DE1493902B2

DE1493902B2 - N-(N-AcylaminoacyOaminoacetonitrile, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel

Info

Publication number: DE1493902B2
Application number: DE19651493902
Authority: DE
Inventors: Tsutomi Irikura; Keigo Nishino; Hirotaka Kawaguchi Saitama Shinoda; Seigo Suzue; Keichi Ushiyama
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1964-05-13
Filing date: 1965-05-13
Publication date: 1974-01-03
Also published as: DE1493902A1; DE1493902C3

Description

R — CONHCh₂CONH — CH₂CN

worin R eine Methyl- oder Phenylgruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine N-Acylaminosäure der allgemeinen Formel

Bestimmung der lathylogenen Wirksamkeit
(junge Ratten, zehntägige Verabreichung)

C0NHCH,C00H

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in welcher R die angegebene Bedeutung hat, mit Aminoacetonitril zur Reaktion bringt.

3. Mittel zur Behandlung von Leberschäden, gekennzeichnet durch den Gehalt wenigstens einer Verbindung gemäß Anspruch 1.

Die Erfindung betrifft neue N-(N-Acylaminoacyl)-aminoacetonitrile mit der allgemeinen Formel

R' — CONHCh₂CONH — CH₂CN

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worin R eine Methyl- oder Phenylgruppe ist.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von solchen Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine N-Acylaminosäure der allgemeinen Formel

R — CONHCH₂COOh

Die Erfindung betrifft schließlich ein Mittel zur Behandlung von Leberschäden, welches durch den Gehalt wenigstens einer Verbindung, wie vorstehend beschrieben, gekennzeichnet ist.

Es wurde gefunden, daß die oben beschriebenen Verbindungen starke Lebermedikamente sind, wobei Leberschäden, welche durch leberschädigende Substanzen, wie Tetrachlorkohlenstoff und Brombenzol usw., verursacht worden sind, durch diese Substanzen innerhalb eines normalen Bereiches gehalten werden können. Aminoacetonitril und Aminosäureacetonitril besitzen die sogenannten lathylogenen Wirksamkeiten, welche Denaturation des Knorpels junger Tiere verursachen.

Es wurden nun Versuche durchgeführt, um durch Trennung der beiden Wirkungsarten die leberschützende Wirksamkeit auszunutzen und die lathylogene Wirksamkeit zu schwächen.

Die lathylogene Wirksamkeit von Benzoylglycylaminoacetonitril, einer Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung, wird nachfolgend vergleichsweise aufgeführt:

	Sterb lich keit	Körper gewicht Steigerung/ Tag	Bestimmung des Lathylis- mus durch Röntgen strahlen
Normale Ratte	O	5,3	_
Aminoacetonitril
(200 rag/kg)	100	-1,4	+ + +
Glycylaminoaceto-
nitril
(200 mg/kg)	10	-0,2	+ +
Glycylaminoaceto-
nitril
(500 mg/kg)	100	-0,2	+ + -Ι-
Acetylglycylamino-
acetonitril
(200 mg/kg)	0	3,9	ΐ
Benzoylglycylamino-
acetonitril
(200 mg/kg)	0	5,2	—

Wie aus Obigem ersichtlich, zeigt die Acylaminosäureaminoacetonitrilgruppe in einer Menge von 200 mg/kg keinen Lathylismus.

Die Fig. la und Ib der Zeichnungen zeigen die leberschützende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen.

Wie in Fig. 1 gezeigt, wurde gefunden, daß bei Verabreichung von 100 mg/kg von Benzoylglycylaminoacetonitril an eine Maus, welcher 100 mg/kg Tetrachlorkohlenstoff verabreicht wurden, die Glutaminoxaltransaminase im Serum sich auf der gleichen Ebene befindet wie im Serum des normalen Tieres und auch die Glutaminpyruvintransaminase wurde als innerhalb des normalen Bereichs liegend gefunden. Dies bedeutet, daß Benzoylglycylaminoacetonitril wirksam ist, den Leberschaden zu verhüten, welcher in anderer Weise durch Tetrachlorkohlenstoff verursacht wurde, und dies kann auch durch das Gewebe unter einem Mikroskop bestätigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgendem Syntheseweg hergestellt werden:

R-CONHCh₂COOH + NH₂CH₂CN
(1) (2)

* R-CONHCH₂CONH-CH₂Cn

(3)

Darin bedeutet R eine Methyl- oder eine Phenylgruppe.

