DE1518035A1 - Verfahren zur Herstellung von alpha-Amino-propionitril-Verbindungen - Google Patents

Description

Verbiridungen

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von α-Methyl·= a»amino-S~(j>,4-disubst.-phenyl)«proplonitrilen, welche leicht In das wichtige therapeutische Mittel L~a=Methyl~3»*-dlhydroxy»phenylalanin umgewandelt werden können. Diese Verbindung wird verbreitet zur Behandlung von Hypertension sowohl in leichten als auch in schweren Fällen angewandt, fiel den bisher beschriebenen Methoden zur Synthese dieses Heilmittels wird durohweg ein 3,4-dieubst.-· Bensylmethylketon als Auegangematerial verwendet» das selbst atm Rohmaterialien, wie Vanillin, Plperonal und dgl. synthetisiert wird. Bei der vorliegenden Synthese verwendet man als Ausgangsstoff· die leicht zugänglichen diazotierten 3,4-dieubstltuitrten Dianiline.

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Oegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von a-Amino-propionitrll-Verbindungen der Formel

CH,

in der R und R^} Viasserstoff oder niedermolekulares Alkyl oder zusammengenommen Methylen darstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der Formel

in welsher R und R^! die obigen Bedeutungen haben und X Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet, mit Methacrylsäurenitril in Berührung bringt und das gebildete a-Halogenpropionltril der Formel

in weloher R, R' und X die oben angegebene Bedeutung haben« mit Ammoniak in Berührung bringt«

BAD ORIGINAL

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Die erste Stufe des erfinduogsgetnässen ,Verfahrens wird vorzugsweise derart durchgeführt, dass das gewählte 3,4»disubsti~ tuierte Benzol-diazonium-halogenid in Lösung mit mindestens einer äquimolaren Menge mit Aerylsäurenitril in Berührung gebracht wird.

Vorzugsweise wird die erfindungsgemäsae Reaktion in wässriger Lösung mit annähernd äquimolaren Mengen HethacrylsäurenitriX und des substituierten Benzol-diazonium-halogenlds ausgeführt, indem eine gekühlte Lösung {O bis 1O⁰C) des Benzol-»diazonium« halogenide zu einer Mischung aus Methacrylsäurenltril in Wasser und einem niedermolekularen organischen Lösungsmittel gegeben wird« Verwendbare Lösungsmittel sind niedermolekulare alipha» tische Ketone, beispielsweise Aceton« DiSthylketon, Methyliso" propylketon und Methyli3obutylketon, niedermolekulare Alkenole, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Ieopropanol, N,N-uialkylaXkanoylamide*, beispielsweise Dimethylformamid und Dimethylacetamid, und dergleichen.

Die Reaktion führt man vorzugsweise in Gegenwart eines Kupfer(i)-Salzes durch« dessen Anion das gleiche ist wie das des verwendeten Benzol-diaxoniua-halogvnids.

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Vorzugsweise wendet man annähernd ein Hol Kupfer(I)-Salz je Hol des Benzol-diazonium-halogenids und eine Temperatur von etwa 25 ⁰C an. Man kann die Umsetzung aber in bequemer Weise auch bei irgendeiner Temperatur zwischen etwa 10 und 100 ⁰C durchfahren· Die Umsetzung ist im wesentlichen vollständig, wenn die Entwicklung von Stickstoff gas aus dem Reaktionsgemisch aufhört. Nach Beendigung der Umsetzung macht man das gesamte Reaktionsgemlson bis zu einem p_H~Wert von 2 sauer und extrahiert das gebildete Produkt mit einem Lösungsmittel, das mit Wasser nicht mischbar ist· Geeignete Lösungsmittel sind niedermolekulare aliphatisohe Äther» beispielsweise Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Ester von niedermolekularen, aliphatischen Säuren, beispielsweise Methylacetat, Propylacetat, Butylacetat, Methylpropionat, Äthylpropionat und dergleichen. Die Extrakte, welche das Produkt enthalten, konzentriert man unter vermindertem Druck, um das Lesungsmittel zu entfernen; zurUok bleibt das Produkt als ein öliger Rückstand, der das gewünschte a-Chlor-cc-methyl-ß-fö^-disubst.-propionitril) enthält. Weitere herstellbare α-Halogenproplonitrlle sind beispielsweise:

a-Chlor-a-methyl-ß-(2-methoxy-4~hydroxyphenyl)-propionitril, a-Chlor-a-methyl-B- (3,4-dimethoxyphenyl) »propionitril, a-Chlor-a-methyl-ß- (3,4-methylendioxyphenyl) -propionitril, a-Chlor-a-methyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionitril, x-Brom-a-methyl-ß-(3-methoxy-4-hydroxyphenyl) -propionitril, a-Brom-a-raethyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionitril, ot-Broma-methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionitril und a-Brom-amethyl-ß-(3#4-diliydroxyphenyl)-propionitril.

