DE1545860A1

DE1545860A1 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenylpyrrols

Info

Publication number: DE1545860A1
Application number: DE19651545860
Authority: DE
Inventors: Kazuo Kariyone; Kunihiko Tanaka; Suminori Umio
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-03-25
Filing date: 1965-09-28
Publication date: 1969-11-27
Also published as: BR6573574D0; FR4995M; BE670216A; GB1097173A; CH465769A; DK114471B; CH460783A; BR6568080D0; US3597325A; NL6503853A; BE670427A; IL23184A; FI43716B; SE345687B; US3699121A; GB1127927A; DE1291744B; SE314071B

Description

worin X für Wasserstoff, Halogen, eine Ütrcv- oder niedrige Alko-xygrupp®; Y für Halogens, ein© Hitre- oder niedrige Alkoxygruppej E^ und Rg für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder eine veresterte Carboxylgruppe ι Ε™ tür. Wasserskif oder Halogsji steht5 wobei jedoch wenigstens eins der Gruppen E^, R₉ und R_r für Wasserstoff stehen muS#

Die Verbindungen der allgemeiiien formel Ϊ aollen als antimicrobielle Wirkstoffe verwendet werden; sie sind auch wichtig als Zwischenprodukte in der Herstellung von solchen Wirkstoffen.

Die Produkte der allgemeinen Pormel I können hergestellt werden, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel II

m, 2 —

Neue Unterlagen (Art7 §1 Ab».2Nr. 1 sau"^J- *-^J-909 8 4 8/1363

BAD OBlGiHAt

(II)

worin, R^, \mä Rs für Wasserstoff, eine niedrig® Alkyl·-* Carbonyl- oder verestert'* Carboxylgruppe;

oder verestertes Carboxyl Rg für Wasserstoff, Halogen, «4eä? Carboxy l/s tent; wobei jedoöh mindestens eine der Gruppen R,, Rc und Rg für eine Carboxyl- oder "voresterte Carboxylgruppe stellen muß; und X und Y dr.e gleiche Bedeutung viie in Formel I haben;

einer Decarboxylierung unterworfen v.:.rd.

In den formel I und II bedeutet der Luedruck "verester-

B₅ te Carboxylgruppe" bezüglich R-, R-, R. und/R-* Alkyl- oder Aralkyl-Ester von Carbonsäuren ^ie den Methyl-, '/ithyl-, Prcpyl-, Isopropyl-y Butyl-;- Is'obutyl-, Benzyl- und den Phenäthyl-Ester. Der Ausdrucl "niedrige Alkoxygruppe" bei X und Y bedeutet z.B. Metloxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und Isobutoxy. Der Ausdruck "Halogen" bei X_s Y₁ R, und Rg bedeute; z.B. Chlor und Brom.

Einige Beispiele für die als Ausgangsp:?odukte verwendeten Verbindungen der Formel II sind 3-Phenylpyrrol-4-carbonsäuren, z.B. 5-Methyl~3-phenylpyrrol-4-earbon·-

909848/1363 " ⁵ "*

„ 3 - säure, 2_s5~Biiiethyl-3-i3lisnylp|rrs^>ol~4-'ea-rl3Q3agä-ure und 2-

3-Phenylpyrrol-2- oder ^-carbonsäuren;, s«B₀ 4-Chlor-5-methyl-3~phenylpyrrol~2»carbo3isäiire und 2-lthoxyearbonyl-4-ohl©r-3~phenylpyrrol»5"Carboiisäure; 3-Ph.eayl-pyrrol-2,5-dicarbonsäuren, z.B» 4 Chlor-3-phenylpyrrol-2₉5-dicarbonsäure und 4-Brom~3-phanylpyrrol-2,5~dicarbonsäurej wobei die Phenylreste jeweils einmal oder zweimal mit Halogen, Nitro oder niedrigem Alkoxy substituiert sein können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und können beispielsweise wie folgt hergestellt werden:

Einige der 3-(subetituiertes Phenyl)-pyrrol-2,5-dicarbonsäuren sind erhältlich, indem ein 1-(substituiertes Phenyl)· 1,3-butandion mit einem Aminomalonsäureester in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. eines Alkyl-polyphosphats, umgesetzt, der erhaltene 5-Methyl-3-(substituiertes Phenyl)-pyrrol-2-carbonsäureester halogeniert und der so erhaltene 4-Halo-5-trihalomethyl-3-(substituiertes Phenyl)-pyrrol-2-carbonsäureester einer Solvolyse mit starkem Alkali unterworfen wird. Auf diesem Wege können 5-Methyl-3-(substituiertes Phenyl)-pyrrol-2-carbonsäuren leicht durch Hydrolyse von 5-Methyl-3-(substituiertes Phenyl)-pyrrol-2-carbonsäureesternerhalten werden. 4-Halo-5-carboxy-

909848/1363

BAD

können

schwacher tituiertss Phenyl)·«

pyffrol^^ossiaoBsEmrsa werden ©jSialtea^ indem ein 2-Amino-"alteisplisaöii.-o tas eiaaa Biibstitiiesiitsa im Phenylkern y^äy'^ -sit ©isaa g-Seto^eäureester kondensiert und der erhaltene 3-(substituiertes Phenyl)-pyrrol-4-carbonsäureester hydrolysiert wird.

Die Decarboxylierung gemäß der Erfindung wird unter Erhitzen ausgeführt, wobei in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base oder einer anorganischen Säure und gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittel gearbeitet werden kann. Als hierfür geeignete Basen seien erwähnt: anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid bzw. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen, wie Äthanolamin, Dimethylaminoäthanoli"·Dirnethylanilin, Diäthylanilin, Methylanilin, Anilin, Dimethj^lnaphthylamin und Chinolin. Die organischen 'Basen können, soweit sie Flüssigkeiten sind, als Lösungsmittel diene;». Als anorganische Säuren können beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Wasser, niedrige aliphatlsche Alkohole oder auch hochsiedende Lösungsmittel wi\ Glyzerin, Naphthalin oder Benzoesäure. Als Katalysator lcann Kupfer-

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BAD ORIGINAL

pulver mit eiser eKrggsdselisa, Base ¥©2??s<pxs©1-

Die Umsetzung wird im allgemeines durchgeführt₉ iaäss das ■ Reakticmsgemiseh auf etwa, 150-27ö⁹ö ezfeitst wird* ¥©iia die Umsetaung in G-egenwart einer anorgenisclie^, Sä durclageiührt wird, verläuft sie rielfacfe "bereits bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen? z«Bo 60-130'.G₀ Wenn Salzsäure als anorganische Säur© verwendet wird., ist es zweckmäßig, einen niedrigen, aliphatischen Alko hol als Lösungsmittel au verwenden.

Die Umsetzung kann unter normales^ erutecSMeiE oi@F retesiertem Druck durchgeführt werden*

Vorzugsweise v;ird die Bsesroesylie^tssig smf ©iaesa. äer folgenden Wege durchgeführt 8

a)-Erhitzen siner TerMsüiag a@r/^mel-II oliae Zufügen anderer Stoffen

"b) Erhitsea von (II) in einem Wch'sieG.ea&ea t^siagsiidtteli g) ErM ta en von (II) in 5egemi?art eiae-z? orgsaiseliea Base?

d) Erhitsea von (II) Zn Gegenwart einer a; Base in Wasserι

e) Erhitzen von (II) in Segeswart eimer Säure,

iOS84S/'s3@g * " !