N-Acylaminosäure (1) und Aminoacetonitril (2) werden zur Säureamidbindung (3) nach einer Methode synthetisiert, welche in der Peptidsynthese angewendet wird. Die angestrebte Substanz wird normalerweise erhalten, indem man ein Säurehalogenid oder einen aktiven Ester einer N-Acylaminosäure (1) der Einwirkung von Aminoacetonitril (2) unterwirft. Das Säurehalogenid kann erhalten werden, indem man Phosphorpentachlorid u. dgl. auf N-Acylaminosäuren einwirken läßt. Der aktive Ester kann unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid erhalten werden.

Dies kann wie nachstehend formuliert werden:

R-CONHCH₂COOh

(1)

R-CONHCH₂COX

(4)

(3)

Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol (Behandlung mit Aktivkohle) umkristallisiert. Auf diese Weise werden plattenförmige Kristalle erhalten. Schmelzpunkt: 158 bis 159°C. Erhaltene Menge: 9,6 g (62%).

Analyse:

Berechnet
gefunden .

Darin hat R die oben angegebene Bedeutung, während X für Halogen oder

— O—C=

steht.

Die säureaktivierte Substanz (4) wird jedoch während der Reaktion gebildet und braucht nicht abgetrennt zu werden, mit Ausnahme eines Teils an aktivem Ester.

Die Erfindung wird in den Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1
N-iN-AcetylglycyOaminoacetonitril

0,1 Mol N-Acetylglycin werden unter Zugabe von 0,1 Mol Aminoacetonitril in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Bei Raumtemperatur werden weiterhin 0,11 Mol Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt. Die Reaktion wird unter starkem Rühren durchgeführt. Während der Reaktion wird Wärme gebildet, so daß die Lösung manchmal durch Wasser gekühlt wird, um die Temperatur der Lösung unterhalb 50⁰C zu halten. Es fallen unmittelbar Kristalle von Dicyclohexylharnstoff aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht werden 2,0 ml Essigsäure zugesetzt. 1 Stunde danach wird der Dicyclohexylharnstoff abfiltriert. Wenn das Filtrat unter vermindertem Druck unterhalb 40⁰C konzentriert wird, dann bleibt ein viskoses und dichtes öl zurück. Dieses öl kristallisiert bei Zugabe von 200 ml Äthylalkohol.

C 46,44, H 5,85, N 27,08;
C 46,41, H 5,84, N 27,21.

Beispiel 2

N-(N-Benzoylglycyl)aminoacetonitril

Die angestrebte Substanz wird in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1 erhalten mit der Ausnahme, daß Benzoylglycin an Stelle von Acetylglycin verwendet wird. DieUmkristallisation aus Äthanol ergibt Kristallnadeln mit einer Ausbeute von 88%. Schmelzpunkt: 186 bis 188⁰C.

Analyse:

Berechnet . ,
gefunden ..

C 60,82, H 5,10, N 19,33;
C 60,56, H 4,96, N 19,53.

Beispiel 3
N-(N-Benzoylglycyl)aminoacetonitril

6 g Benzoylglycin werden aus dem Chlorid der Hippursäure nach einer herkömmlichen Methode (durch Einwirkenlassen von Phosphorpentachlorid in Acetylchlorid) hergestellt und dieses auf 0 bis 5°C abgekühlte Chlorid wird allmählich unter Rühren zu einer Lösung aus 1 g Aminoacetonitril, 3 cm³ Pyridin und 50 cm³ Acetonitril hinzugesetzt. Nach 40 Minuten andauerndem Rühren wird weiteres Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde fortgesetzt. Dann wird das meiste Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und, wenn die zurückbleibende, teerige Substanz zu 0,1 η-Salzsäure hinzugesetzt ist, fallen Kristalle aus. Diese Kristalle werden durch Filtration gesammelt und zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,2 g (30,5%) weiße Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt zwischen 186 und 188⁰C erhält. Beim Vermischen mit der im Beispiel 2 erhaltenen Substanz wird keine Schmelzpunktserniedrigung beobachtet.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. N-iN-AcylaminoacyOaminoacetonitrile mit der allgemeinen Formel

R — CONHCh₂CONH — CH₂CN

worin R eine Methyl- oder Phenylgruppe ist.

2. Verfahren zur Herstellung von N-(N-Acylaminoacyljaminoacetonitrilen mit der allgemeinen Formel