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Verwahren zur Herstellung von Polyhydrophenanthrenverbindungen.
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
von neuen - Polyhydrophennnthrenverbindungen der allgemeinen Formel
worin R1 Waaserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere
Alkylgruppe, eine Vinyl-oder Aethinylgruppe und T eine Grappe der Formel
bedeutet.
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Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass
man die Gruppe -CO-R1 einer Verbindung der Formel
worin worin R1' eine niedere Alkylgruppe bedeutet und Y' für eine der Gruppen A1,
12 oder A3 steht, in eine Gruppe der Formel
worin R1 und R2 dasselbe wie oben bed@uten, umwandelt und erhaltene Verbindungen
der Formel
worin R1, R2 und Y dasselbe wie oben bedeuten, erwünschtenfalls in entsprechende
Verbindungen mit der Atomgruppierung A2 bzw. 13 bzw. A4 überführt.
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Zwecks Uberführung der Gruppe -CO-R1', insbesondere der lcetylgruppe,
in eine -CE2OH Gruppe kann man so vorgehen, dass Man die Verbindung der Formel II
zur entsprechenden Phenanthren-2-carbonswureooxydriert, diese verestert und der
Ester rait einen komplexen Metallhydrid zum primären alkohol reduziert.
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Zwecks Ueberführung der Gruppe -CO-R1 in eine Gruppe der Formel -CH(R1')OH
kann man so vorgehen, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II, gegebenenfalls
unter Schutz einer vorhandenen 7-Oxogruppe, mit einem Reduktionsmittel behandelt,
wie einem komplexen Metallhydrid, oder katalytisch erregten Wasserstoff oder aluminiumisopropylat.
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Zwecks Ueberführung der Gruppe -CO-R1' in eine Gruppe der Formel
-C(R1') (R2') OH, wobei R2' dasselbe wie R2 mit Ausnahme von Wasserstoff bedeutet,
kann man so vorgehen, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II unter Schutz
einer
gegebenenfalls vorhandenen 7-Oxogruppe mis @@mem Alkylmagnesiumhalogenid oder einet
alkalimetallacetylid @msetzt, und im Letzten Fall die erhaltene Aethinylverbindung
gegebenenfalls zur Vinyl-oder Aethylverbindung reduziert.
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Erhaltene Verbindungen der Formel ISI mit den Atomgruppierungen A1,
A2 oder A3 lassen sich wie folgt in ntsprechende Verbindungen der Formel mit den
Atomgruppierungen A2 bzw. A3 bzw, A4 übrführen.
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Eine Verbindung der Formel III mit der Atomgruppierung A1 kann durch
Behandlung mit Lithium in flüssigem ÄJnmniiiak und anschliessende: Hydrolyse des
Reduktionsproduktes in eine Verbindung mit der Atomgruppierung A2 umgewandelt werden
Eine Verbindung der Formel III mit der Atomgruppierung A2 kann z.B. mit Lithium
in flüssigem Ammoniak zu einer Verbindung mit der Atomgruppierung A3 reduziert werden.
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Eine Verbindung der Formel ISI mit der Atomgruppierung A3 kann z,B.
mit einem koiiplexen Methallhydrid oder mit-Aluminiumisopropylat zu einer Verbindung
der Atomgruppierung A4 reduziert werden.
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Verbindungen der Formel
kdnnen erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden: 1.Zur Herstellung von Verbindungen
der Formel IV mit einer 2-Hydroxymethylgruppe (R1 und R2 Wasserstoff) geht man zweckmässig
von 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydrophenanthren aus und oxydiert
dieses zunächst zur 7-Methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydro-phenanihren-2-carbonsäure.
Geeignete Oxydatinsmittel sind z.B. Natriumhypobromit, Kaliumhypochlorit, Alkalimetallpermanganat
und Chromsäure. Hierauf wird die erhaltene Phenanteren-2-carbonsäure verestert,
z.B. mit Diazomethan oder einem niedrigen Alkanol. Die Estergruppe wird dann zur-CH2OH
Gruppe reduziert, zweckmässig mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid
oder Natrium-Borhydrid.
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B. Verbindungen der Formel IV mit einer 2-@-Hydroxyäthyl)-Gruppe
(R1=Methyl;R2= Wasserstoff) lassen sich durch Reduktion von 2-Acetyl-7-mthoxy-1
,2,3,4,4a,9,IQ, lOa-octahydrophenanthren, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid,
katalytisch erregtem Wasserstoff oder min Aluminiumisopropylat, erhalten.
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Verbindungen der Formel IV, werin R1 einen mehr als 2 C-Atoae enthaltenden
Alkylrest, insbesondere einen solchen mit 2-6 C-Atomen, und R2 Wasserstoff bedeuten
lassen sich auf entsprechende Art durch Reduktion von in 2-Stellung eine -CO-R1
Gruppe aufweisenden Verbindungen erhalten. Diese letzten Verbindungen konnen dadurch
hergestellt werden, dass man 1-Vinyl-6-methoxy-3,4-dihydronaphthalin nach der in
der U.S. Patentschrift 2 894 958 beschriebenen Arbeitsweise mit einem R1-CO-Vinyl-keton
zum 2-( CO-R1)-7-methoxy-1 2 ,2,3,9,10, lOa-hexabydrophenanthren umsetzt, dieses
isomerisiet und das Isomerisierungsprodukt zum 2-(CO-R1)-7-methoxy-1,2,3,4,4a, 9,10,
10a-octahydrophenanthren reduziert.