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■Die auf diese Weise hergestellten Produkte kann man kristallisieren oder man kann sie auch direkt in der nächsten Stufe des erfindungsgemässen Verfahrens einsetzen.

In der zweiten Stufe des erfindungsgemSssen Verfahrens bringt man das gebildete <x«Halogenpropionitril mit Ammoniak in Berührung. Dadurch wird ein Austausch des (!«Halogensubstituenten durch einen a-Amino~substituenten bewirkt« Bei der Durchführung dieser Ammonolyse<=-Reaktion bringt man die a~Halogen~Verbindung mit flüssigem Ammoniak oder mit einer Lösung von Ammoniak in Wasser in Berührung* Mindestens ein Mol Ammoniak je Mol a«Halogen~Verbindung ist erforderlieh* um die Umsetzung zu bewirken, vorzugsweise ver?iendet aan jedoch einen molaren überschuss von Ammoniak, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen. Die Ammono» lyse=Umsetzung wird leicht bewirkt und verläuft bei Raumtemperatur beim Mischer der α-Halegen-Verbindung mit Ammoniak» Nach Mischen der Reagenzien lässt man das Umsetzungsgemisch über einen Zeitraum von etwa wenigen Stunden bis zu mehreren Tagen stehen, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen.

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Im Falle der Umsetzung mit flüssigem Ammoniak mischt man das ausgewählte a-Halogenpropicnitril mit einem überschuss an flüssigem Ammoniak und belässt es bei etwa Raumtemperatur 5 Tage. Das Produkt gewinnt man leicht, indem man überschüssiges Ammoniak abdestilliert und den Rückstand aus Isopropanol kristallisiert.

Bei einer alternativen Verfahrensweise führt man die Ammonolyse-Reaktion in wässriges Lösung duroh« Bei dieser Umsetzung fügt man das ausgewählte a~Halogenpropi©nitril vorzugsweise zu einem Gemisch von Ammoniumhydroxyd, Ammonlumohlorid und einem Alkalicyanid in einer Mischung aus Wasser und einem niedermolekularen Alkanol bei etwa 25 ⁰C hinzu. Führt man die Umsetzung in einem Gemisch aus Isopropanol und Wasser durch, so fällt das Produkt in bequemer Weise aus dem Reaktionsgemisch in dem Masse, wie es gebildet wird, aus und wird durch Filtration und Kristallisation aus Isopropanol gewonnen.

Erfindungsgemäss erhältliche Verbindung sind beispielsweise: a-Amino-a-methyl°ß- (3-methoxy-4«-hydroxyphenyl)-propionitril, a-Aminoa-raethyl-ß-(3,4-dimethoxyphenyl)~propionitril, a-Amino-a-methyl-ß-(3,4-methylendioxyphenyl)-propionitril und a«Ainino-a-methyl-ß-(3»4-dihydroxyphenyl)-propionitrll.

Die bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten 3,4-disubstituierten Benzol-diazonium-halogenide können durch Olazotierung von entsprechend substituierten Anilinen, beispielsweise jJ-Methoxy-fc-hydroxy-anilin, 5,4-Olhydroxy-anllln, ^^-Dimethoxy-anilin, ^^-Diäthooy-anilin

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oder 3,4-Methylendioxy-anilin, unter Verwendung von Natrium» nitrit und einer Halogenwasserstoffsäure, beispielsweise Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, hergestellt werden»

Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können nach bekannten Methoden in die gewünschten α-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanine Übergeführt werden. So werden die a-Aminopropionitril*Derivate durch Behandlung mit einer Mineralsäure hydrolysiert. Die Cyano-Oruppe wird in eine Carboxylgruppe umgewandelt. Die Neutralisation des Säureadditionssalzes, das man als Ergebnis dieser Säurebehandlung erhält, liefert 3,4»uisubst.~a-methylphenylalanln. Im Falle der Phenylalanine, die in den 3- und ^-Stellungen des Phenylringes andere Substituenten als Hydroxysubstituenten gebunden enthalten, werden diese Substituenten durch hydrolytische Spaltung unter Verwendung konzentrierter Halogenwasserstoffsäuren in die Hydroxylsubstltuenten umgewandelt.

