DE1543634A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Acylaminosaeuren - Google Patents

Description

W, R, Orece & Co, Oi3 423 861 - prio 23,1,65

vo-fc- H ν /v o_t -» ^Ca8e Singer Γ-987 - 3660 -

Hamburg, den 12. Januar 1966 Verfahren zur Heroteilung von N~Acylarainosäuren

Die vorliegende Erfindung betrifft die Acylierung von Aminosäuren.

Das übliche Verfahren zur Acylierung v°n Aminosäuren ist die Schütten-Baumannsche Reaktion, bei welcher man eine Aminosäurο langsam mit einem Carboneäurechiorid versetzt* Dabei muß ein alkalischer pH-Wert eingehalten werden, und es wird zur Erzielung einer glatten Reaktion ein pH-Wert v^n etwa iO bevorzugt, da die Umsetzung offenbar durch Hydroxylionen katalysiert wird. Die Gleichung für diese Heaktion kann beispielsweise für a^-Aminoessigsauren wie folgt angegeben werdent

+ R²NHCH₂COOH —» R¹c0fl(R²)CH₂COOH + HCl

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worin R und R im allgemeinen Alkylreete dare teilen, jedoch auch die in der folgenden Beschreibung genannten anderen Bedeutungen haben können.

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Bei dieser Umsetzung wird Salzsäure freigesetzt, s° daß der pH-Wert durch Zusatz von Alkali, z.B. Natriumhyär°xyä, konstant auf etwa 1O gehalten werden muß.

Diese Reaktion wird auf vielen Gebieten der Chemie angewendet und iat von besonderem Interesse bei der Herstellung VtJn N-AcylsarcOsinen (R₂COn(CH₃)CH₂COOh), insbesondere N-Laurylsarcosin (C₁₁H₂₃CON(CH₃)CH₂COOH), dessen Natriumsalz in pharmazeutischer Reinheit benötigt wird. Dabei sind jedoch selbst geringe Mengen der Carbonsäure RgCOOn als Verunreinigung in der N-Acylaminosäure sehr unerwünscht, und es ist schlechterdings unmöglich, sie auf irgendeine in technischen Herstellungsverfahren anwendbare Weise wieder zu entfernen, wenn sie erst einmal eingeschleppt sind« Es ist daher erforderlich, Carbonsäurechloride höchster Reinheit zu verwenden, sie unter absolut wasserfreien Bedingungen zu lagern und die Reaktion ao durchzuführen, daß die Hydrolyse der Carbonsäurechloride möglichst gering gehalten wird, solange sie noch nicht mit der Aminosäure reagiert haben.

Es wurde nun ein Verfahren zur Lösung dieser Probleme und zur Herstellung von N-Acylaminosäuren wesentlich verbesserter Reinheit gefunden. Mit der Erfindung wird demnach ein Verfahren zur Herstellung von N-AcylaminOsäuren vorgeschlagen, bei welchem man ein Carbonsäurechlorid mit einer Amino-

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säure mit mindestens einer primären oa_er sekundären Aminogruppe bei einem alkalischen pH-Wert _κIn Gegenwart einer oder mehrerer der anorganiechen Chloride Phoaphortrichlorid, PhOephorpentachlorid, PhoaphorOxychlorid, Sulfonylchiorid und Thionylchlorid umsetzt. Das anorganische Chlorid hydrolysiert während der Reaktion sehr schnell. Die ReaktiOnsmiechung enthält, bezogen auf die Gesamtmischung, höchstens 15 Gew.jfi, beispielsweise etwa 5 Gew.^, anorganisches Chlorid oder anorganische Chloride. Die erforderliche Mindestmenge hängt von der Wassermenge im Reaktionesystem ab. Ein Überschuß an Chlorierungemittel wirkt sich nicht nachteilig aus, abgesehen davon, daß die aus dem Überschuß freigesetzte Salzsäure die Verwendung größerer Mengen Alkali erforderlich macht. Das Carbonsäurechlorid hat im allgemeinen die Formel E¹COd, worin R¹ ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Aralkenyl- oder Alkenarylrest ist. Besonders bevorzugte Carbonsäurechloride sind die von gesättigten und ungesättigten Carbonsäuren mit 1O bis 22 Kohlenstoffatomen abgeleiteten Chloride.

