue Stufe, gemäß der man ein Perchloratsalz der allgemeinen Formel

worin R Niedrigalkoxy und X eine Gruppe -(CHp)₂-J -(CHp),- oder -CHp-O-CHp- bedeuten, mit einem Überschuß eines Grignard-Reagens der allgemeinen Formel

CH₂ = CH - MgHaI

worin Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems unter Bildung einer Verbindung mit der allgemeinen Formel

CH=CH₂

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worin R und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei Rückflußtemperatur unter Verwendung von Vinylmagnesiumbromid
durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R die Methoxygruppe und X die Gruppe -(CH₂)₂- oder -(
bedeuten.

Verbindungen der allgemeinen Formeln

oder

worin R Niedrigalkoxy und X eine Gruppe -(CH₂)₂-, -(CHp),-

oder -CH₂-O-CH₂ bedeuten.

5.
mel

Verbindungen gemäß Anspruch 4 mit der allgemeinen For-

CH,

worin R Niedrigalkoxy bedeutet.

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6. Verbindungen gemäß Anspruch. 4 mit der allgemeinen Formel

CH₂ CH₂

worin R Niedrigalkoxy bedeutet.

7. Verbindung gemäß Anspruch 4 mit der Formel

8.

Verbindung gemäß Anspruch 4 mit der Formel

CH=CH,

- 16 -

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9. Verbindungen gemäß Anspruch 4 mit der allgemeinen Eormel

worin R Niedrigalkoxy bedeutet.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 4 mit der allgemeinen Formel

CH,

CH,

I * I

CH,

CH₉

/C.

CH=CH₂

worin R Medrigalkoxy bedeutet.

11. Verbindung gemäß Anspruch 4 mit der Formel

- 17 -10 98 TI /2248

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12. Verbindung gemäß Anspruch 4 mit der Formel

CH=CH,

308/Hp.

- 18 -

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