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So behandelt man beispielsweise ein ausgewähltes cc-Aminoa-methyl-ß« (3,4-disubst · «phenyl) -propionitril mit verstärkter Salzsäure (konzentrierte Salzsäure, die mit Chlorwasserstoff gesättigt ist) und erhitzt bei Dampfbadtemperatur annähernd 18 Stunden» Das gesamte Reaktionsgemisch verdünnt man dann mit Wasser und stellt den p_H«=Wert der Lösung auf 6,5 mit konzentriertem Ammonlumhydroxyd ein. Das erhaltene α-Met hyl°3*4-disübst.-phenylalanin kristallisiert man aus Lösung und gewinnt es durch Filtration. Bas auf diese Weise unter Verwendung von a-AMno«a-methyl-3»(2*4-dihydroxyphenyl)-propionitril als Ausgangsprodukt erhaltene Produkt ist ß-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin. Die Propionitril-Verbindungen, die in den 3« und 4-Stellungen Alkoxy~Suhstituenten enthalten, hydrolysiert man zu den entsprechenden disubstltulerten a-Methylphenylala·=- ninen. Diese mit Alkoxy substituierten Verbindungen behandelt man mit einer unter Rückfluss siedenden 48£igen wässrigen Bromwasserstoffsäure etwa 18 Stunden» um die Äthersubstituenten abzuspalten, wobei man a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin als ein Produkt erhält, das man aus Wasser kristallisieren kann»

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"-.Im Falle von a

propionsäure, dis man als Produkt bei der Hydrolyse des entsprechenden Propionitrils erhalt, -abhält man das gewünschte Produkt durch etwa 3°stündige Beiiajidlmsg mit einem Gemisch aus Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor unter Rückfluss-= bedingungen» Sas Produkt, das man nach Entfernung des roten Phosphors durch' Filtration ©rkält* ist u^s g@%rUa8<»ht& ß-Hethyl ^,^-dihyd^ij^phenylaläniJa. Bas aüi* sie i7sis3 erzeugte #°«efchyl 3,4-dihydroxyphenylalanin liegt in der racemisshen Form vor. Das aktive !««Isomere kann man durch direkte Kristalliss tion dss L= Isomeren aws eines* übersSt-fcigten wässrigen cäer wässrig=-alkoholisüh@n Lösung ö@s KassBsates dureh Animpfen dar übersättigten Lösung" mit Kristallen des gewünschten L=Isomeren erhalten«
Beispiel 1

<3.°Chl or °4°me thyl ° B - C 3-methoxy °>4«hydroxyphenyl,) -pr opi onl tril Zu einer Äufsehläspraung von 70 g 3=-Methoxy»4-hydroxy"anilin in 100 ml konzentrierter Salzsäure fügt man bei 0 bis 5⁰C ein© Lösung von 35 g Natriwmnitrit in 100 ml Waisser hinzu,' um das Diazoniunzchlori'dsalz su bilden» Die Lösung des fügt man langsam zu einer 25⁰C temperierten Mischung von 51 ml Methacrylsäur©Eiitrll, 40 g Natriumacefcat, 15 g Kupfer{X)-chlorii

in 250 ml Aeeton und 100 ml Wasser hinzu. Die Lösung rührt man bis die Entwicklung von Stickstoff gas aufhört. Das erzeugte Produkt isoliert man, indem man die Lösung mit Salzsäure auf einen Pg-Vtert von 2 einstellt und dann sorgfältig mit Äther

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Den Itäereistraict, übt sas e-Chlö^p^

kt enthält ί trostaiet man wM en at IM sxb_:! .wobei man ©inen stonklen, öligen Rüekstand ©rMlit^ αβτ ««-öhlt^^^^'-etb.yi-S-

ρϊ*ορ;ΐ€-Ώΐϊ.κ^!>11 sratMlv,. Das Bofcrpsraaukt isoliert man dwrsh ICrisfeallisatioa oäsr ir»an verwendet ©s direkt zuv Bildung der entspreehenderi a^Amino-»Verbindung.

