DE1545678C3 - Neue 2-(N hoch 2-Phenyl-N hoch 2niederalkyl-hydrazino)-2-thiazoline - Google Patents

Description

ao Konzentration noch keinen Effekt zeigte. In Konzentrationen von 100 bis 1000 μ^πιΐ waren I und II etwa gleich stark, II etwas länger wirksam. Bei

J- 10 000 μ^πιΐ kam es bei II zu Reizerscheinungen

:N — NH — C. (Chemosis), die bei I in der gleichen Konzentration

MW pn γή γ ³5 fehlten. Die Letaldosis am Kaninchen i. v. ist für I NH - CH₂ - CH₂ - X _{30 /k {ü n 3 /k}

worin X eine freie oder reaktionsfähig veresterte Die neuen Verbindungen werden nach an sich beHydroxylgruppe ist, intramolekular kondensiert, kannten Methoden erhalten. Beispielsweise geht man oder in an sich bekannter Weise ein Thiazolin so vor, daß man ein Thiosemicarbazid der allgemeider allgemeinen Formel 30 nen Formel

N-CH₂
Y-C.

^NS —CH₂

worin Y eine Merkaptogruppe ist, oder ein Salz τ>'

davon mit einem N-Phenyl-N-niederalkyl-hydra-

zin oder einem Salz davon umsetzt und, wenn worin X eine freie oder reaktionsfähig veresterte erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze oder Hydroxylgruppe bedeutet, intramolekular kondenerhaltene Salze in die freien Basen überführt. 40 siert.

4. Pharmazeutisches Präparat, bestehend aus X ist beispielsweise eine mit einer starken organi-

einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 und sehen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylüblichen Hilfs- und Trägerstoffen. gruppe, wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom

oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. 45 eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Tolu-

olsulfonyloxy- oder p-Brombenzolsulfonyloxygruppe.

Die intramolekulare Kondensation (Ringschluß) wird in üblicher Weise, vorzugsweise durch Erhitzen,

Gegenstand der Erfindung sind 2-(N²-PhenyI-N²- zweckmäßig in Gegenwart von Lösungsmitteln und niederalkylhydrazino)-2-thiazoline der allgemeinen 50 in An- oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln Formel bei normalem oder erhöhtem Druck und gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt. Geht man von Verbindungen aus, in denen X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, 55 so verwendet man vorzugsweise basische Mittel als '.N — NH — CC I Kondensationsmittel. Geht man von Verbindungen

J^/ \ g CU aus, in denen X für eine freie Hydroxylgruppe steht,

² so verwendet man vorteilhaft saure Mittel und/oder

worin R ein niederer Alkylrest ist, und ihre Salze. wasserabspaltende Mittel als Kondensationsmittel, Niedere Alkylreste sind beispielsweise Methyl-, 60 z.B. starke anorganische Säuren, wie Halogenwasser-Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylreste. stoffsäuren, oder Schwefelsäure oder Anhydride, wie

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar- Acetanhydrid.

makologische Eigenschaften, insbesondere eine gefäß- Die neuen Verbindungen können auch hergestellt

verengernde und blutdrucksteigernde Wirkung. So werden, indem man in einem 2-Thiazolin, das in steigern sie beispielsweise im Tierversuch, z. B. an 65 2-Stellung eine Mercaptogruppe besitzt, diese gegen Kaninchen, Katzen und Hunden, nach oraler oder eine N-Phenyl-N-niederalkyl-hydrazinogruppe ausintravenöser Gabe den Blutdruck dieser Tiere. Sie tauscht,
können als blutdrucksteigernde Mittel und bei loka- Der Austausch wird in üblicher Weise, in An-

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oder Abwesenheit von Lösungs- und/oder Konden- Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung sationsmitteln bei nomalem oder erhöhtem Druck des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können und gegebenenfalls unter einer Inertgasatmosphäre auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe entdurchgeführt. . halten.

Je nach den Verfahrensbedingungen und Aus- 5 Die neuen Verbindungen können auch in der Vetegangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form rinärmedizin, z. B. in einer der obengenannten Foroder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen men, verwendet werden.