* BAD ORIGINAL j

:Je naofe üer Art der av: aecsrbo^lierendes- Ausgangsverbindung auszusuchen« Näftere Erläuterungen hierzu ergeben sieh aus den Beispielenc

Wenn 3-{substituiertes Phenyl)-pyrrol-2^-dicarbonsäuren ale Ausgangsmaterial verwendet werden, erfolgt die Decarboxylierung zuerst in der 5-Stellung und anschließend in der 2-Stsllüng. Wenn dies gewünscht wird₉ kann also die 2-Säure als Zwischenprodukt isoliert werden.

Obwohl die Irfindimg im allgemeinen anhand von Verbindungen der allgemeinen Por-mel H₉ worin R^ und/oder E^ für Carboxyl stehen, erläutert fiirfi_s können aucia Yerbindungsn der all gemeinen Porst©! II verwendet werden ₉ in asaen R. imd/oder

Ε« für ^riippea &%mi<mi₉ die unter den verwendeten Eeaktiönsfga leislat lsi Csrooxylgruppen umgewandelt werden#

as als Präcursor der 2«-Äthoxyrol-5-c'"ärbonsäur3 betrachtet

werden "kaim_s direkt biasr· Decarboxylierung unterworfen "werden, wobei übjbi dag 4-Chlor-3-phenylpyrrol erhalten wird»

»!¹ besonderen Becsrbsxylierungsbeaingimgea (iriiitzien in l»atronlav.ge untea? erhöhtem Druck) kann such eine

ί .-

veresterte G&rfees^rlgMjip^- die sicß in der 2,- '-3Mz^Od-Sr 5

Q ff. G ί Λ f ■ / 1 5 # 3 - 7 -

BAD ORIGINAL

^•5"^

äU2ⁱs als S

e^i ist« Wafer 'üblieliea bediagung^a bleiben verestert© Öarbo.S3rlg3?uppen ia den Verbindungen der allgemeinen formel ΪΙ je&oeh im allgemeinen unverändert.

Gemäß einer bevorzugten Aus führungen rm der Erfindung werden als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel II verwendet, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

stellt für Wasserstoff, Halogen oder veresterte^ Carboxyl; R^ und Rc stehen für Wasser stoff ,.Jiiödr ige e AlVyI, Carboxyl oder verestertes Carboxyl} wenigstens einer der Beste R^ und Bc miß dabei für Carboxyl oder verestertes Carboxyl stehen·

Diener Definition entspreö!ä@a die Beispiel⁸1 bis 5 und 11 bis 25 und 24 bis 28.

909848/1363 · · _ft

/ ■" O —

BAD ORIGINAL

-Q-

Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel II verwendet, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:

Bg steht für Carboxylj

E^ und Ec stehen für Wasseretoff, niedriges Alkyl oder veresterte« Carboxyl. Diener ^Definition entsprechen dl· Beispiele 6 bit 1o»

Beispiel 1:

Ein Gemisch von 30 mg 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-pyrrol-2,5-dicarbonsäure und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure wurde in einem Ölbad 6 Minuten auf 12O⁰C erhitzt. Die Lösung wurde, mit V/asser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet. Nach Abdestillieren des Benzols wurden gelbe Kristalle

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·. erhalten, die aus einem Gemisch von Benaol und Petroleunl·- benzin umkristallisiert wurden. Das 3-(3-Hitro-4-chlorphenyl)< pyrrol bildet gelbe Kristalle P * 91-92⁰O.

Beispiel 2:

600 mg 3-(2-Nitrophenyl)-5-methylpyrrol-2-carbohsäure wurden in 6 ml Dimethylanilin gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt, dann abgekühlt und in 60 ml lOjCige Salzsäure gegossen. Das Gemisch wurde mit Benzol extrahiert; der benzolische Extrakt'wurde mit Wasser und anschließend mit 5#iger Natronlauge gewaschen; dann wurde er getrocknet·. Die Lösung wurde durch einen Buchner-Trichter mit Silicagel für «ihromatografische Verwendung filtriert? das Piltrat wurde unte# vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand ward« aus ein«» Benaol-Ligroi ng emi sch umkriatalUeler-fc. Ee wurden 50 »β 3-(2~ Nitrophenyl)-5-methylpyrrdl in lo*m «in·*.flüsigkeit erhalten.

Beispiel 3i .

200 mg 3-(3-Ohlorphenyl)-5-methylpyrrol-2-oarbohsÄure wurden in 2 ml Dimethylanilin gelöst. Di· Lusung wurde eine Stund« unt«r Rückfluß und Rühren erhitzt, dann abgekühlt und in 20 al einer lOjtigen Saliiäura gtfoietn. Di· löaüng wurde wie in B«i«pl«l 2 b««chri«i9«n *ufgtarb#it«t, D·* Rückstand wurd« au« «in«a (3«üch τοη Btneol und Li groin

1· wurd«» 150 9g 3~{3-Chlorjkfnyl)-5-

ORlGlNAL

methylpyrrol in Form iron farblosen Kristallen, P « 60- Λ ' 61⁰O erhalten. .·'..· · '..'■'■■■ Analyse} berechnet füra O^H^NCl . . ■

; 0 68,95,* H 5,26, 01 1β;50 gefunden« 0 68,83, H 5,39, 01 18,20

Beiapiel 4t

500 mg 3-(2-Mtro-3-chlorphenyl)-5-methyipyrrol-2-carbon·- säure wurden in 10 ml Dimethy!anilin gelöst. Die Lösung .,■ wurde eine Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt, ab-*

in
gekühlt und/30 ml einer 1Obigen Salzsäure gegossen. Bas

erhaltene Gemisch wurde mit Benzol extrahiert_t 4er Extrakt getrocknet und unter vermindert«» Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benjsol/Ligroin umkrietallisiert. Es wurden 300 mg 3-{2«-Nitro-3«chlorphenyl)~5-mtthylpyrrol in Porm von gelben Priesen ¥ » 82-84 0 erhalten* Analyeei ber. O₁₁H₉O₂S₂Ol₁ 0 55,83, H 3,83, » 11,84; gef. O 53,89*8 4^16, »1^01

Dit kleinsten hemmenden KoAientrafioh·^ (hiernach ale rtIO" bezeichnet) betrugen! Staphyloooocue auriua 40 oVml, Candida albicans 40 jr/sl, KyoobaoterJua 607 2O2f/ap., ϊrieh ophy ton interdigitale 3 ö7ml. . .

