DE1518983A1 - Verfahren zur Herstellung von Polyhydrophenanthrenverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PolyhydrophenanthrenverbindungenInfo
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Description
RAN 4380/4-001
F.Hoffmann-La Roche & Go. Aktiengesellschaft, .Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Polyhydrophenanthrenverbindungen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen Polyhydrophenanthrenverbindungen der allgemeinen
Formel
■5
(D,
worin R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
Rp Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Vinyl-
oder Aethiny!gruppe bedeutet.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der Formel
GO-R1
Cn),
worin R1' eine niedere Alkylgruppe bedeutet 909834/U62
zwecks Ueberführung der Gruppe -CO-K1-. in eine -CHpOH Gruppe
zur entsprechenden Phenanthren-2-carbonsäure oxydiert, diese verestert und den Ester mit einem komplexen Metallhydrid zum
primären Alkohol reduziert,
oder dass man zwecks Ueberführung der Gruppe -CO-R1-. in eine
Gruppe der Formel -CH(R'-,)OH, die Ausgangsverbindung der Formel
II, gegebenenfalls unter Schutz der 7-Oxogruppe, mit
einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, oder " katalytisch erregtem Wasserstoff oder Aluminiumisopropylat
behandelt,
oder dass man zwecks Ueberführung der Gruppe -CO-R1, in eine
Gruppe der Formel -C(R1^(R1 ^)OH, wobei R'2 dasselbe wie R2
mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, die Ausgangsverbindungen
gegebenenfalls
der Formel II,»unter Schutz der 7-0xogruppe, mit einem Alkylmagnesiumhalofenid oder einem Alkalimetallacetylid umsetzt und im letzten Fall die erhaltene Aethinylverbindung gegebenenfalls zur Vinyl- oder Aethylverbindung reduziert, oder dass man eine Verbindung der Formel
der Formel II,»unter Schutz der 7-0xogruppe, mit einem Alkylmagnesiumhalofenid oder einem Alkalimetallacetylid umsetzt und im letzten Fall die erhaltene Aethinylverbindung gegebenenfalls zur Vinyl- oder Aethylverbindung reduziert, oder dass man eine Verbindung der Formel
OH ■
(III),
worin R, und R_ dasselbe wie oben bedeuten,
mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung de?* Formel
I reduziert.
909834/U62
BAD QRIGfNAL
Vorteilhaft werden die Verbindungen der Formel I aus den
entsprechenden Verbindungen der Formel III durch selektive Hydrierung der Ringdoppelbindung hergestellt, z.B. mit
Lithium und Amrnoniumchlorid in flüssigem Ammoniak. Eine gegebenenfalls
vorhandene Aethinylgruppe kann anschliessend zur Vinyl- oder zur Aethylgruppe reduziert werden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Polyhydrophenanthrenverbindungen enihalten asymmetrische Kohlenetoffatome
und treten demgemäss in verschiedenen stereoisomeren
Formen auf.
909834/U62
BAD 1
Die Verfahrensprodukte wirken cholesterinspiegelsenkend und/
oder hormonal bzw„ anti-hormonal (. Sie können als Heilmittel
mit cholesterinspiegelsenkender,, anti~gonadotroper9 anti-androgenerp
oestrogener oder anabolischer Wirkung verwendet werden; Z0B1, in Form pharmazeutischer Präparatep welche sie
in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation
geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten TrägermaterialP wie Z0B0 Wasser, Gelatine Milchzuckerp
Stäz'kep Magnesiums te ar at, Talkp pflanzliche OeIe9
Gummi, Polyalkylenglykole„ Vastllne, usw0 enthalten» Die pharmazeutischen
Präparate können in fester Form»ZoB0 als Tabletten;,
Dragees ρ Suppositorienp Kapseln oder in flüssiger
Form, Z11B1 als Lösungen;, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen
ο Gegebenenfalls sind sie. sterilisiert und bzw0 oder enthalten
Hilfsstoffe v wie Konservierungs-, Stabilisierungs-,
Netz- oder Emulgiermittel„ Salze zur Veränderung des osmotischen
Druckes oder Puffer0 Sie können auch noch andere therapeutisch
wertvoll· Stoffe enthaltene
90 9 83 A AH β 2
BAO ORIGINAL·
2-(l-Aethiayl-l-hydroxyathyl)-7-oxo-l0 2 0 3.4.4a 9 4b.5.6.7.8.8a-,
fttlOolOa-tetradecahydrophenanthren (Ringe Α/Β/Ο trana-antitrane)
.
In einen mit Trockeneia/Aceton gekühlten Kolben gibt man 3,5 Liter flüssiges Ammoniak und hierauf 7 g Lithium, Nachdem
man 5 Minuten gerührt hat, fügt man eine Lösung von 35 g
2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-l,2,3,4,4a,4b,5,β,7,9,10,
lOa-dodecahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans) in 700 ml
Dirnethoxyäthan zu. Die Mischung wird 5 Minuten gerührt und
dann mit 175 g Ammoniumchlorid versetzte Man läset das Ammoniak
über Nacht abdampfen und entfernt das verbleibende Lösungsmittel im Vakuum«, Der Rückstand wird mit 2 Liter Wasser behandelt und
dann dreimal-mit Aether-Methylenchlorid (2,5si) extrahiert.
Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft ο Man erhält ein hellgelbes OeI, welches aus
einer Lösung in Benzol an 200 ^neutrales Aluminiumoxyd adsorbiert
wird ο Nach Blution mit Benzol erhält man 2-(l-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-l,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10atetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/ö trans-anti-trans) mit dem Schmelzpunkt 101-121°. Dieses Produkt wird aus Aether-Hexan
umkristallisiert und ergibt dann 22,8 g (64,5^) einer
hellgelben Substanz mit dem Schmelzpunkt 106-132°. Nach awBlaaliger Umkristallisation aus Aether-Hexan erhält man
ein farbloses Produkt mit dem Schmelzpunkt 115-123°.
Die Verbindung wirkt anti-androgen.
909834/U6 2
BADORIGINAt . ;.
BADORIGINAt . ;.
Das als Ausgangsprodukt verwendete 2-(1-Aethinyldihydro
xyathyl )-7-oxo-l, 2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dode cahydrophenanthren
(Ringe A/B/G anti-trans) kann wie folgt erhalten werden:
Eine Mischung von 8,8g 2-Acetyl-7-oxo-l,2,3,4,4a,4b,
5»6»7,9tlO,10a-dodecahydrophenanthren (Ringe A/B/C antitrans) (siehe Beispiel 5 des US-Patentes No. 2.894.958)
200 ml Benzol, 12,5 ml Pyrrolidin und 100 mg p-Toluolsulfonsäxiremonohydrat
wird unter Rückfluss und unter Abscheidung des entstehenden Wassers erhitzt. Nach 2 Stunden wird die
Mischung abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man
erhält so 8,88 g (74 #) 7-(l-Pyrrolidinyl)-2-acetyl-l,2,3,4,
4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren (Hinge A/B/G anti-trans)
mit dem Schmelzpunkt 109-112 . Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Aether beträgt der Schmelzpunkt
110-113,5°.
Man bläst einen langsamen Strom Acetylen durcn eine gekühlte Lösung (Trockeneis-Aceton) von 16,4 g Lithium in 2
Liter flüssigem Ammoniak bis die blaue Farbe verschwunden ist (ungefähr 6 Stunden). Zur Mischung fügt man unter Rühren eine
Lösung von 65,6 g 7-(l-Pyrrolidinyl)-2-acetyl-l,2,3,4,4a,4b,
5,6f10,10a-decahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans) in
817 ml. Dimethoxyäthan im Verlaufe von 15 Minuten. Nach 25 Minuten
wird das Kältebad entfernt und ersetzt durch ein Bad mit warmen Wasser. Nachdem alles Ammoniak abgedampft.ist?lugs
909834/14 62
800 ml !anzol zu und rührt die Mischung unter Stickstoff bei
Raumtemperatur über !Macht. Dann wird das Lösungsmittel im
Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 900 ml Aether verdünnt.
Bas Reaktionsgofäss wird dann in Eiswasser gekühlt und die Mischung mit 2 Liter gesättigter Ammoniumchloridlösung
behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Aether Methylenchlorid (2,5Jl)
extrahiert.. Der organische Extrakt wird einmal mit Wasser, dann zweimal mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 61 g eines rötlichen OeIs.
Zu diesem OeI gibt man eine Pufferlösung bestehend aus
96,5 g Natriumacetat, 219 ml V/asser, 96,5 ml Essigsäure und 1100 ml Methanol und erhitzt die Mischung eine Stunde unter
Rückfluss in Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird dann gekühlt und die ^auptmenge des Methanols im Vakuum abgedampft.
Zum gekühlten Rückstand (Eisbad) gibt man 2 Liter 3 η Salzsäure
und extrahiert dreimal mit Aether-Methylenchlorid (2,5Jl
Der organische Extrakt wird viermal mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft. Man erhält so 4Q,7 g eines OeIs, welches
man aus einer Lösung von Benzol-Hexan (3si) an 625 g neutralem
Aluminiumoxyd adsorbiert. Nach Blution-mit Benzpl und
Benzol-Aether (4:1) und Kristallisation aus Methylenchlorid-
909834/1462
BAD ORIGINAL ;-
BAD ORIGINAL ;-
Aether erhalt man 20,? g (34 u/°) rohes 2-(l-Aethinyl-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-l,?,3,4,4a,4b,5,6,7,9»10,lOa-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/fixe anti-trans) vom Schmelzpunkt 119-144 ·
Aus der Mutterlauge erhält man weitere 1,12' g vom Schmelzpunkt 113-125°. Durch viermalige Umkristallisation aus
wässerigem Methanol erhält man reine farblose Substanz vom
Schmelzpunkt 144-155 .
90983kl U62
BAD ORIGINAL
Beispiel 2
2-(l-Aethyl-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-l.2.5.4.4a.4b,5.6.7f8.8a.9.