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C. Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 niedrige Alkylgruppen
bedeute, können aus den entsprechenden, in 2-Stellung eine-CO-R1 Gruppe aufweisenden
Verbindungen nach der Methode von Grignard erhalten Wereen. Verbindungen der Formel
IV mit R1 = Niederalkyl und R2 = Aethinyl lassen sich aus denselhen 2-(CO-R1) -
Verbindungen durch Umsetzung mit einem Alkalimetallacetylid, wie z.B. Lithiumacetylid,
gewinnen. e Aethinylgruppe der erhaltenen Aethinylcrbinols lässt sich durch partielles
katalytische Hydrierung, zur Vinylgruppe hydrieren, wobei Verbindungen der Formel
IV mit R1 = Niederalkyl und R2 = Vinyl erhalten werden.
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Verbindungen der Formel
können erfindungsgemäss wie folgt erhalten werden0 1. Verbindungen der Formel V
mit R1 und R2 = Wasserstoff werden vorteilhaft dadurch hergestellt, dass man 2-Hydroxymethyl
- 7-methoxy-1, 2,3,4 ,4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren (hergestellt wie vorstehend
beschrieben) mit Lithium und Aethanol in fliiissigem Ammoniak zum 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-decahydrophenanthren
reduziert und diese Verbindung it wässriger Säure, wie einer Mineralswure, æ. B
Salzsäure, Schwefelsäure, usw, oder einer starken organischen Säure, wie Essigsäure,
Oxalsäure, @@sw, zum 2-Hydroxymetyl-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7, 9,10, lOa-dodecahydroienanthren
hydrolysiert B. Verbindungen der Formel V mit R1 = Niederalkyl und R2 = Wasserstoff
werden vorteilhaft dadurch erhalten, dass man ein 2-(CO-R1)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren
mit Aethylenglykol und p-Toluolsulfonsäure in Gegenwart eines Lösungsmittels (vgl.
U.S. Patentschrift 2 894 958) in das entsprechende cyklische Ketal überführt, dieses
mit Lithium und einem Alkohol in fllissigem Ammoniak
reduziert und
das Reduktionsprodukt zum 3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren hydrolysiert.
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Diese Verbindung wird dann mit Pyrrolidin und p-Toluolsulfonsäure
zum 7-(1-Pyrrolidinyl)-2-(CO-R1)-1,2,3,4,4a,4b,5,6, 10, 10a-decahydrophenanthren
umgesetzt, die letztere Verhindurg mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithium-Aluminiumhydrid,
reduziert, und das Reduktionsprodukt mit Wasser oder wässriger Säure hydrolysiert.
c. Vderbindungen der Formel V, worin R1 und R2 niedere Alkylgruppen bedeuten, werden
vorteilhaft dadurch erhalten, dass man ein 7-(1-Pyrrolidinyl)-2-(CO-R1)-1,2,3,4a,4b,5,
6,10,10a-decahydrophenanthren nach der Methode von Grignard, z.B. mit Methylmagnesiumbromid,
umsetzt und das Umsetzungsprodukt mit Wasser oder wässriger Säure hydrolysiert.
Verbeindungen der Formel IV mit R1 = Niederalkyl und R2 = Aethi -nyl lassen sich
zweckmässig aus den eben genannten 7-(1-Pyrrolidinyl)-2-(CO-R1)-decahydrophenanthrenen
durch (Umsetzung mit Lithiumacetylid und anschliessender Hydrolyse erhalten.
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Die Aethinylgruppe lässt sich durch partielle, katalytische hydrierung
zur Vinylgruppe reduzieren, wobei Verbindunen der Formel V mit R1 = Niederalkyl
und R2 = Vinyl erhalten werden.
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Verbindungen der Formel
(VI)
werden vorteilhaft aus den entsprechenden « - dungen der Formel
V durch selektive Hydrierung der Ringdoppelbindung hergeetellt, z.B. mit Lithium
und Ammoniumchlor@@ d in flüssigem Ammoniak, Eine gegebenenfalls vorhandene Aethinylgruppe
kann anschliessend zur Vinyl-oder zur Aethylgruppe reduziert werden.
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Verbindungen der Formel
können durch Reduktion, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid oder Aluminiumisopropylat,
von entsprechenden Verbindungen der Formel VI, z.B. mit einem komplexen Metallhydrid
oder Aluminiumisopropylat, erhalten werden. Verbindungen der Formel VII mit, R1
= Niederalkyl und R2 = Wasserstoff können auch dadurch erhalten werden, dass man
eine 2-(CO-R1)-7-oxo-1,2,3,4 4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren mit Lithium
in flüssigem Ammoniak zum entsprechanden 2-(CO-R)-7-oxo-1,2,3,4,4a, 4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren
reduziert und dieses mit einen komplexen Metallhydrid weiter zur Verbindung der
Formel VII reduziert.
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Die nach, dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Polyhydrophenanthrenverbindungen
@@heltenen asymmetrische Kohlen. stoffatome und treten demgemäss in verschiedenen
stereoisomeren Formen auf.
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Die e verfahrensprodukt e wirken cholesterinspiegels enkend und/ oder
hormomal bzw. anti-hormonal. Sie können als Heilmittel mit cholesterinspiegegelsenkender,
anti-gonadotroper, anti-androgener, cestrogener oder anabolischer Wirkung verwendet
werden; z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem
für die enterale oder parenterale Applikation geeigeneten pharmazeutischen, organischen
oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine Milchzucker,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Oele, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline,
usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten,
Dragées, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form; z.B. als Lösungen, Suspensionen
oder Emulsionnen, vorliegen. Gegabenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder
enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- cder Emulgiermittel,
Salze zur Verändsrung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch
andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Beispiel 1 2-Hydroxymethyl-7-melthoxy-1 ,2,3 4, .4a. 9,10, 10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/C trans) Ein Gemisch von 35,74 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren,
17 ml Aethylenglykol und 0,25 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 240 ml Benzol wird
5 Stunden unter Abscheidung des Wassers zum Riickfluss erhitzt. Die Lösung wird
zweimal mit 50 ml Natriumcarbonat und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen
mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das im Rückstand
verbleibende Oel, das cyclische Aethylenketal von 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren
konnte nicht kristallisiert werden.