Form ihrer Salze. Erhaltene freie Basen lassen sich Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispie-

in üblicher Weise durch Umsetzung mit organischen len näher beschrieben. Die Temperaturen sind in

oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, io Celsiusgraden angegeben,
die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze

geeignet sind, in Salze umwandeln. Anderseits lassen Beispiel 1
sich die erhaltenen Salze in üblicher Weise, z. B.

durch Behandlung mit basischen Mitteln oder Ionen- Zu einer Lösung von 10,0 g N^Methyl-N^phenylaustauschem, in die freien Verbindungen überführen. 15 hydrazin in 50 cm³ Äthanol gibt man 11,0 g /?-Chlor-AIs Säuren, die für die Bildung therapeutisch ver- äthylisothiocyanat und erwärmt 3 Stunden auf 60° C. wendbarer Salze geeignet sind, seien beispielsweise Hierauf wird im Vakuum eingedampft. Den Rückgenannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, stand löst man in 100 cm³ 2 η-Salzsäure und extra-Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, ali- hiert mit Äther. Die salzsaure Schicht wird abgecyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon- ao trennt, mit Natronlauge alkalisch gestellt und anoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, schließend mit Äther extrahiert. Nach dem Trocknen Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, und Eindampfen des Äthers verbleibt ein kristalliner Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztrau- Rückstand, den man aus Äthanol-Petroläther umkribensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, stallisiert. Man erhält so das 2-(N²-Phenyl-N²-methyl-Anthranil-, p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-, p-Amino- 35 hydrazino)-2-thiazolin der Formel
salicyl- oder Embonsäure, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfonsäure, Ha- y/ V

logenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- \ / g

säuren oder Sulfanilsäure, Methionin, Tryptophan, ^

Lysin oder Arginin. 30 ^

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, CH₃ N — CH₂
wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der

erhaltenen Basen dienen, indem man diese in Salz in Kristallen vom F. 108 bis 110°. Das Hydrochlorid

überführt, die Salze abtrennt und aus den Salzen die schmilzt bei 173 bis 174°.

Basen freisetzt. 35

Die verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt Beispiel 2
oder werden, falls neu, in an sich bekannter Weise

hergestellt. Zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 200 ml Al-

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, kohol gibt man 30,0 g 2-Methylmercapto-thiazolin-

z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwen- 40 hydrojodid und 12,5 g N¹-Methyl-N¹-phenylhydrazin

dung finden, welche sie in freier Form oder in Form und erwärmt 4 Stunden zum Sieden. Man dampft im

ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, Vakuum ein, löst den Rückstand in 250 cm³ 2 n-Salz-

parenterale oder topicale Applikation geeigneten säure und extrahiert mit Äther. Die salzsaure Schicht

pharmazeutischen organischen oder anorganischen, wird abgetrennt, durch Zugabe von Natronlauge

festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für 45 alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Nach dem

die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, Trocknen und Eindampfen des Äthers verbleibt das

die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie 2-(N²-Phenyl-N²-methyl-hydrazino)-2-thiazolin der

z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magne- Formel siumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol,

Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline oder andere 50 bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen

Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Sal- .N — NH — C^

ben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, CH N CH

Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebe- ^{3 2}

nenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten 55 das nach Umkristallisation aus Äthanol-Petroläther

Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, bei 108 bis 110° schmilzt.

Claims (3)

1 2 ler Verabreichung als gefäßverengernde Mittel und Patentansprüche: als Mittel zur Schleimhautabschwellung verwendet werden. Ferner bewirken die neuen Verbindungen

1. 2-(N²-Phenyl-N²-niederalkyl-hydrazino)- eine Piloerektion und können entsprechende Ver-2-thiazoline der allgemeinen Formel 5 wendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber

auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe.

Die überlegene schleimhautabschwellende Wirkung x /■ \ / ² geht aus dem folgenden Versuchsbericht hervor:

^N-NH-C* ίο Das 2~(N²-Phenyl-N²-methyl-hydrazino)-2-thiazo-

p/ \ ς /-.tr Hn (I) wurde hinsichtlich seiner vasokonstriktorischen

² Wirkung mit 2-(4'-tert.-Butyl-2',6'-dimethylphenyl-

worin R ein niederer Alkylrest ist, und ihre Salze. methyl)-imidazolin (II) (USA.-Patentschrif12 868 802)

2. 2-(N²-Phenyl-N²-methyl-hydrazino)-2-thia- verglichen. Dazu wurden Lösungen von 10 bis zolin und seine Salze. 15 10 000 μg/ml I bzw. II in Volumen von 1,0 ml in den

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindun- Conjunctivalsack des Kaninchenauges eingetropft, gen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, Die Einwirkungszeit betrug eine Minute. Das unbedaß man in an sich bekannter Weise ein Thio- handelte Auge diente als Kontrolle. 10 μ^πιΐ war die semicarbazid der allgemeinen Formel Schwellen-Konzentration für I, während II bei dieser