(II) 50 ag 3-(2-Hitro-3-chlorphenyl)-3-methylpyrrol-2-oarbonsäure wurden mit 10 m% einer 3 H HOl enthaltenden .' ■· ·' · ' -\- ■'-'■ '.- . '·.:·■.· :■■'.. '-■■ ■ ■'. -" '.- -"■:■■■" - 1Ί'-■ ■ ' · . ^s ■■" . " "■'.■'■ -- ' ' ·.*.:■ ■■■■■■■■"

^<f: ^:- ^: 909048/1311 bad original

■ - τι -

äthanoliechen Lösung eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. ■Die abgekühlte Lösung wurde unter vermindertem Druck kondensiert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst; die lösung mit Wasser und anschließend mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, getrocknet und eingeengt. Bs wurden 20 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methyl-pyrrol erhalten.

Beispiel 5;

500 mg 3-(2-Ohlor-4-nitrophenyl)-5-methylpyrrol-2-carbonsaure wurden in 5 ml Dimethylanilin gelöst. Die Lösung wurde eine Stunde unter Rückfluß und Rühren erhitzt, abgekühlt und in 50 ml einer 1Obigen Salzsäure gegossen. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 2. Der Rückstand wurde aus Benzol/Ligroin umkristallisiert. Es wurde5-(2«-Ghlor-4-nitrophenyl)-5-methylpyrrol in Form von rötlich-orangen Nadeln, F = 165-167⁰C.,. erhalten. Analyset ber. C^HgOgHgOl C 95#33, H 3,83, N 11,84,

Cl 14,98, gef. , · C 55,80, H 3,99, N 11,86,

01 14,90

Beispiel 6;

(I) Ein Gemisch von 10,0 g 3-(2-liitro-3-chlor-phenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure und 10 ml Glycerin wurde langsam bis auf 200⁰C erhitzt. Nachdem die Entwicklung von

: ■ · 12 - '

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g aufgehört hatte, wurde das Gemisch in Biswasser ge-

gössen und mit 3enzol extrahiert. Die benzolische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat entwässert und auf Silicagel chromatografiert. Die gelbe benzolische Schicht wurde gesammelt und bei 20-30⁰C unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benzol/ . Ligroin umkristallisiert« Es wurden 5,0 g 3-(2-Nitro-3- . chlorphenyl)-5-methylpyrrol in Form von gelben Kristallen, F « 82-84-⁰C erhalten.

Analyse: ber. C₁₁H₉O₂N₂Cl C 55,83, H.3,83, N 11,84 gef. C 55,84, H 4,05, N 11,84·

(II) Ein Gemisch von 1,5 g 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure und 1,5 g Naphthalin wurde in einem Ölbad geschmolzen. Nachdem die Umsetzung vollendet war, wurde das Gemisch in Benzol gelöst. Die Lösung wurde auf Si'lica-gel chromatogrfiert. Die orange gefärbte

■■'■■y-:_t .. .

dritte Fraktion .wurde zusammengegeben und unter vermindertem· Druck.eingeengt. Der Rückstand wurde aus Benzol .umkristallisiert/Es wurden 0,6 g des, 3-(2-Nitrb-3'-*fC"hlorphenyl J-S-ae^thylpyrrols. .-erhalten.' DerA.gtoff gibt'^J%ine violette Färbung mit Ehrlich 's Reagenz, °^x'^r

(III) 500 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyTrol-4-carbonsäure wurden in 20 ml Dimethylanilin suspendiert. Die Suspension wurde unter Rückfluß 20 Min. erhitzt und

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.' dann in eingroßes Volumen von 10biger Salzsäure gegossen. *· - Die lösung wurde mit Benaol extrahiert. Die Benzolsohicht wurde- mit einer wässrigen lösung von Kaliumhydrogencarbonat und dann mit Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. Die lösung wurde durch einen Büchner-Trichter mit Silicagel gefiltertj das Filtrat wurde eingeengt. Es wurden 320 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol erhalten. Der Stoff wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab dann gelbe Körnchen, P = 82-84⁰O. . _; - . .

(IV) 200 mg 3~(2-Nitro-3-chlorphenyl)-5-methylpyrrol~4-carbonsäure wurden in 10 ml einer 0,4 ml Salzsäure enthaltenden äthanolischen lösung gelöst» Das Gemisch wurde 2 Std. unter HückfluQ erhitzt, und dann in Eiswaaser gegossen. Das so erhaltene Gemisch wurde mit Benzol extrahiert. Der benzoliscbe Extrakt wurde wis in Beispiel . 6"YSBachrieben behandelt» Ss wurden §rhal'tenr 7.0 mg 3-(2-Nitro-3-ohlorphenyi)«5-aethylpyrrol. " ^;(

Beispiel 7;

(I) 3,0 g 3-(3-Nitrö-4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-'4- ^:

carbonsäure wurden mit 20 g Naphthalin gemischt; das Gemisch wurde wie in Beispiel 6 beschrieben behandelt, ils wurden erhalten: 1,5 g 3~(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5-methyl-

. pyrrol, Das Produkt bildet fe^nt gej.be Hadeln, F * 76⁰C. . ,

origina

l08.84

Analyses ber» C₁₁H₃O₂HpOl G 55,83} H 3,8?, N 11,84, . , ^: " ,

• Ol H,98 . Λ-

gef, 0 56,1O₉ H 3,81, N 11,74» 0Ϊ 14,98.

(II) 400 mg 3-(3-Nitro-4-cblorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure wurden mit etwa der gleichen Menge von Sodaasbest gemischt. Das Gemisch wurde 10 Min. bei 15O⁰C unter vermindertem Druck (5-mioHg) in einem Verbrennungarohr erhitzt; anschließend wurde 20 Min. auf 180⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Heaktionsgemisch mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde auf Silica-gel chromato grafiert. Die erste eluierte Fraktion wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rücketand wurde aus. Benzol um- · kristallisiert. Es wurden 100 mg 3-(2-Hitro-4-chlorphenyl}-5-methylpyrrol in Porm von feinen gelben Nadeln, ]?=76^OC,

erhalten. . . . *

I ,

(Π2) Bin Gemisch von 300 g
5*a«thylpyrrol-4*»OÄri5en8äiö^!#.U!iÄ 1,5.§ B*naio#säute wurde erhitst und in ·1η·» ölb*d in döi\ Sobaela· gthalten« Der Rückstand wird* in Bt»sel gelöst, Bit lO^igey Katronlauge gewaschen und g@troekH4ttt Bas LÖaungsmit Sei wurde unter vermindertem DrucJi; abdeatillier^« Se wurden 90 mg 3-(3-Nitro-4-chlorphenyl)-5*ae1;hylpyrrol in Poro von feinen gelben Nadeln, f * 7$^ö0, erhalttn. ,«

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-15

BAD ORIGINAL

Beispiel 8:

1,0 g 2,5-&imethyl-3-(2-nitro-3-chlorphenyl)-pyrrol-4-caSonsäure "und 1,0 ml Glycerin wurden wie in Beispiel 6 (I) behandelt. Es wurden 0,3 g 3-(2«liitro-3~chlorphenyl)· 2,5-diaethylpyrro-l. erhalten. .