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Eine Lösung von 30,1 g des erhaltenen Aethylenketals in 300 ml wasserfreiem
Aether wird unter Rühren zu einer Lösung von 13,8 g Kalium in 900 ml flüssigem Ammoniak
bei -40° zugefügt.
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Man, rührt die Lösung 45 Minuten, fügt dann 23 g Ammoniumchlorid zu
und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Eis, Wasser und 200 ml
Aether behandelt. Die Aetherschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die
Wasserschichten werden mit 100 il Aether gewaschen. Die Aetherauszüge werden vereinigt,
mit Natriumsulfat getrocknet und dann wird das Losungsmittel im Vakuum entfernt.
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Man löst den Rückstand in 300 ml Methanol, fügt 7,5 g Oxalsäure und
75 ml Wasser zu und hält die Mischung eine Stunde unter Rückfluss. Das Methanol
wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 300
ml Aether extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen.
Die wässrigen Schichten werden mit 100 ml Aether gewaschen. Man trocknet die vereinigten
AetherauszZ-ge mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuums Man erhält
so 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,,10,10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans);
Schmelzpunkt 83-85°.
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78 g dieses Octahydrophenanthrens (gelöst in 1500 ml Dioxan) werden
unter Rühren zu einer kalten Lösung von Natrium hypobromit (hergestellt aus 109
g Natriumhydroxyd, 160 g Brom und 1500 ml Wasser) so zugefügt, dass die Temperatur
nicht über 100 steigt. Hierauf wird die Lösung noch eine Stunde bei Raumtemperatur
gerührt. Die Lösung wird dann im Vakuum auf ungefahr 1/4 eingeengt und dann mit
3 Liter Wasser verdünnt Diese wässrige Lösung wird zweimal mit Aether extrahiert,
auf 00 abgekühlt und dann mit 600 ml 3 n Salzsäure auf kongorot angesäuert. Der
sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Das erhaltene Produkt (78,2 g) wird in einem Liter warmem-Chloroform gelost, durch
Cellit filtriert und das Filtrat unter Zugabe von Aqeton auf ungefähr 250 ml eingeengt.
Man erhält so 65,8 g 7-Methoxyl,2,3,4,4a, 9,10",- 10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure
(Ringe
B/C trans), Schmelzpunkt 239-2420. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere
6,47 g Substanz mit dem Schmelzpunkt 235240O; Ausbeute total 74,27 g (92 %).
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Eine Lösung von 63,25 g dieser Säure in 500 ml kaltem Methanol wird
auf übliche Art mit einer Lösung von Diazomethan in Aether verestert. Man erhält
66 g rohen Ester, Schmelzpunkt 78,5-81,50. Nach zweimaliger Umkristallisation aus
Hexan erhält man den Ester in Form farbloser Nadeln mit dem Schmelzpunkt 85,5-860
Eine Lösung von 61 g des Esters in 1000 ml Aether wird bei Raumtemperatur zu einer
Lösung von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Aether zugefügt Nach
beendigter Zugabe' (30 Minuten) wird das Reaktionsgemisch während 30 Minuten unter
Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das überschüssige
Lithiumalumlniumhydrid wird dann mit überschüssigem Aethylacetat zersetzt und verdtnte
Schwefelsäure zugegeben bis sich der weisse Niederschlag gelöst hat. Die Mischung
wird zweimal mit Aether extrahiert und die Aetherlösung mti Wasser und dann mit
5 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels und
Umkristallisation aus Methylenchlorid/Aether erhält man 46,4 g reines 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,
9,10,10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans), Schmelzpunkt 94-96°. Aus der Mutterlauge
erhält man weitere 3,88 g Substanz mit dem Schmelzpunkt 92-94°; Ausbeute total 50,28
g
(92 %). Zwei weitere Umkristallisatinen aus' Methylenchlorid-Aether
ergeben ein Produkt mit dem Schmelzpunkt 94,5° Diese Verbindung wirkt stark anti-gondotrop
und hypocholesterinämisch.
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Beispiel 2 2-(1-HYdroxyäthyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/C trans) Zu einer Lösung von. 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem
Aether gibt man bei Raumtemperatur und unter Rühren eine Lösung von 60 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/c trans) in 1000 ml Aether. Nach beendigter Zugabe (30 Minuten) wird die
Mischung wwhrend 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Ueberschüssiges Lithiumaluminiumhydrid
wird mit Aethylacetat zersetzt.- Dann wird ben, die Mischung mit Aether extrahiert
und der Aetherxtrakt mit Wasser und mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen
Nach Entfernung des Losungsmittels im Vakuum und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether
erhält man 2-<1-Hydroxyäthyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/C trans).
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Beispiel 9 2-(1-Hydroxysopropyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,,10,10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/C trans) Zu einer Lösung von Methylmagnesiumbromid (hergestellt aus 2,8
g Magnesium in 15 ml Aether und 11,6 g Methylbromid in 100 ml Aether> zeigt man
eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/C trans) in 100 ml Benzol. Man rührt die Mischung bei Raumtemperatur eine
Stunde, ragt dann eine gesättigte Ammoniumchloridlösung zu und isoliert das Produkt
in Aether-Aethylenchlorid (2,5:1). Der organische Extrakt wird mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, dann getrocknet und eingedanipft Das erhaltene Oel kristallisiert nach
Zugabe von Aether und Hexan. Man erhält 20,2 g (95%) farbloses 2-(1-Hydroxyisopropyl)-7-methoxy-1,2,3,
4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) mit dem Schmelzpunkt 75-76°.