In entspreekender Weis© ®i?häl& m&m,, wmim mi\ feqaiss'olare von 3*^=-l>ihjdro3ty-=arriliri_s 3_t %-Mffi©thoxy-anilin,, ariiiia oder 5,^°ifetisyleiadioxy-aRillß als Äusgangsraateriai asssfcell© von ^

methoxyphejEiyl )«=pröpionitril, flb=ßhlor=ft.=»methyl»ß'- (3* 4-diäthoxyphenyl) propionitril· b2;w. Or^hlor^^raethyi-ß- (3*4«metiiylendioxyphenyl) = propionltrilo

P Wiederholfc man die obige Verfahrensweise unter Verwendung von konzentrierter Bromwasserstoffsäure anstelle von konzentrierter Salzsäure, um das entsprechend© Diasoniumbromid zn bilden, so erhält man identische Produkte.

Beispiel 2 - '

propioniferil

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- 10 ■-

h©£ⁱKä IO &: ci-Cttlor-i

pioMltril ni^chc i?:?n mit- 50 hü flüssigem Ammoniak und hält die Losung an;iäh©^v-riö 5 ^c£>ge bsi 25°ύ% IMk. überschüssigen AnjiPonialc lässt man. ü&mi von dew ReakttcfiiSgs-'.niceh verdampfen und löst den Büskstand, der cas Produkt Qrivhal^ Xn warraeri Isopr-opanol, filtriert .die Lösung,, um unlösliehe ¥ert.i--?.r®inigimgen zu eafcfernsn, kühlt dann etiva 18 Stiifideii bei 0 bis 5'"Ό und i«?pfi.mit Kristallen des .gewünschten- ?2?oftukt«eiä an. Das ^--A^i^c-^methc/i^S'(^----nefchoxy^^^hydroxyphenyi}- ^

kriatviikialert aus Lösung in im wesentlichen tqIxiqt :r.ii"i::kt 12£ bis l£^ri^vfCc

li^ii Wi&.i3rhü11:··,;? αίορβτ¹ Veifahreiisweise unter Verwendung der ge ffiäät: Beispiel I; A^-sstz 2 er-halfcensa Produkte als ΒχΐΒ^^ΤίίΦ von £H-l-Alor-£

propioiiifcrii resultiert ίο äsr. He2*stellurig von

^VT/heiiyriL} -propsonltrXl, ca^-Amino-tf C?,4-Kiä-ähyii-?;;iio:typbsisyl)-propIoa:Ltril und A: «ir«©'- .-^mtitj·^·': -S- i'ß^-axozYphenyl )-propionifcr^:il

^taethy/L^ß^J^

(alternative

BAD

Annähernd 10 g ₍^-Ciilor«Q_rmethyl--fl--(3'*ir«ethoxy«4-hydroxyphenyl)-propionitril fügt man zu einer Mischung von 2,8 g Natriumcyanid, · 3,18 g AininoniumölriAorid und 4 ml konzentriertem Ämtneniumhydroxyd in 7 tnl V/asser und 5 ml Isopropanol hiiiEu und rührt etwa 18 Stunden« Das entstehende A^AmiriO-ife-raethyl^E-C^^roofchoxy^-hydroxyphenyl)-propionitril fällt aus der Lösung aus und wird dursh Filtration und 8.iai'^iagitd^2?folg@ßdes Wasehen mit kaiteja Wasser un«? IsopröpatWl gewoniie?>.. Die ,Kristallisation öes Rohproduktes aus Isopropanol ergibt ein im wesentlichen reines Material mit einem Schmelzpunkt von 124 -.126⁰C₀

BAD GRiQ]RAL

IO||i$/1144

Claims (1)

Heue Paten tan s _pr ü e he

1. Verfahren zur Herstellung von a-Amino-propionitril-Verbin« düngen der Formel

RO

CH₁

CH₂ C -—CN

in der R und R' .Wasserstoff oder niedermolekulares Alkyl oder zusammengenommen Methylen darstellen,, dadurch gekenn= zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

ΒΟΗ* O.

wc

in welcher R und R' die .· obigen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, mit MethAcrylsäurenltril ixt Berührung bringt* und das gebildete a-Halogenpropionitril der Formel

CH*
RO «<£" ^N CH^ C-—CN

R'O

in welcher R* R' und X die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak in Berührung bringt.

2· Verfahren nach Anspruch I₃ dadurch gekennzeichnet, dass man In der ersten Verfahrensstufe In wasserhaltiger Lösung bei 10 bis 100 ⁰C in Gegenwart eines Kupfer(l)«Salzes arbeitet.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in der zweiten Verfahrenssstufe mit wasserfreiem Ammoniak oder mit einem Gemisch aus Ammoniak, Ammoniumchlorid, Alfcalicyanld, niedermolekularem Alkenol und Wasser arbeitete

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