Analyse* ber. O₁₂H₁₁OgN₂Cl 0 57,51* H 4,42 gef.' C 57,79, H 4,92

Beispiel 91

(I) Ein Gemisch von 2,4 g 2-Äthoxycarbonyl-3-(3-nitro- . 4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure· und 20 ml Glycerin wurde langsam erhitzt, 5 Min. auf 150⁰C₄

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BAD ORIGINAL

und anschließend 3 Minuten bei 180⁰C gehaltenj sodann wurde die Temperatur auf 25O⁰C erhöht. Das Reaktionsgemisch würde in Eiswasser gegossen? die Lösung wurde mit Benzol extrahiert; der Extrakt wurde getrocknet und auf Silica~Gel chromatografiert. Nur die zweite Fraktion wurde abgetrennt und eingeengt. Der Rück- . stand wurde aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 0,25 g Äthyl^-O-nitro-^-chlorphenylJ-S-methylpyrrol-2-carboxylat in Form von achwach gelben Nadeln, F 167⁰C, erhalten.

Analyse: berechnet für C^H^O^^Cl

. ' .... Ö 54.47, H 4.24, N 9.08 gefunden: C 54.72, H 4.29, N 9.07

Ein Gemisch von 200 mg 2-Äthoxycarbonyl-3-(3-nitro-4-chlorphenyl)-5-methylpyrrol-4-carbonsäure und 1.0 g Benzoesäure wurde geschmolzen und eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Der Rückstand wurde nach dem Abkühlen in Benzol gelöst> die lösung wurde mit 10 ^iger Natronlauge gewaschen und auf Silica-Gel mit Benzol chromatografiert. Die zweite Fraktion wurde zusammengegeben* Das so erhaltene Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert. Es wurden 20 mg Äthyl-3-(3-nitro-4-chlorphenyl)-S-methylpyrrol^-carboxylat erhalten.

Beispiel 10

Ein Gemisch von 300 mg 2-jithoxycarbonyl-3-(2-nitro-3-909848/1363

BAD ORfGiNAL

chlorphenyl)~5-methylpyrrol-4"carboi\säure und 3 ml '"· Glycerin wurde erhitzt und entsprechend dem Beispiel 9 (I) behandelt. Eg wurden 10 mg Äthyl-3-(2~nitro-3* chlO'rphenyl)*5**methylpyrrol-2«carboxylat erhalten. .Bas Produkt wurde aua Benzol umkriatallisiert» Die , Ausbeute betrug 7 mg in Form von gehwach gelben Nadeln, P 223⁰O.

Analyse: berechnet für C₁₄H-^O₄NgOl , ·

C 54.47, H 4*24, N-. 9.08

gefunden: C 54.46, H-4..19» N 8.78 , , Beispiel 11 '·, ^:

(I) 500 mg 3-(2~Nitro-3-chlorphenyl)-4~chlorpyrrol-2,5-dicarbonsäure wurden in 20 ml Dimethylamine suspendiert; die Suspension wurde unter RückfluÖ I₁S'. Stunden erhitzt» wobei kräftig geyUhart wurdf. Daa _; Gemisch wurde nach dem Abkühlen in ein·» gießen Über-, ' schuß von 10 ?iger Salzsäure gelöst und dia Löeung ! mit Benzol extrahiert. Der Bensoleatrafc* wurde mit · 5$iger wässriger Soaalösung und anechließeii4 mit Wasser gewaschen, getrocknet und duzieh einen Buchr.ar !richte^ mit einer kleinen Menge von Silica-gel für Vhromatografische Verwendung filtriert.,Dps Piltrat wurde, unter vermindertes! Drück eingeengt. Ke wurden 338 ng 3-(2-liiti 3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol triialtijn. Dfa Produkt wurde

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BAD ORIGINAL ,

aus Benzol umkris taxi lsi"ert und ergab dann schwach gelbe Prismen, F 122-124⁰C, . V

Analyser toiMHsftaat für*'Q^QJggQg^gGlg..- . . " :

* ΰ 4β.?2, ΑΪ2.-33, S 10.90, 01 a?.53. ' gef. .0 46·96» H 2.54, N 10.85, Cl 27.29.

(II) Ein Gemisch voa 100 3g. 3~(2«Hitro«3»£hlQ*ph«nyl)'·» 4~c'hlorpyrröl-2,5-^isarböiioäar« u»iä 3 ml Slyosrin wurde 15 Minuten auf 210 - 22O⁰C erMist. Zu der Lösung wurden¹ nach dem Abkühlen 30 ml Wasser zugegeben. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurde Natriumchlorid zugegeben und . die Lösung mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Lösung von Ealiumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdeetilliert. Der -lüokstand wurde auf Sillca-gel mit Benzol als .' . Lösungsmittel chroma tografier ti die «w»·* te Fraktion wurde auaammengegeben. Dit fraktion wurde unter vermindert e&i Druck eingeengt. Der Bucks tan d wurde aus Benzol umkristallisiert. Ea wurden 2| mg 3-(2r.Kitro-3-chlorphenyl)*4-chloppyrrol in f ©rar von aehwach gelben. ; Plättchen., F 124⁰C erhalten» :^:'^% ·

Der Schmelzpunkt dieses Stoffes wurde nicht erniedrigt, wenn er mit einem 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol, das von 4nem Stamm der Pseuäoraonae Gruppe hergestellt

BAD ORIGINAL

IJ H

I. .

war, gemischt wurde. Die Infrarot-Spektren der zwei Stoffe waren vollständig identisch.

(III) Bin Gemisch von 100 mg 3-(2-Nitro«3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol-2,5-dicarbonsäure, 5 ml Chinolin und ' _: 100 mg Kupferpulver wurde 5 Minuten bei 180 - 185⁰O erhitzt und die Decarboxylierung durchgeführt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in. einem großen Überschuß von !Obiger Salzsäure gelöst; die Lösung wurde mit Benzol extrahiert. Der benzolische Lxtrakt wurde mit einer wässrigen, 5#igen Sodalösung und anschließend mit Kasser gewaschen; dann wurde er getrocknet» Die Lösung wurde durch einen Buchner-Trichter mit einer kleinen Menge Silica-gel filtriert. Das Pi!trat wurde eingeengt. Eu wurden 67 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol erhalten.

(IV) 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol-2,5-dicarbonsäure (5 mg) wurden in 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgeschwemmt; das Gemisch wurde langsam erhitzt; die Decarboxylierung erfolgte bei etwa 70 bis 90⁰C. Diese Temperatur wurde einige Hinuten eingehalten. Dann wurden zu dem Gemisch Bisstückchen gegeben und die Lösung mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde kondensiert* Die Dünnechicht-Chromatografie wurde biöautografisch in derselben Position (Rf Φ.45) entwickelt und ergab einen positiven Ehrlich Test. Das Brodukt zeigte antimikrobiell Wirkeaffi&eit gegfe?i

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BAD ORIGSMAL

Penicillium chrysogenum. Es war identisch mit dem entsprechenden, von einem Stamm der Peeudomonas-Gruppe erhaltenen Produkt. * ' ■

Beispiel 12

HOOO

_.C1

(I) 100 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)~4-chlorpyrrol-2,5- \ dicarbonaäure wurden in 4 ml Dimethylanilin gelöst. Die • Lösung wurde 45 Minuten auf 18O⁰O erhitzt,- nach dem Abkühlen wurde «sie in 20 ml 10$iger Salzsäure gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Schicht wurde getrocknet, mit aktiver Kohle entfärbt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt* Es wurden 70 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol~2-carbonsäure, F = 265⁰C (Zers.) erhalten.