Nach Umkristallisation aus Aether-Hexan beträgt der Schmelzpunkt 76-77°.
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Diese Verbindung wirkt anti -gonadotrop.
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Beispiel 4 2-Hydroxymethyl-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe B/C anti-trans) Man gibt eine Lösung von 8 g 2-Hydroxymethyl-7-methoxya 1,2,3,4,4a,
9, 10, 10a-octahydrophenzathren (Ringe B,'C trans) (hergestellt nach Beispiel 1)
in 600 ml Dimethoxyäthan und 150 ml Aethanol im Verlaufe von 20 Minuten zu einer
Lösung von 30 g Lithium in 3 Liter flüssigem Ammoniak Man rührt während 20 Minuten,
gibt dann 420 ml Aethanol zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Die überschüssigen
Lösungsmittel werden im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt
und mit Aether-extrahiert. Der Aetherextrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen und
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels
und Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether erhält man 5,41 g 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-1,2,4,4,4a,5,8,9,10,10a-decahydrophenanthren
(Ringe B/C trans} mit dem Schmelzpunkt 108-110°. Aus den Mutterlaugen erhält man
noch 0,87 g Substanz vom Schmelzpunkt 104-107 Die Ausbeute beträgt total 6,28 g
(78%). Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Aether beträgt
der Schmelzpunkt 111-113go Eine Lösung-des erhaltenen Decahydrophenantbrens in 620
ml Aceton-wird eine Stunde mit 150 ml 3 n Salzsäure in
Stickstoffatmosphäre
unter Rückfluss erhitzt Die Lösung wird dann im Vakuum aut ungefähr 1/3 eingeengt
und dann rait gesättigter natriumchloridlösung verdlinnt. Diese Mischung wird mit
Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit gesättigter Natriums chloridlösung, 5 Liter
Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser gewaschen. Nach Entfernung des Lösungsmittels
und Umkristallistation aus Methylenchlorid-Aether erhält man 4,42 g 2-Hydrovymethyl-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) mit dem Schemlzpunkt 108-109°. Aus den Mutterlaugen erhält
man weitere 0,78 g Substanz mit dem Schmelzpunkt 104-107°. Ausbeute total 5,2 g
(88%). Die reine Substanz schmilzt bei 108-109° (aus Methylenchlorid-Aether und
Aether-Hezan).
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Die erhaltene Verbindung wirkt androgen Beispiel 9 2-(1-Hydroxyäthyl
1)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9, 10. 10a-dodeca-Mydro@henanthren (Ringe A/BgC anti-trans)
@ine Mischung von 8,8 g 2-Acethyl-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,4,6,7,9-10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) (siehe beispiel 5 des US-Patents 2,894,958) 200 ml Benzol,
12,5 ml Pyrrolidin und 100 q p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wird unter Rückfluss
und unter Abscheidung des entstehenden Wagse-rs erhitzt.
Nach 2
Stunden wird die Mischung abgekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand
wfrd aus Methylenchlorid-Aether umkristallisiert. Man erhält so 8,88 g (74 %) 7-(I-Pyrrolidinyl
)-2-acetyl-l, 2,3,4,4a,4b,5,6, 10, lOa-decahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti-trans)
mit dem Schmelzpunkt 109-112°. Nach weiteren zwei Umkristallisationen aus Methylenchlorid-Aether
beträgt der Schmelzpunkt 110-113,5°.
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Zu ein Lösung von 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 9QO ml Aether gibt
man im Verlaufe von 8 Minuten unter Rühren eine Lösung von 9 g des erhaltenen Pyrrolidinyl-Derivats
in 150 ml Benzol und 150 ml Aether. Die erhaltene Mischung wird dann unter Rückfluss
15 Minuten erhitzt, dann abgekühlt und mit 60 ml Aethylacetat und hierauf mit 100
ml Wasser behandelt Der Aether wird im Vakuum abgedampft und die verbleibende Mischung
unter Rückfluss in Stickstoffatmosphäre während 90 Minuten mit einer gepufferten
Lösung von 24 g Natriumacetat, 60 ml Wasser, 24 ml Essigsäure und 300 ml Methanol
erhitzt. Nach Abdampfen des Methanols im Vakuum gibt man zum Rückstand 400 ml 3
n Salzsäure und extrahiert die Mischung mit Aether-Methylenchlorid (2,5:1). Der
organische Extrakt wird mit verdünnter Natriumbicrbonatlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft Man: erhält so 5 g eine gelben festen Substanz Diese wird in Benzol
aufgenommen, durch eine Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd filtriert und dann aus
Methylenchlorid-Aether umkristallisiert.
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Man erhält so 3,6 g farbloses 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,
4b,5,6,7,9,10,10a-dfodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C antitrans) wo. Schmelzpunkt 111~114s5Qo Nach zweimaliger Umkristallisation
aus Methylenchlorid-Aether beträgt der Schmelzpunkt 115-118°.
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Die Verbindung zeigt androgene und anabolische Wirkssmkeit.