30JjO&»tetadecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans)
Eine lösung von 9',3A g 2-(l-Aethinyl-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3
s 4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,IO,10a-tetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C trans anti-trans) (hergestellt gemäss Beispiel
1 ) in 138 Ml Benzol und 107 ml Hexan wird in Gegenwart eines
5^xgen Palladium/Calciumcarbonat-Katalysators hydriert (Temperatur
23°, Druck 762 mm)0 Nach der Aufnahme von 1410 ml ™
Wasserstoff (theoretische Menge von 2 Mol = 1660 ml) hört die Wasserstoffaufnähme praktisch auf« Der Katalysator wird mittels
Filtration durch Cellit entfernt und das Filtrat im Vakuum zur
Trockene eingedampft„ Der Rückstand wird aus Aether-Hexan umkristallisiert
ο Man erhält 7,22 g (76#) eines hellgelben Produktes
mit dee Schmelzpunkt 86-96,50^ Eine kleine Menge dieses
Produktes wird duroh neutrales Aluminiumoxyd filtriert und aus Aether-Hexan uakristallisiert. Dabei resultiert 2-(l-Aethyll-hydroxyäthyl)-7-oxo-l,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,
9,10,10atetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans) als farblose Substanz mit dem Schmelzpunkt-89-980.
Diese Verbindung wirkt anti-androgen»
2- (1-Vinyl-l-hydr oxyäthyl-7-oxo-j- .2.3.4.4a. 4b.5.6.7.8.8a.9.10.
lOft-tetrafleoa&vdrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans)
- 7O-
Ha· I*tt«ung Ton 8 f 2-(l-A«thinyl-l-hydroiyäthyl) .--oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9 ,lOtlOa-tetradecahydrophenantfcsren
(Hinge A/B/C trans-anti-trans) in 185 al Hexan, 65 »1 ^ridin
und 0,35 ml Chinolin wird in Gegenwart von 745 mg Lindlar-Katalysator hydriert (Temperatur 23°, Druck 755 mm). Nach der
Aufnahme von 550 ml Wasserstoff (theoretische Menge für 1 Mol = 714 ml) hört die Wasseretoffaufnähme praktisch auf.
Der Katalysator wird mittels Filtration durch Cellit entfernt und das Filtrat Bit Wasser verdünnt und dann sweimal mit
" Aether-Methylenchlorid (2,5:1) extrahiert. Der organische
Extrakt wird zweimal Bit 3 η Salesäure gewaschen und sweimal
mit Natriumbicarbonatloeung. Der organische Bxtrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und zur Trookene eingedampft. Man
erhält so 7,25 g (9OJi) eines sehr hellgelb gefärbten Produktes
mit dem Schmelzpunkt 98-103°. Sine kleine Probe dieses Produkts wird durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert und aus
Aether/Hexan umkrlstallisiert. Man erhält so 2-(l-71_nyl-lhydroxyäthyl)-7-oxo-l,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetra-
" decahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-tran») als
farblose Substanz mit dem Schmelzpunkt 83-103°.
90 9 834/1462
BAD ORIGINAL
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Polyhydrophenänthreiairerbindungen
der ''llgemeinen Formel
(D,
tiorin fL Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,
R„ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine. Vinyl- oder Aethinylgruppe bedeutet,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
CO-R1
worin R'-, eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
zwecks Ueberführung der -Gruppe -Gd-R1-, in eine - GEL QH Gruppe
zur entsprechenden Phenanthren-2-carbonsäure oxydiert, diese
verestert und den Ester mit einem komplexen Metallhydrid zum primären Alkohol reduziert,
9-09 8 34/U62 BAD ORiGJNAL
oder dass man zwecks Ueberführung der G-ruppe -CO-R1, in eine
Gruppe der Formel -CH(R1, )OH, die Ausgangsverbindung der Formel
II, gegebenenfalls unter Schutz der 7-Oxogruppe, mit
einem Reduktionsmittel, wie einem komplexen Metallhydrid, oder tetbalytisch erregtem Wauserstoff oder Aluminiumisopropylat behandelt,
oder dass man zwecks UeberfUhrung der Gruppe -CO-R1, in eine
Gruppe der Formel -C(R^) (R'2)0Ht wobei R'2 dasselbe wie R2
mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet, die Ausgangsverbindungen
der Formel I^unter Schurz der 7-0xogruppef mit einem
Alkylmagnesiumhalogenid oder einem Alkalimetallacetylid umsetzt
und im letzten Fall die erhaltene Aethinylverbindung gegebenenfalls zur Vinyl- oder AethyIverbindung reduziert,
oder dass man eine Verbindung der Formel
-OH
(III),
worin R, und R„ dasselbe wie oben bedeuten,
mit Lithium in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung der Formel
I reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-l,2,3»4,4a,5,6,7,
90983Ä/U62 BAD OFHOiNAL
9flQ,10a-dodecahydrophenanthren mit Lithium in flüssigem
Ammoniak: zum 2-(l-Aethinyl-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-l,2t3,4»
4a,4bl5»6,7,8,8a,9»10f10a-tetradecahydrophenanthren hydriert.
909834/1462^
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