(II) Ein Gemisch von 20 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol-2-carbonsäure und 5 ml Glycerin wurde 10 Minuten auf 25O⁰C erhitzt und dann in 50 ml Eiswasser gegossen. Die Lösung wurde mit Benzol extrahiert und wie in Beispiel 11 (13) beschrieben weiterbehandelt. Es wurden 15 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol

909848/1363

■ «21-

örhalteiu Das Produkt wurde aus Benzol umkristallisiert. F 124⁰C* Der so erhaltene Stoff war identisch mit dem· von einem Stamm der Ps eiMomonas-Gruppe,hergestellten 3-(2-Nitro-3-chlorphen/i)-4-chlorpyrrol. Die Identität ergab sich aus dem Infrarot-Absorptions-Spektrum und den Rf Werte der Dünnschicht-Chromatografie.

Beispiel 13

(I) 30 mg 3^2~Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol--5--carbonsäure wurden in 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure aufgeschwemmt\ das Gemisch wurde langsam erhitzt, die Decarboxylierung erfolgte bei etwa 70-9Q⁰G..Diese Temperatur Wurde einige Minuten eingehalten. Dann wurde das Gemisch mit Eiswürfeln versatat und dit Löaung mit. Benzol extrahiert. Der BxtraliVwurd« auf 3ilica-gel ehromatografiert. Die zweite Traktion trgab einen positiven Ehrlich-iest} eie wurdt abgetifÄttii dae !lösungsmittel wurde abdestilliert, Ea wurden 10 »i 3-(2^i chiorphenyl)-4*-chlorpyrrol

Der Stoff wurde einer Dünnschioht-Chromatografie mit Chloroform als Lösungsmittel unterworfen, g»b einen rot gefärbten Fleck mit dem Bnrlich-Heagena an der gleichen Stelle (Hf 0,45) i wi» die» bei dem von· PseuÄomonaa hergestellten 3-(ä«Hi-lro-3-chlo*pheiaylH 4-chXorpyrrol der Fall i«t* '- -^V;

1 ill Γ::' bad original,.

WIWOQU

-22-

(II) 100 mg 3-(2-JTⁱi-iro-3-ohlorphenyl)--4-cblprpy»iⁱol-5-carbonsäure wurden» in 0,5 al OKlyoarin aufgeschwemmt,.' das Gemisch wurde 30 Minuten auf 180.« 22O⁰C erhitzt. Sodann wurde es mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert,- der Extrakt wurde alt einer v.-Hssrigen Lösung von Hätriumhydrogencarbonat gewaschen und. anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde' abdestilliert» Der Rückstand enthielt das 3-(2~Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol.

Das Material wurde einer Dünnschicht-Chromatografie mit Chloroform als Lösungsmittel unterworfen. Der entwickelte Fleck hatte ein Rf-Wert von 0,45 und ,ergab einen positiven Ehrlich-Se&t*

(III) 10 mg 3-(2-Hitro-3-chlorphenyl)r4-chlorpyrrol-5-carbonsäure wurden unter verhindertem Druck (1 mmHg) m£ 220⁰O erhitat· Hier siaiate die Becarboxyii#J?ung langsam ei*?« 3)9β< 3-(2^itr^ pyrrol Wurde eübiiaitapt. ■

':■ i

(IV) 200 mg 3-(2-Nitro-3-oblorphenyly^- 5-carbonsäure wurden in 10 ml eines 4ί* trocktnt HOl enthaltenden Äthylalkohole gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß erhitzt j in Eiswasser gegossen und mit .Äthylacetat extrahiert. Det Extrakt vrurde mit Wasser und anschließend mit Seiger wässriger Sodalösung ge-

I QtOODU

waschen; dann wurde er unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst; die Lösung wurde mit 5$iger wässriger Natronlauge und anschließend mit V/asser gewaschen, getrocknet und durch einen Buchner-Trichter mit einer kleinen Menge Silica-gel für chromatografie ehe Verwendung filtr.iert. Das .Piltrat wurde unter vermindertem Druck.eingeengt und ergab das 3~(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlorpyrrol.

Dies Material war identisch mit dem von Pseudomonas hergestellten entsprechenden Produkt. Die Identität ergab sich aus dem Vergleich der Infrarot-Absorptionsspektren und der Dünnechicht-Chromatografie.

Beispiel 14 ■

800 mg 3~(2-Nitrophenyl)-4-chlorpyrrol-2,5-dicarbonsäure wurden in B ml Bimethylanilin gelöst· Die Lösung wurde unter Rückfluß und Rühren eine Stunde erhitzt; nach dem Abkühlen wurde sie in 80 ml einer 1Obigen Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde mit Benzol extrahiert; der Benzolextrakt wurde mit Wasser und dann mit 5#iger wässrig«] Natronlauge gewaschen. Die Lösung wurde abgekühlt und durch einen Buehner-Srieater mit Silica -gel für chromatografische Verwendung filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt* ";-?er Ruckstaa&'wufle aus Benzol/Ligroin umkristallisiert. Es wurden SO mg >-(2-

909848/1363

8AD O

154|8SO

■ Nitrö-phenyl)-4-chlorpyrrol in Form yon schwach/ gelben Nadeln F 111⁰O erhalten. " .. . _:·._;· ^;

. MICi Trichophyton interdigital 20. W*5

Analyse: ber. „ für i C

75,5 mg 3-( 3-Nitrophenyl)-4-chlorpyrrol-2,5-dicarbon- ; .: säure wurden in 2 ml konzentrierter Schwefelsäure i_; suspendiert j die Suspension wurde in einem Ölbad' ^: 10 Minuten auf 120⁰C erhitzt. Das fieaktionsgemisch , , . wurde unmittelbar darauf gekühlt, indem Eiswürfel

zugegeben wurden, und mit Äthylacetat extrahiert. :_; . Der Äthylacetat-Extrakt wurde mit einer wansrigen ^: '■ Lösung von Sfacriumhydrogencarbonat und anschließend , mit WÄBser gewaschenf dann wurde er getrocknet. Das lösungsmittel wurde entfernt. Es wurden gelbe Krietalle erhalten,die aus einem Gemisch von Benno! und Petroleumbenein umkrietallisiert wurden. Ee _. 'i . wurden 31 mg 3-(3-Nitro-phenyl)*-4-chlorpyrrol in Po:rm von gelben Nadeln, f 105⁰C erhalten. · .

909848/1363

BAD

■ -²⁵-.