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Beispiel 6 2-(1-Hydroxyisopropyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10adodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) Zu einer Lösung von 48,5 g Methylmagnesiumbromid (hergestellt
aus 48,5 g Magnesium in 194 mi Aether und 209 g Methylbromid in 1940 ml Aether)
gibt man im Verlaufe von 35 Minuten unter Rühren eine Lösung von 66 g 7-(1-Pyrrolidinyl)-2-acetyl-1,2,3,4,4a,4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) in 1160 ml Benzol und 1160 ml Aether. Man erhitzt die Mischung
unter Rückfluss 10 Minuten, kühlt dann ab und behandelt mit einem Liter gesättigter
Ammoniumchloridlösung Dann wird mit 400 ml Wasser verdünnt, durch Cellit filtriert,
die wässrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Aether extrahiert. Der organische
Extrakt wird mit Wasser, dann mit gesättigter A-Ioniumchloridlösung gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Zum erhaltenen Oel gibt man eine Pufferlösung von 186 g Natriumacetat,
465 ml Wasser, 86 ml Eisessig und 2320 ml Methanol. Die Mischung wird eine Stunde
in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Dann wird abgekühlt und das Methanol
im Vakuum abgedampft. Zu der entstehenden Suspension gibt man.
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3 Liter 3 n Salzsäure und extrahiert dann dreimal nit Aether-Methylenchlorid
(2,5:1). Der organische Extrakt Wird dreimal mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine Lösung
des erhaltenen Oels in Benzol wird an neutralem Aluminiumoxyd adsorbiert. Durch
Elution mit Benzol und Umkristallisation aus Aether-Hexan erhält man 23,7 g (41%)
2-(l-Hydroxyisopropyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,,10,10a-dodecahydkrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) vom Schmelzpunkt 116-118,5° Diese Verbindung wirkt antigonadotrop,
androgen und anabolisch.
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Beisi>iel 7 2-(1-Hydroxy-isopropyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,10,10adodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) Man gibt eine Lösung von 20 g 2-(1-Hydroxy-isopropyl)--7methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-octahydrophenanthren
(Ringe B/C-trans (hergestellt nach Beispiel 3) in 1000 ml Dimethoxyäthan
und
250 ml Aethanol im Verlaufe von 20 Minuten zu einer Lösung von 50 g Lithium in 5000
ml flüssigem Ammoniak Man rührt wEhrend 20 Minuten und fügt dann 500 ml Aethanol
zu und dampft das Ammoniak ab. Die überschüssigen Lösungsmittel werden im Vakuum
entfernt, der Rückstand wird mit 3 Liter Wasser verdünnt und das Produkt mit Aether
extrahiert. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Man erhält so nach Umkristallisation aus Aether/ Hexan
13,9 g (69%) farbloses 2-(l-Hydroxy-isopropyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-decahydrophenanthren
(Ringe B/C trans) vom Schmelzpunkt 89-91,5°-Nach weiteren zwei Umkristallisationen
aus Aether-Hexan erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 91,5-0 erz Eine Lösung
von 12,18 g des erhaltenen Decahydrophenanthrens in 250 ml Methanol und 50 ml 3
n Salzsäure wird über Nacht bei Rauetemperatur in Stickstoffatomosphäre stehen gelassen.
Die Lösung wird dann in Eiswasser gegossen unddsXbdb mit Ae@er isoliert. Der Aetherextrakt
wird mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
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Nach Umkristallisation aus Aether-Hexan erhält man 10,14 g (88%) farbloses
2-(l-Hydroxy-isopropyl)-7-oxo-l,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9, 10, lOa-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) vom Schmelzpunkt 118-119,5°. Nach weiteren zwei Umkristallisationen
aus Aether-Hexan erhält man die reine Verbindung mit dem Schmelzpunkt 119,5-120,5°.
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Beispiel 8 2-(1-Hydroxy-isopropyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe B/(; cis) 102,5 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren (hergestellt
gemäss Bespiel 2 des US Patents 2,894,958) in 3000 ml Aethylacetat werden in Gegenwart
von 10 g eines 10 %igen Palladium/Kohle-katalysators bei Raumtemperatur und Normaldruck
hydriert. Die theoretische Menge an Wasserstoff wird im Verlaufe einer Stunde aufgenommen.
Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand aus Petroläther umkristallisiert.
Man erhält 75,6 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydrophenanthren (vorwiegendes
Isomeres, Ringe B/C cis) mit dem Schmelzpunkt 85-86°; Ausbeute 71%.
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Aus den Mutterlaugen erhält man 21 g 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10a-ocahydrophenanthren
(stabiles Isomeres, Ringe B/C cis) vom Schmelzpunkt 65-66°; Ausbeute 21%.
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Das erstgenannte Isomere kann mittels Natriumwthylat in das stabile
Isomere umgewandelt werden.
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Zu 4,2 g Magnesiumspänen in 25 ml wasserfreiem Aether gibt man eine
Lösung von 17,4 g Methylbromid in 150 ml Aether Nach bendigter Zugabe fügt man 29,
1 g 2-Acetyl-7-mthoxy-1,2,3, 4,4a,9 10, l0a-octahydrophenanthren (stabiles Isomeres,
Ringe
B/C eis) in 150 ml Benzol zu. Die Mischung wird eine Stunde
bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Grignar-Reagens wird durch sorgfältige
Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zersetzt. Man trennt dann die Schichten,
extrahiert die wässrige Schicht zweimal mit Aether, vereinigt die Aetherextrakte,
trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand
wird aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 25,3 g 2-(1-Hydroxy-isopropyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,
9,10, 10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) vom Schmelzpunkt 102-1030; Ausbeute
85k.
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Zu 5 Liter flüssigem Ammoniak gibt man unter Rühren 20,3 g 2-(1-Hydroxy-isopropyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,9,10,10aoctahydrophenanthren
(Ringe B/C is) in einem Liter Aether.