Als Aminosäure wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen eine ^-Aminosäure verwendet, welche in den meisten Fällen nur eine primäre ofler sekundäre Aminogruppe enthält; von besonderer Bedeutung sind#f-Aminosäuren a_er Formel RH(R²)C(R³)(R*)c00h, wo_rin R², R³ und R⁴ gleich

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oder verschieden sein können und R ein Wasserstoff «ton oder einen Alkyl-, Aryl-» Aralkyl- oder Alkarylreet, welcher uneubstituiert oder durch eine Carboxylgruppe,substituiert sein kann, und R* und R* ein Vaeseratoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- ©der Alkarylreet, welcher unaubstitulert oder tfurth eine Oder mehrere Amino-, Imino-, Hydroxyl-, Carboxyl- oder ihioalkylgruppen substituiert sein kann, darstellen. Die genannten Substltusnten finden · sich in viel? natürlich vorkommenden ff-A&inosäuren, die hler nicht gesondert aufgezählt au werden braueben* Entweder B^ oder R* ist la allgemeinen ein Wasserstoff» atom, und besondere bevorzugte -Aminosäuren sind SarcOsln und Atainadieeslgsäure· Entweder ßr oder R^ kann *en mit R² und dem Sticket"ffato», aft das es gebunden ist, einen fünf-oder sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocycllachen Ring mit einen oder mehreren Stickstoffatomen bilden, wobei Prolin und Hydroxyprolin besondere bevorzugte Aminosäuren dieser Art sind*

Das erflndungsgemäSe Verfahren ist besonders für Aminosäuren R²HHCH₂COOh anwendbar, worin R² ein niederer Alkylrest, insbesondere Methyl, let. Bs ist außerdem besonders zur Herstellung von Produkten aus handelsüblichen Fettsäuregemischen wie Talgfettaäure und EPkOsölfettsäure geeignet. .

BAD ORIGINAL

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Zur Heretellung v«n Carb^onsäurechloriden wird nach den allgemein üblichen technischen Verfahren eine Carbonsäure mit einem anorganischen Chlorierungemittel wie Phosphorpentachlürid, Pheaphor^xychiorid, Sulfonylchlorid, Thionylchlorid «der dem gebräuchlichsten PhOsphOrtrichlorid umgesetzt. Kaoh Beendigung der Chlorierungsreaktion bilden sich zwei Schichten* Die untere Schicht enthält die jeweilige anorganische Säure und eine geringe Menge nicht umgesetztes Material, welches in technischen Verfahren kein weiteres Interesse besitzt. Die obere Schicht enthält das Carbonsäurechlorid, in weichem der größte Teil des überschüssigen anorganischen Chl⁰rierung8mittel« gelöst ist. Die Carb^nsäurechiorid-Phase wird ixt allgemeinen, durch einmalige «der mehrfache Vakuumdestillation bei hohen Temperaturen gereinigt« Bei diesem Verfahren ist Sie Einhaltung wasserfreier Bedingungen natürlich unerläßlich, und es werden im allgemeinen ßlasgefäße verwendet. Die bei diesem Verfahren auftretenden Probleme können beispieleweise an der Herstellung von Laurylchlorid gezeigt werden, bei der Laurinsäure mit PhOsphOrtrichlorid chloriert, restliches Phoephortrichlorid (Zp 76° C) abdeatilliert und das Laurylchlorid (Kp 145° C/i8 mm) durch Vakuumdestillation gewonnen wird. Durch die hohen Temperaturen können Verfärbungen auftreten und sich schädliche Nebenprodukte bilden, insbesondere, wenn Spuren Sauerstoff äugten sind,and Wv allem, wenn ein ungesättigtes Carbon-

wie »uytch *··ts^l htfgesteUt wird. BAD ORIGINAL 9 0 9 8 3 1 / H 1 2 ·

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Dae CarbOnsäurechlorid kann durch Chlorieren der Carbonsäure mit einem anorganischen Chlorierungemittel wie Phosphortrichiorid hergestellt werden. Der Überschuß an anorganischen ChI⁰Tierungsmittel braucht dann nicht mehr entfernt au werden, da die Schicht der Beaktionsaisohung, die das Carboneäurechiorld und das Überschüssige anorganische Chlorid enthält, direkt ohne weitere Reinigung zur Herstellung .der N-Acylaminosäuren verwendet werden kann.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläuterts

Beispiel 1

wurden 100 Teile Laurißsäure bei einer Temperatur

50° C mit 34 Teilen Phosphortrichlorid w»i*cht. Dit Temperatur wurde dann auf JO c erhöht und 4 Stunden auf dieser Höhe gehalten. Während der Uaeetsung trennte eich die Reaktioneiöeuiig in zwei Schichten· Die untere Sohioht enthielt unterphoaphorige Säure und etwas nicht uasetibaree Material, welches auch in den reinsten Carbonsäuren fast inner vorhanden ist. Sie obere Schicht enthielt da· Laurylchiorid, welches etwa 11 Teile gelöste* PhosphortriohlOrid enthielt. Das Laurylchlorid wurde zueanmen »it des nicht umgesetzten X%osphPrtrichlOrid (etwa 9 Gew.^i) nach des folgenden Verfahren »it Saroosin (CH.NHCHjOOOh)