■ Analyse ' ■

berechnet für C

1546850

■.;" . . O 53.95, H 3.17, N 12.62 . ' ^

gefunden: . C,'54.08_f H 3.38, N 12*81. ,

MICj Trichophyton interdigitale 20 v/cc. . . " Beispiel 16 . ,' ·

500 mg 3-(3-Chlorphenyl)-4-chlorpyrrol-2,5-dicarbon- . säure wurden in 5 ml Dimethylanolin gelöst. Die lösung wurde unter Rückfluß und Rühren eine Stunde erhitzt_r ' abgekühlt und in 50 ml einer 10#igen Salzsäure gegössen* Das erhaltene Semisch wurde mit Benzol ex- . . . trahiertj der Benaolextrakt.wurd»· mit Wasser und anschließend mit. Seiger wäa83?ig«r Natronlauge ge- " ^: waschen*'. ...-'. : '"..:.' ·.,';".; '.'",'' "'.·'■' ' ^:". . ' \ ·.··.· -

Die lösung wurde gekühlt und duyCh'e'iniin Buchner-Irichter I mit Silica-gel für chromatografieehe Verwendung filtriert. Das filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt.■ · ; Der Rückstand wurde aus Ben»ol/3iigoin .umkrietallisiert. Es wurden 400 mg 3-(3-Chiorphettyl)-4-*ohiospyyrpl in Form einer farblosen »!,üeeigkeit,.-8p,:-■!.* ,« 145-147⁰Ci '.■',■-'' \ erhalten. .'V ■,>.....,., ·--.V-.'V,. ."l·■■■..*.-v.- '■'■■'■/■■''}J-* '-^ ' '■- ''' '

Analyse: berechnet für O

C 56,63, H 3.33, Ol 33.44. gefunden; G 56,88, H 3.46, 01 33.13»

MIO; Staphylococcus aureus 10 /s/cc., Eacherichia coli 20 ]^oc, Candida albicans 1 jy/ccV; Mycobacterium 607 20 y/cc, OJrichophyton interdigitale 5 -'co.

Beispiel I7

200 mg 3-(2-Mtro-4-chlorphenyl)-4-ehlorpyrrol-2>5~ dicarbonsäure wurden' in 2 ml Dimethylanilin gelöst. Die I sung wurde unter Rückfluß und Bühren eine Stunde erhitzt, abgekühlt und in 20 ml einer 10#igett Salzsäure gegossen. Die Lösung wurde mit Benzol extrahiert? der benzolische Extrakt wurde mit Wasser und dann öit Seige wässriger Natronlauge gewaschen. Die lösung wurde gekühlt und durch einen Buchntr-Trichte? mit Silica-gel füJ? chromatografie ehe Verwendung filtriert# M$_: yiltrat wurde unter veroindertem Druck eingeengt. Der Ruckst-nr) wurde aus Benzol/Ligroin uokriataXlisiert. Et wurden 60 mg 3-(2-Kitro«4-chlorpfetnyl5-4-chlorpyrsⁱoX in iorm von schwach gelben Nadeln, f 118⁰O erhalten.

Analyse; ber. fürt

C 46.71, H 2,35 gef. \ 0 46.46, H 2.64

BAD ORIGINAL

MIOt Mycobacterium 607 40

itrichophyton interdigitale 20 //cc.

Beispiel 18

¹ »0 S i-CS-

dicarbonsäure wurde in 10 ml Dimethylanilin gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß und Rühren eine Stunde erhitzt, abgekühlt und in 100 ml einer 1Obigen Salzsäure gegossen. Die so erhaltene Lösung wurde mit Benzol extrahiert; der benzolisehe Extrakt wurde mit ^ Wasaer und anschließend mit 5#iger wässriger Natronlauge gewaschen. Die Lösung wurde, abgekühlt und durch einen. Buehner-irichtea? mit Silica-gel fUr chromatografisch« Verwendung filtriert. Dae Pil trat Vurdeunter vermindertem Druck. eingeengt. Der Rückstand wurde au.3 Benzol/Ligroin umkristallieiert* Se Wurden 200 mg S-CS-Hitro-S-ohlorphenyll-i'-chlorpysirol in Form von schwach gelben Nadeln, F 106⁰O erhalten·

Analyse: ber» für

H 10.09
gef· N 11.06,

Beispiel 19

(I) 40 mg J-C

dicarbonsäure wurden In 1 ml konaentrierter Sohwefel-

909843/1363

r · säure aufgeschwemmtj das Gemisch wurde in einem Ölbad fünf Minuten auf 120⁰C erhitzt· Das Reaktions- » gemisch gab eine schwach violette Farbe und schäumte» Zu dieser Lösung wurden unmittelbar Eiswürfel zügegeben und dann die Lösung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und anschließend mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abde&tilliert. Ss wurden gelbe Kristalle erhalten. Die rohen Kristalle wurden auf Silica-gel mit Benzol chromatografiert und aus Benzol/Ligroin · umkristallisiert. Es wurden 20 mg 3-(3~Nitro-4-

chlor-phenyl)-4-ch.l&rpyrrol) in form von gelben . Prismen, E¹ 114 - 115⁰O, erhalten.

Analyse« ber. für: C₁₀HgO₂N₂Cl₂

C 46.72, H 2.35, N 10.90, Cl 27-53. gef. . C 46.99, H 2.57, N 11.07, Cl 27.54.

(II) 300 mg 3-(3-Nitro-4-ehlorphenyl)~4-chlorpyrrol-2,5-dicarbonsäure wurden in 3 ml Limethylanilin gelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß und Rühren eine Stunde erhitzt, abgekühlt und in 30 ml einer 10 ?Cigen Salzsäure gegossen. Die so erhaltene lösung wurde mit Benzol extrahiert; der benzolische Extrakt wurde mit Wasser und dann mit Seiger wässriger Natron-

909848/1363

lauge gewaschen. Die lösung wurde abgekühlt und durch einen Buchner-friehtes? mit 8iliea-gel für ehromatografische Verwendung filtriert. Das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Der Bückstand wurde ais Benzol/Ligroin umkristaliisiert und ergab 100 mg 3-(3-.Nitro-4-ohlorphenyl)~4«ohlorpyrrol in Form von schwach gelben Nadeln, F 114⁰C.

Beispiel 20

700 mg 3-(2--.Ghlor-4-nitrophenyl)-4-chlorpyrrol-2,5«-öicarbonsäure wurden in 7 ml Dimethylanilin gelöst. Die Lösung wurde unter Bückfluß und Rühren eine Stunde erhitzt* ab·? gekühlt und in 70 ml einer 1Q#igen Salzsäure gegossen. Die lösung wurde mit Benzol extrahiert? der benzolische Extrakt wurde mit Wasser vmd anschließend mit 5#igei* Natronlauge gewaechen. Dia Lösung wurde abgekühlt und dureh einen Suchner*3lyiehter mit Sllioa-geil fUr chrom*- tograiische Verwendung Ültri*rt. D»e tiltaiat wurd# ^ unter vermindertem Druck eingtengt» De» BÜpÄetand wutfde aus Benaol/Itigroin umkrittaHisiertt Ei wurden 300 w$ 3-(2-.Chlor-4-'nitrophenyl)-4-öhlorpyrröl in fors von ^l ι _ß .·■■·:

orangen Nadoln, F 184 0, erhalten. '

Analyse: be:?, für

tf.: N 10.99.