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Dann gibt Man im Verlaufe einer Stunde 45 g Lithium-Draht in kleinen
Stücken zu. Man rührt eine Stunde weiter und gibt dann tropfenweise 700 ml Aethanol
zu. Dann lässt man das Ammoniak abdampfen, gibt 2 Liter Wasser zu und extrahiert
das Produkt mit Aether. Der Aetherextrakt wird mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, dann getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält 22 g Rohprodukt.
Nach Umkristallisation aus Aether erhält man 15,6 g 2-(1-Hydroxy-isopropyl)-7-methoxy-1,2,3,4,4a,5,8,9,10,10a-decahydrophenanthren
(Ringe B/C cis) vom Schmelzpunkt 94-96°; Ausbeute 76%.
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Zu einer Lösung von 11.9 g des erhaltenen Decahydrophenanthrens in
500 ml Methanol gibt man bei 15° und unter Stickstoff langsam 120 ml 3 n Salzsäure
zu Die Mischung wird dann auf 600 erhitzt und eine Stunde bei dieser Temperatur
gehalten Dann gibt man 2 Liter Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Methylenchlorid.
Der organische Extrakt wird mit Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft Nach Umkristallisation aus
Aceton erhält man 4,4 g 2-(l-Hydroxyisopropyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe B/C cis) vom Schmelzpunkit 164-170°. Durch eine weitere Umkristallisation
steigt der Schmelzpunkt auf 170-172°; Ausbeute 39ffi0 Diese Verbindung wirkt anti-gonadotrop.
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Beispiel 9 2-(1-Aethynyl-1-hydroxyäthyl) -7-oxo-i 10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) Man bläst einen langsamen Strom Acetylen durch eine gekühlte
Lösung (Trockeneis-Aceton) von 16,4 g Lithium in 2 Liter flüssigem Ammoniak bis
die blaue Farbe verschwunden ist (ungefähr 6 Stunden). Zur Mischung fügt man unter
Rühren eine Lösung von 65,6 g 7-(l-Pyrrolidinyl) -2-acetyl-1,2,9,4, 4a,4b, 5,6,10,10a-decahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) (hergestellt nach Beispiel 5) in 817 ml Dimethoxyäthan
im Verlaufe von 15 Minuten. Nach 25 Minuten wird das Kältebad entfernt und ersetzt
durch ein Bad mit warmen Wasser Nachdem alles Ammoniak abgedampft ist fügt man 800
ml Benzol zu und rührt die Mischung unter Stickstoff bei Raumtemperatur über Nacht
Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 900 ml Aether
verdünnt. Das Reaktionsgefäss wird dann in Eiswasser gekühlt und die Mischung mit
2 Liter gesättigter ammoniumchloridlösung behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt
und die wässrige Schicht zweimal mit Aether Methylenchlorid (2,5:1) extrahiert0
Der organische Extrakt wird einmal mit Wasser, dann zweimal mit gesättigter ammoniumchloridlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
61 g eines röltlichen Oeles.
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Zu diesem Gel gibt man eine Pufferlösung bestehend aus
96,5
g Natriumacetat, 219 nl Wasser, 96g5 ml Essigsäure und 1100 ml Methanol und erhitzt
die Mischung eine Stunde unter Rückflus in Stickstoffatmosphäre. Die Mischung wird
dann gekühlt und die Hauptmenge des Methanols im Vakuum abgedanipft Zum gekühlten
Rückstand (Eisbad) gibt man 2 Liter 3 n Salzsäure, und extrahiert 3 mal mit Aether-Methylendchlorid
(2,5:1). er organische Extrakt wird 4 mal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen,
getrocknet (wasserfreies Natriumsulfat) und eingedampft Man erhält so 40,7 g eines
Oels, welches man aus einer Lösung von Benzol-Hexan (3:1) an 625 g neutralem Aluminiumoxyd
adsorbiert. Nach Elution mit Benzol und Benzol-Aether (4:1) und, Kristallisation
aus Methylenchlorid-Aether erhält man 20,2 g (54%) rohes 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1
,2,3,4,4a,4b, 5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren (Ringe A/B/C antitrans) vom
Schmelzpunkt 119-144°. Aus der Mutterlauge erhält man weitere 1,12 g vom Schmelzpunkt
113-125°. Durch viermalige Umkristallisation aus wässrigem Methanol erhält man reine
farblose Substanz vom Schmelzpunkt 144-155°.
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Diese Verbindung wirkt anti-androgen.
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Beispiel 10 2(lVinvI1hydroyäthyl)O::cl,2g3.4g4a4b6?9lQ10a Dodecahydrophenanthren
( Ringe A/B/C anti-trans) Eine Lösung von 9,0 des gemäss Beispiel 9 erhaltenen Aethinylcarbinols
in 210 ml Rexan, 73 ml Pyridin und 0,42 ml
Chinolin wird mittels
850 mg Inndlar-Katalysator (US Patent 2,681,938) hydriert (Temperatur 23°, Druck
764 mm). Nach der Aufnahme von 795 ml Wasserstoff (0,92 Mol) ninmt die Wasserstoffaufnahme
deutlich ab und die Reaktion wird unterbrochen, Der Katalysator wird mittels Filtrat
ion durch Cellit abgetrennt. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit
Aether extrahiert. Der organische Extrakt wird d@imal mit Wasser, dann zweimal mit
3 n Salzsäure und zwemal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen0 Die Aetherlösung
wird getrocknet und eingedampft. Man erhält so leicht gelbliches 2-(1-Vinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) vom Schmelzpunkt 101,5-103,5°. Durch weitere Kristallisation
aus Aether-Hexan ändert sich der Schmelzpunkt nicht Ausbeute 7+Q g (87%).
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Diese Verbindung wird anti-androgen.