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Eine etwa I8$ige wässrige Sarooginlösung wurde auf einer Temperatur ^n 20 bis 3O G gehalten und unter fortgesetztem Rühren langsam mit der Laurylchlürid-Ph^aph^ürtrichl°riä-Mischung versetat. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde durch Zusatz v*m Alkali auf 1C bis 1O,5 gehaltene Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Heaktiunsmischurtg angesäuert und die Ölige Schicht abgetrennt und mehrmals mit heißem Wasser gewaschen, wobei darauf geachtet wurde, daß die Temperatur dee heißen Wassers nur wenige Grade, z.B. nicht mehr als 1" C, über dem Schmelzpunkt des N-Acylsarcosine lag» Nach dem Neutralisieren des Öles mit einer geeigneten Base wurde als Produkt eine farblose WJsung von LaurylsarcOein von pharmazeutischer Reinheit erhalten.

Es wurde darauf geachtet, daß der Waschvorgang s» schnell wie möglich durchgeführt wurde, da das N-Acylsarcoain in eeiner sauren Form in Gegenwart von Wasser langsam zu Sarcosin und Carbonsäure hydrolysiert. Bei technischen Verfahren muß darauf geachtet werden, daß das N-Acylsarcosin mit Wasser bei einer Temperatur über seinem Schmelzpunkt nicht länger als 3 bis 4 Stunden in Berührung bleibt.

Beispiel 2

3as Verfahren nach Beispiel i wurde wiederholt, wobei jedoch ein "reines·· destilliertes Laurylchlorid verwendet und 5 1* orid zn der Reaktionsmiaohung gegeben wurde.

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Ss wurde ein ähnliches N-Laurylsarcosin mit geringem Gehalt an freier Carbonsäure erbalten.

Beispiel 3

Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde eine Mischung von Stearylchlorid und PhOsphOrtrichlorid mit zu N-StearylsarcOsln umgesetzt.

Beispiel 4

Ilach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde eine Mischung ?«n cocoylchlorid und PhPsphOrtrichlorid mit Sarc^sin zu N-Cocoylsarcosin umgesetzte

Beispiel 5

!Tach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde eine Mischung v«n ^leylchl^rid und Phoeph°rtricblurid mit Sarc^ain zu N-Oleylsarc^sin umgesetzt·

Anstelle von Phosphürtrichlurid können in den »blgen spielen auch die anderen oben genannten anorganischen Chloride, d.h. Phüsphorpentachlorid, FhPephurOxjohlorid« Sulfonylchlorid und Thionylchlorid, verwendet «erden. Ebenso können auch andere primäre "der sekundäre Aminosäuren anstelle v^n Sareusin verwenfiel; werden, wie beispielsweise ' Aminodiessigaäure, Taurin (NH₂CH₂CH₂SO₃H), Prolin, Hydroxyprolin und andere bekannte, natürlich vorkünnnende Aminoeäuren_t

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BAD ORIGiNAt

Die nach herkömmlichen Verfahren hergestellten N-aäufen enthalten etwa 2,5 bis 4 $> freie Fettsäure, während nach dem erfindungsgemäßen Verfahren derartige Säuren hergestellt werden können, die nur etwa halb s<> viel Carbonsäure E cOOh enthalten» Das erfihäung3geniäße Verfahren ist daher insbesondere zur Herstellung sehr reiner Tr^dulcte für die pharmazeutische Industrie geeignet.

BAD

Claims (1)

W.R. Grace & Co. (us 42β 861 - prio gft.1,65 - Ne* York, It.Y./V.St.A.Um^ JO Hamburg, den 12. Januar 1966 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von N-Acylaminosäuren, inabesondere If-Acylsarco einen, durch Umsetzung eines Carbonsäurechlorids mit vorzugsweise 1O bis 22 Kohlenstoffatomen mit einer Aminosäure mit mindestens einer primären oder sekundären Aminogruppe im alkalischen pH-Bereich, insbesondere bei einem pH-Wert von etwa lO, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart eines Oder mehrerer der anorganischen Chloride Phosphortrichiorid, Phogphorpentachiorid,
Sulfonylchiorid und Thionylchlorid durchführt»

2» Verfahren nach Anspruch' 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion, bezogen auf die Reaktionsmischung, in Gegenwart von höchstens 15 Gew.^, vorzugsweise höchstens 5 Gew.,56, anorganischem Chlorid oder anorganischen Chloriden durchführt.

3« Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Garbonsäurechiorid durch Chlorieren der entsprechenden Carbonsäure mit einem Überschuß von einem

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oder mehreren der anorganischen Chloride
chlorid, Phosphorpentachlorid,
Sulfurylchlorid und Thionylchlorid herstellt, daa
Carboneäurechiorid und da3 anorganische Chlorid oder
die anorganischen Chloride zusammen aus der Reaktionamischung abtrennt und ohne weitere Reinigung bei alkalischem pH-Wert zu der Aminosäure gibt.

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