10.89
10.99

909048/1183

Beispiel 21

1jO g 3~(2-Nitro-3~chlorphenyl)-4-chlor-5-methyl»' pyrro1-2-carbonsäure wurde in 30 ml Dimethylanilin auöpendiert* Die 3aap#nöiü»i wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß und kräftigem ÄUtiren 4rait2t, Ώ&οα d&a Abkühlen in einem groftaa ilbßraclmiS von It^igsr Salzsäure gelöst and die Lösung mit Benzol extrahiert. Der benzoliöche Extrakt wurde mit wässriger Sodaidsung gewaschen, g0ttQQkm durch einen Buojiner-Jriekterasfc Silica-geX für chromatcgrailsuhs Verwendung filtriert.

Das Piltrat wurda unter vermindertem Druck eingeengt, worauf das 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlor~5-methylpyrrol erhalten wurdt«· Der Stoff wurde aus itthei/ilexan umkristallisiert· Die Ausbeute betrug 250 mg 3-(2-Nitro-3-chlorphenyl)-4-chlor-5-aethylpyrrol, 3?. 164 - 165⁰C. I -^l

Der Schmelzpunkt des Produktes wurde nicht herabgedrückt _t wenn es mit einem 3*(2⁴-Iitro-3-chlorphenyl)-^tt-ckUl' ipyrrol gemischt wurde, das durch Reduktion von /*3- (2 -Ii tro -3-chlorphenyi^3^yrroi|rlJ^ir--meihyl tri me thyl ammoniuBv^odid hergestellt worden war. Die Infrarotspektren der beiden Stoffe waren identisch.

909848/1365

BAD ORIGINAL

-31-MIOi iDrichophyton interdigital 1 ^V/cc.

■ »* · Beispiel 22

1,5 g 2-Ä'5ho3cycartoTiyl-3-(2«nitro«3-chlorphenyl)-4-ehlorpyrrol-5-carbonsäure wurden in 20 ml Dimethylanilin gelöst, Die Lösung wurde unter Rückfluß und Rühren eine Stunde erhitzt· Kach dem Abkühlen wurde sie in 200 ml einer 10#igen Salzsäure gegossen und mit Benzol extrahiert. Der benzolische Extrakt wurde durch einen Buchner-Trichter mit Silica-gel für chromatografieehe Verwendung filtriert; das Piltrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt· Der Rück- * stand wurde mit Ligroin gewaschen und dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Ea wurden 250 mg Äthyl-3-{2-nitro-3-chlor-phenyl)-4-chlorpyrrol-2-earboxylat in Form von farblosen feinen Nadeln er- . halten. '

Analyse: ber. fürs C₁-H₁₀O-N₂₂

C 47.44» H 3.06, JT 8.51, Cl 21.54 gef.'ö 47.57, H 3.10, ΪΓ 8.57, Cl 21.10

Beispiel 23

Ein Gemisch von 280 mg 5«(4

»ff

pyrrol-2-carboneäurö und 3 tut Dime thy !anilin 909848/1363

unter Rühren in. einem Ölbad 45 Minuten auf 183-193⁰C erhitzt.· Dabei wurde Stickstoff durch das Gemisch geleitet. Danach wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, mit.V/aseer verdünnt und mit Äthyläther extrahiert. Der erhaltene: Äther extrakt wurde mit einer, wässrigen * · verdünnten..Na triumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser· gewaschen und getrocknet. Der .Äther wurde abdeetilliert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst. Die ünreinigkeiten wurden durch einen Buchner-Trichter mit 0,5 g Silica-gel für chroma tografische Verwendung entfernt. Das-Filtrat wurde .. unter vermindertem Druck eingeengt* Es wurde ein Öliges, schwach orange gefärbtes Material -'-schalten. Dies wurde in einem Eisschrank stehengelassen. Die danach gebildeten Kristalle wurden mit einem Gemisch aus Benzol und η-Hexan behandelt, von einem öligen Stoff abgetrennt und filtriert. Das so erhaltene 3-(4~Methoxyphenyl)-5-methylpyrrol bildet farblose Kristalle, P 106 - 108⁰C.

Die Kristalle zeigten eine Spitze der Imino-Gruppe im infrarot Spektri
der Carbony!gruppe,

im infrarot Spektrum bei 3370 cmT undkeine Spitze

90 9 8 48/1363

BAD

Beispiel 24s

Ol KO₂

* /V „ ,,,οι

HOOO I QOOOHa ^XH'

40 mg 3-"C2»rHitro-3*"«cliXqrph03iyi)-4-ohloj?pyri?ol«5-metnoxyoarbonjil~2^arl)on8aure wurden in 2 oar Schwefelsäure suspendiert und die Suspension uaier Bühren 20 iiinuten im Oltad aiaf 13O⁰O erhitat, liaoh mu?dd did Ba&lctioxyiiaitohuBa ^küiilea ftiUiatii« in gegoeeta waft mit 3<maol extraMtyt. P#r 3a?^rftki mirdi

mit Wasser ι dann mit wäascirlger Nat riumhydroxydlö sung, sonlieseend wieder mJ,t'Was β er go wasch on und dann Bierauf wurde der !betraft durch a±n Silioasalfilter filtriert« Ilaoh dem Verdampfen des filtrates im Vakuum erhält man, $0 mg 3-(2'-Kitro-3^t-ohlorphenyl)«-4-»ohlorpyrrol in lOna.gelbtr Kristalle, Biese Substanz ergibt naoa dem Umkristallisieren

909848713ei

BAD

-34« - ".*.■■■

aus einer Mlsolm$g "?oa $&»<& und Sigroto ggXbi» Kristalle»

die trol 122 -i &24°<* sefcmslises· Bio Identifiaierung dieuer erfolgt« An folgere?? Weises 9aii IS-öpaHfeua 4er was το31Ιεοιβε#» M<mHieoa Bit des? Irofe voa 3-(2«-Hitr<

^-Oliloyi^jeroX» eraeugt durch einen Siaiam von ' * Paeudomonaegeiüuo und saigts auaasrdem keine Soiinelr-punlctB-doprsssion bei einem l-IißcliaciuiQlapimtlc: fceider Suüat-anzon,

Beispiel

öl HO«
-·-*■■ * Cl 5O₂

⁵² H I

: Bine Suo pens ion von 0,5 83-(2·-3

j oülorpyrrol-2-ätlioxyoarbonal-5-oarboriatti«r· in 10 oar L triirter Sofewefeligure wurde unter Hühyen 29 Minuten im ölbad erhitzt· ffaoii beendigtet Healction wurde die Heaktionf in der gleichen Waiee wie in Beispiel 24 beeeareiben

wobei 0·2β α 5-»ί2*<*Η^Γθ-·3**·θΔΐθ2*ο1ιβώ^1)-»4—chlor-· in form geiger ICristölle erkalten wurden« $ieee Subetans wurde aus eine^ ISieo&ung von Btzuiol und %roin dabei erhält mn eelbe Kri.etalXo₉ die U% 121 - 122⁰O Dieso Substanz wurde auf die gleiche Art und ¥ois« wie in Beispiel 24 idea-lifieiearfc,

90984Ö/13Ö3 *

■-"-.· BAD ÖRSGiNAL

1545&6Ό

Beispiel 26;