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Beispiel 11 2-(1-Aethyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,
10a-dodecahydrophenanthren (Ringe A/B/C anti -trans) a) Eine Lösung von 272 mg 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)
7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren (Ringe 1/B/C anti-trans)
in 4 ml Benzol und 3 ml Hexan wird in Gegenwart von 59 mg 5%igem Palladium/Calciumcarbonat-Katalysator
hydriert (Temperatur 230, Druck 768 mm). Nach der Aufnahme von 47 ml Wasserstoff
(theoretische Menge für 2 Mol =
48 ml) nimmt die Wasserstoffaufnahme
deutlich ab und die Re aktion wird abgebrochen0 Der Katalysator wird mittels Filtration
durch Cellit entfernt und das Filtrat im Vakuum zur Trocknene verdampft. Man erhält
ein farbloses OelO Aus Aether Hexan erhält man 135 mg (49%) farbloses 2-(l-Aethyl-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti-trans) vom Schmelzpunkt 76--81°o Nach einer weiteren Umkristallisation
aus Aether-Hexan schmilzt das Produkt bei 78-82°. b) Eine Lösung von 274 mg 2-(l-Vinyl-l-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,10a-dodecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C anti trans) in 5 ml Benzol und 5 ml Hexan wird in Gegenwart von 50
mg 5%igem Palladium/Calciumcarbonat-Katalysator hydriert (Temperatur 24°, Druck
770 mm). Nach der Aufnahme von 19,5 ml Wasserstoff (theoretische Menge für 1 Mol
= 2491 ml) hört die Wasserstoffaufnahme praktisch auf Der Katalysator wird mittels
Filtration durch Cellit entfernt und das Filtrat im Vakuum eingedampft0 Das resultierende
farblose Oel kristallisiert aus Aether-HexanO Man erhält 220 mg (80%) eines farblosen
Produktes mit dem Schmelzpunkt 78-84°o Durch eine weitere Umkristallisation aus
Aether-Hexan erhält man 110 mg eines farblosen Produktes vom Schmelzpunkt 77-80,5°.
Der Schmelzpunkt wird nicht erniedrigt, wenn dieses Produkt mit der gemäss der Methode
a) erhaltenen Verbindung vermischt wird0 c) Zu einer Lösung von Aethylmagnesiumbromid
(hergestellt aus 19,5 g Magnesium in 70 ml Aether und 67 m1 Aethylbromid in
250
ml Aether) gibt man in Verlaufe vcn 35 Minuten unter Rühren eine Lösung von 24 g
7-(l-Pyrrolidinyl)-2-acetyl-1,2,3,4,4a-4b,5,6,10,10a-decahydrophenanthren (Ringe
A/B/C anti-trans) in 400 ml Benzol und 400 ml Aether. Man erhitzt die Mischung 45
Minuten unter Rückfluss, kühlt in Eiswasser ab und behandelt mit 400 ml gesättigter
ammoniumchloridlösung. Die Mischung wird dann mit 300 ml Wasser verdümt und zweimal
mit Aether-Methylenchlorid (2;5:1) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser
und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und dann eingedampft.
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Zum erhaltenen Oel gibt man eine Lösung von 48 g Natriumacetat, 120
ml Wasser, 48 ml Essigsäure und 600 ml Methanol und erhitzt die Mischung unter Stickstoff
eine Stunde zum Rückfluss. Dann wird abgekühlt und die Hauptmenge des Methanols
im Vakuum entfernt0 Zur entstehenden Suspension fügt man 800 ml 3 n Salzsäure und
extrahiert die Mischung dreimal mit Aether-Methylenchlorid (2,5:1). Der organische
Extrakt wird zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlo"sung gewaschen, getrocknet und
eingedampft. Das erhaltene Oel wird aus einer Benz ollö sung an 250 g neutralem
Aluminiumoxyd adsorbiet. Nach Elution mit Benzol und Benzoläther (9:1) und Kristallisation
des erhaltenen Oels aus Aether-Hexan erhält man 5,08g(23%) eines farblosen Produkts
mit dem Schmelzpunkt 77,5-81°. Dieses Produkt ergibt mit der nach Methode a) erhaltenen
Verbindung keine Schmelzpunktsdepression0 Die Infrarot-Spektren der beiden Verbindungen
sind identisch.
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Die Verbindung wirkt anti-androgen.
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Beispiel 12 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a-9,10,10a-tetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C trans-antitrans) In einen mit Trockeneis/Aceton gekühlten Kolben gibt
man' 3,5 Liter flüssiges Ammoniak und hierauf 7 g Lithium. Nachdem man 5 Minuten
gerlihrt hat, fugt man eine Lösung von 35 g 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,9,10,
10a-dodecahydrophenanthren (Ringe A/3/C anti-trans) in 700 ml Dimethoxyäthan zu.
Die Mischung wird 5 Minuten gerührt und dann mit 175 g Ammoniumchlorid versetzt.
man lässt das Ammoniak über Nacht abdampfen und entfernt das verbleibende Lösungsmittel
im Vakum. Der Rückstand wird mit 2 liter Wasser behandelt und dann dreimal mit Aether-Methylenchlorid
(2,5:1) extrahiert.
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Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Man erhält ein hellgelbes Oel welches aus einer Lösung in Benzol an 200 g neutrales
Aluminiumoxyd adsorbiert wird0 Nach Elution mit Benzol erhält man 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10atetradecahydrophenanthren
(Ringe Ä/B/C trans-anti-trans) mit dem Schmelzpunkt 101-121°. Dieses Produkt wird
aus Aether-Hexan umkristallisiert und ergibt dann 22,8 g (64,5%) einer hellgelben
Substanz mit dem Schmelzpunkt 106-132°.