Cl

* t COQO₂BW ^XKK

H ³ I

Eine Suspension, von 0»! g 3~(2^l-ifeJ;ro~3^l-o]&orphenyl)-4" ohlorpyrrol-2_t5^di&thylestej? ia 3 om^ konzentrierter Schwefelsäure .wurde IO Hinuten unter Btihren im Ölbad auf 130⁰O erhitzt, Bach beendigter Heakti on wurde die Heaktionsraischung in der gleichen Weise behandelt» wie in -Beispiel 24 beschrieben; man erhält 40 ng 3«(2^l^Kitro-3^l-chlorphenyl)-4-ohlorpyrrol in Form gelber Kristalle. Diese Substanz wurde aus einer Mischung von Benzol und Ligroin umtorietallisiert, wobei gelbe Kristalle erhalten werden_v. die bei 321 - 123⁰O schmelzen. Diese Substanz wurde in dar gleichen Art und Weise identifiziert wie in Beispiel 24«

Beispiel 2]i

01 SO

* 01 HO₂

909848/136 3

BAD ORIGINAL

-36- 154586Ü

Eine Suapenaion von 0,5 g S-^- 4»Ghlorpyrrol-2-äthylestey %n 10 cnr konzentrierter Schwefelsäure v/urda 15 Minuten unter Säuren im ölbad auf HO⁰O erhitzt. Uacli beendigter Reaktion wurde die Eoaktionsmiecliung in der gleichen Art und Weiss behandelt, v/ie in Beispiel 24 beschriebenund der erhaltene Rückstand aus Ligroin urakrietallisiert. Ea wurden 0,16 g 3-(2»-2Iitro*3^f-ohlorphenyl)-4^ohlorpyrrol in Form hellgelber Kristall© erhalten, die bei 12Q - 122^ö0 schmelzen« BIösö Substanz wnrdo in der gleichen Art und Wei&e identifiziert wie in Beispiel 24« *

Beispiel 2Si . '

01 STO

t 0000H₃ I

. H ■■' -

Ein© Suspension von 0,5 g 3-(2^f^Si1;ro-3*-ohlorphenyl)-4· chlorpyxrol-5-Hethylester in 13 cm^? konzentrierter Schwefel-¹ eüure vurdo unter Rühren 12 Mnuten im ölbad auf UO⁰O erhitzt. Nach beendeter Beaktion vmrde die Bealctionsmischung in der gleiohen Art und V/oiao behandelt v;io in Beispiel 24 beschrieben !■lan. erhält O₁I? β 3-{2«-Hitro-3^l-clilorplionyl)-4-chlorpyrrol, dai boi 120 - 121⁰O schollst, Bleed Substanz wurde in der gleichen Art und Weise identifisiert wio in Beispiel 24·_ _.

909848/1363

BAD OBiGlNAt

Beispiel 29

Andere 3-substituierte Phenyl-4-ohlorpyrrol-Verbindungen wurden dadurch hergestellt, dass die entsprechende 3-substitüierte Phenyl-4-chlorpyrrolr2T5-dicarbonsäure in der lofachen Menge Dimethylanilin gelöst und die Lösung eine Sjtunde lang unter Rühren am Rück.fluss* erhitzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen und in 1oo !Peile 1o#ige Salzsäure pro Teil der als Ausgangsmaterial verwendeten Dicarbonsäure eingegossen. Die erhaltene Lösung wurde dann mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wurde mit Wasser und mit einer 5^igen wässrigen Natriumhydroxidlösung gewaschen und durch eine Pilternutsche abfiltriert, wobei für die Chromatographie übliches Siükagel verwendet wurde. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wurde aus Benzol-Ligroin umkristallisiert, wobei das entsprechende 3-subatituierte Phenyl-4*-chlorpyrrol erhalten wurde.

Auf di«ie Weiae wurden 3-( 4-Mitrqphtnyl)^-chl^fyrrol, j

pyrroO/ ^n⁸IAr folgtnden T*btllt sind di· Mtngf« aa vtrbindung 2_t5

di· Iriit»llfor«, di«

¥«rt· der erhaltenen 5-»ubetituit*t«

V*rbi*dunf*n $uiaeitnf*e1«ll-|.

.909848/1361

BAD ORiGlNAt

Ρ»

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909848/1363

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-39 -BAD ORIGINAL

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 3-Phenylpyrrols der allgemeinen Formel I

(D

worin X für Wasserstoff, Halogen, eine Nitro- oder niedrige Älkoxygruppe; Y für Halogen, eine Hltro- oder niedrige Älkoxygruppe; R^ und R2 ^für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl- oder eine veresterte Carboxylgruppe; R, für Wasserstoff oder Halogen steht; wobei jedoch wenigstens eine der Gruppen IL Rg und R* für Wasserstoff stehen muß, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allge meinen Formel II

(II)

worin R, und R,- für Wasserstoff, eine niedrige Alkyl-, Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe

■-..'. . ^- „ _n oder vereetertea Carboxyl Rg für Wasserstoff, Halogen^*9öe-r Carboxyl/stehti

wobei jedoeh mindestens eine der firrupp^n. H-, R_F 909848/1363

Untortacen i Art? si au*. 2 Nr. 1

und Rg für eine Carboxyl- oder veresterte Carboxylgruppe stehen muß; und X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben;
einer Decarboxylierung unter Erwärmen unterworfen wird.

2. Verfahren gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Stoffes bei einer Temperatur von etwa 130-270⁰C durchgeführt wird,

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einer organischen Base sowie von Kupferpulver bei einer Temperatur von etwa 1'3C-270⁰C durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Salzsäure oder Schwefelsäure bei einer Temperatur von etwa 60-13O⁰C durchgeführt wird.

909848/1363 BADORIGiNAL

- 41

5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

(D

worin X für Wasserstoff, Halogen, eine Nitro- oder niedrige Alkoxygruppe; Y für Halogen, eine Nitro- oder niedrige Alkoxygruppe; ILj und Eo ^für Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe; E^ für Wasserstoff oder Halogen stehen, wobei jedoch wenigstens eine der Gruppen B^, E2 und E^ für Wasserstoff stehen mpß, und dann, wenn eines der Symbole X und Y eine Nitrogruppe und das andere Symbol von X und Y ein Chloratom und E₅, auch ein Chloratom bedeutet, der eine der Eeste B^ und Eo eine niedere Alkylgruppe und der andere der Eeste Ex| und Eo Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet.

6. 3-(Chlor-nitrophenyl) pyrrol.

7. 3-(Chlorphenyl)-5-methylpyrrol.

8. 3-(Nitrophenyl)-5-methylpyrröl.

9. 3-(Hethoxyphenyl)-5-niethylpyrrol.

10. 3-(Chlor-nitrophenyl)-5-methylpyrrol.

11. 3-(Nitrophenyl)-4-chlorpyrrol.

12. 3-(0hlorphenyl)-4-chlorpyrrol.

13. 3-(Chlor-nitrophenyl)-4-chlor-5-methylpyrrol.

14. 3- (Chlor-ni trophenyl) -2,5-cLimethylpyrrol.

909848/1363

15 - 3- (Bromphenyl) -4-chlorpyrrol.

16. Pharmazeutische Präparate enthaltend die Verbindungen der Ansprüche 5 bis* 16 als Wirkstoff.

909848/1363