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Nach zweimaliger Umkristallisation aus aether-Hexan erhält man ein
farbloses Produkt mit dem Schmelzpunkt 115-123°.
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Die Verbindung wirkt anti-androgen0
Beispiel 13
2-(1-Aethyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9, 10,10a-te@@@decahydrophenanthren
(Ringe A/B/C trans-anti-trans) Eine Lösung von 9,34 g 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,l0,10a-tetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C trans anti-trans) (hergestellt gemäss Beispiel 12) in 138 Benzol und
107 ml Rexan wird in Gegenwart eines 5%igen Palladium/Calciumcarbonat-Katalysators
hydriert (Temperatur 230, Druck 762 mm). Nach der Aufnahme von 1410 ml Wasserstoff
(theoretische Menge von 2 Mol = 1660 ml) hört die Wasserstoffaufnahme praktisch
auf. Der Katalysator wird mittels Filtration durch Cellit entfernt und das Filtrat
im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Hexan umkristallisiert.
Man erhält 7,22 g (76ç) eines hellgelben Produktes mit dem Schmelzpunkt 86-96,5@.
ine kleine Menge dieses Produktes wird durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert und
aus Aether-Hexan umkristallisiert. Dabei resultiert 2-(l-Aethyl 1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,
9,10,10atetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/c trans-anti-trans) als farblose Substanz
mit dem Schmelzpunkt 89-98°o Diese Verbindung wirkt anti-androgen.
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Beispiel 14 2-(1-Vinyl-1-hydroxyäthyl-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,9,10,
10a-tetradecahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans)
Eine
Lösung von 8 g 2-(1-Aethinyl-1-hydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,8,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/-C trans-anti-trans) in 185 mi Hexan, 65 ml Pyridin und 0,35 ml Chinolin
wird in Gegenwart von 745 mg Lindlar-Katalysator hydriert (Temperatur 230, Druck
755 mm). Nach der Aufnahme von 550 ml Wasserstoff (theoretische Menge für 1 Mol
714 ml) hört die Wasserstoffaufnahme praktisch auf.
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Der Katalysator wird mittels Filtration durch Cellit entfernt und
das Filtrat mit Wasser verdünnt und dann zweimal mit Aether-Methylenchlorid (2,5:1)
extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit 3 n Salzsäure gewaschen und
zweimal mit Natriumbicarbonatlösung. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Man erhält so 7,25 g (90%) eines sehr hellgelb
gefärbten Produktes mit dem Schmelzpunkt 98l03o. Eine kleine Probe dieses Produkts
wird durch neutrales Alumini,umoxyd filtriert und aus Aether/Hexan umkristallisiert.
Man erhält so 2-(l-Vinyl-lhydroxyäthyl)-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/C trans-anti,-trans) als farblose Substanz mit dem Schmelzpunkt 83-103°.
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Diese Verbindung wirkt anti-androgen.
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BeisPiel 15 2-(1-Hydroxyäthyl)-7-hydroxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,8,8a,9,10,10atetrade
cahydrophenanthren (Ringe A/B/C trans-anti-trans)
Eine Lösung von
10 g 2-Acethyl-7-oxo-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7, 9,10,10a-dodecahydrophenanthren (Ringe
A/B/C anti-trans) in 200 ml Dioxan-Aether (1:1) wird im Verlaufe von 5 Minuten zu
einer Lösung von 2,25 g Lithium in 400 ml flüssigem Ammoniak gegeben. Nachdem man
10 Minuten gerührt hat, fügt man 100 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak
abdampfen. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt und das Produkt mit Aether
extrahiert. Die Aetherlösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Es resultiert ein gelbes Oel. Dieses Oel wird gelöst in 250 ml Aceton und dann bei
Raumtemperatur mit ungerfähr 11 ml einer Ohromsäure-oxydationsmischung behandelt,
wobei das überschüssige Reagens mit Isopropylalkohol zersetzt wird. Die Lösung wird
filtriert, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser verdiinnt und
dann mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit zeiger Natriumbicarbonatlösung
gewaschen, getrocknet und eingedämpft, wobei eine hellgelbe feste Substanz resultiert.
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Diese wird in Benzol aufgenommen, durch eine kurze Kolonne von neutralem
Aluminiumoxd filtriert und umkristallisiert aus Methylenchlordi-Hexan-Aether. Man
erhält so 6,44 g (64%) 2-Acetyl-7-oxo-1,2,3,4a,4b,5,6,7,8,8a,9,10,10a-tetradecahydrophenanttren
(Ringe A/B/C trans-anti-trans) mit dem Schmelzpunkt 869lo. Durch Umkristallisation
zeigt der Schmelzpounkt auf 90-91,50.
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Diese Verbindung wirft snti-androgen.
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Zu einer Lösung von 7,24 g der erhaltenen Verbindung in
290
ml Methanol fügt man eine Lösung von Natriumborhydrid (13 g) in 50 ml Wasser. Nachdem
man zwei Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen hat, entfernt man die Hauptmenge
des Methanols im Vakuum und verdaut den Rückstand mit 450 ml kaltem Wasser. Der
entstehende Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewascen, getrocknet und aus
wässr@fgem Methanol umkristallsiert. Man erhält so 4,55 g (62%) farbloses 2-(1-Hydroxyäthyl-7-hydroxy-1,2,3,4,4a,4b,5,6,7,8,9,10,10atetradecahydrophenanthren
(Ringe A/B/c trans-anti-trans) mit dem Schmelzpunkt 150-166°. Eine Probe wird zweimal
aus wässrigem Methanol umkristallisiert. wobei der Schmelzpunkt auf 162,5-171,50
steigt.
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Diese Verbindung wirkt androgen und anabolisch.