DE1493571A1

DE1493571A1 - Verfahren zur Herstellung von Bacitracin-Metallmethansulfinaten

Info

Publication number: DE1493571A1
Application number: DE19651493571
Authority: DE
Inventors: Baldwin Robert S
Original assignee: Commercial Solvents Corp
Current assignee: Commercial Solvents Corp
Priority date: 1965-01-22
Filing date: 1965-10-01
Publication date: 1969-06-19
Also published as: US3441646A; BE674314A; FR1463679A; GB1072337A

Description

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Verfahren zur Herstellung von Bacitracin-Metallmethansulfinaten Priorität» vom 22. Januar I965 aufgrund der US-Anmeld. h2J 505

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung eines neuen Bacitracinproduktes. Nach einer besonderen Betrachtungsweise ist die vorliegende Erfindung auf ein Produkt gerichtet, das als Zusatzstoff zu Tierfuttermitteln verwandt werden kann und durch Umsetzung von Bacitracin und einem Metall-Formaldehydsulfoxylat unter Bildung von Bacitracin-Metallmethansulfinatprodukten gewonnen wird.

Obwohl das antibiotische Bacitracin bei anderer Verabreichung als parenteraler dem Wesen nach nicht giftig ist, stellt man doch fest, daß intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung in großen Dosen eine toxische Wirkung auf die Nieren ausübt. Die vorliegende Erfindung umfaßt die Verminderung der Nephrotoxiai·- tHt von Bacitracin bei einer Verabreichung, die nicht parenteral ist, ohne wesentliche Verminderung der antibakteriellen Eigenschaften des Antibiotikum·

Bei der Herstellung des neuen Bacitracin-Metallmethansulfinat«

oroduktes erfolgt die Umsetzung zwischen dem Sulfoxylat und einer

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oder mehreren der Bipdungen des basischen Stickstoffatome in dem Bacitracinmolekül unter Bindung des Metallmethansulfinats an das Stickstoffatom« Wenn beispielsweise Natrium-Formaldehydsulfoxylat benütsst wird, wird das basische Stickstoffatom an das resultierende Natriummethansulfinat gebunden, wie durch folgende Strukturformel zum Ausdruck kommt J

-Οι

-N-CH₂SO₂Na.

Di· Bacitracin-Metallmethansulfinate können durch die Umsetzung ▼on Bacitracin und einem Metall-Formaldehydsulfoxylat (M.F.S.) durch Umsetsung des M.F.S. und Bacitracin in einem Molverhältnie hergestellt werden» das im allgemeinen bei etwa 1 bie 15 Mol, vorzugsweise 2 bis 8 Mol M.F.S. pro Mol Bacitracin liegt· Die Foraaldehydsulfoxylate von Metallen, wie beispieleweise der Alkalimetalle Natrium und Kalium, der Metalle der Gruppe Ha, wie s.B, Calcium und Magnesium, der Metalle der Gruppe lib, wie s*B. Zink, und der Metalle der Gruppe VIIa, wie s.B. Mangan, können bentttst werden· Natriuaforaaldehydsulfoxylat (N.F.S.) wird bevorsugt, da es benttist werden kann, Bacitracin-Natriummethansulfinat au gewinnen«, welches eine stark verminderte Nephrotoxlaitlt »eigt, während die anti»iotisehe Aktivität des Bacitracins beibehalten wird· Die Menge an N.F.S., dl· mit de« Bacitracin ' «uagesetst wird, seilte In allen fällen ausreichen« um ein Prodjokt von verminderter Toxizität au liefern« und in den meisten »allen sollte sie etwa 5 Mol N.F.S, pro Mol Baeitracin nicht über-•ehr«!ten. Die Verwendung einer darüber hinausgehenden Menge an M.F.S,, wie β.B. etwa 26 Mol N.F.S· pro Mol Baeitracin kann sv einer toxisohen Lösung führen.

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Die neuen Produkte nach der vorliegenden Erfindung können bequemerweise dadurch hergestellt werden, daß man das Bacitracin und ein in Wasser im wesentlichen lösliches Metall-Formaldehydsulfoxylat in Wasser löst und das Gemisch so lange stehen läßt, bis die Umsetzung beendet ist. Die Umsetzung erfolgt bei Zimmertemperatur leicht und ist in den meisten Fällen in etwa 1 bis

3 Stunden beendet. Obwohl unnötig, können auch erhöhte Temperaturen angewandt werden, wenn es erwünscht ist, die Umsetzung zu beschleunigen. An Stelle eines Lösens der ReaktIonsteilnehmer in einem wässrigen Medium können auch getrennte Lösungen des Bacitracin und des M.F.S. hergestellt werden, beispielsweise eine wässrige Lösung von Bacitracin und eine Lösung von Natrium-Formal dehydsulfoxylat in Wasser oder einer Salzlösung, worauf die beiden Lösungen miteinander Vermischt werden. Das Reaktionegemisch kann für die Behandlung des Patienten al s solches verwandt werden oder, falls erwünscht, können die Umsetzungsprodukte zu einem Feststoff getrocknet werden, vorzugsweise durch Gefriertrocknung bei Temperaturen unterhalb von etwa OC. Das Festprodukt kann dann nach herkömmlichen Methoden in eine geeignete Form für die Verabreichung gebracht werden.

Die oben beschriebenen Methoden können angewandt werden, wenn das Metall-Formaldehydsulfoxylat im wesentlichen wasserlöslich ist. Wenn das M.F.S. und das Bacitracin-Metallmethansulfinat dee erwünschten Metalles im wesentlichen wasserunlöslich sind, besteht das bevorzugte Verfahren darin, daß man ein im wesentlichen wasserlösliches Metall-Methansulfinat in wässriger Lösung mit »inem wasserlöslichen Salz des erwünschten Metalles umsetzt und dabei einen Niederschlag des erwünschten Bacitracin-Metallsulfinats bildet* Beispielsweise sind die Zink- und Mangan-Formalde- uifoxylate im wesentlichen wasserunlöslich wie auch die ent-

GfIQP. 25/1S2JJ BADOA)QiNAl

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sprechenden Bacitracin-Metallmethansulfinate. Entsprechend setzt man ein im wesentlichen wasserlösliches Baoitracin-Metallmethansulfinat (beispielsweise ein *.lkalisa.l ζ , Baci tracin-Nntri un> methansulfinat oder Bacitracin-Kaliummethansulfinat ) mit einem wasserlöslichen SoIt; des erwünschten Metalles (beispielsweise Zinkchlorid, Zinkstilf at, Manganchlorid usw.) in einer wässrigen Lösung um, wobei sich ein Niederschlag des erwünschten Bacitracin-Metallmethansulf inat s (bei spiel^wei se Baci t racin-Zinkir.ethansu If inat oder Bacitracin-Manganmethansulfinat) in der Lösung bildet und aus der Lösung durch Dekantieren, Filtrieren, Zentrifugieren usw. gewonnen werder knnn,

Die Bacitracin-Metallmethansulfinate können in antibiotischen Mengen in Tierfuttermitteln verwandt werden, wobei sie günstigerweise mit inerten oder als Nährstoff dienenden Verdünnungsmitteln versetzt werden, um das erwünschte Beifuttermittel zu ergeben« Verdünnungsmittel, die verwandt werden können, sind etwa gewöhnliche Futterzusatzstoffe, wie Sojamehl, feinvermahlenes Vei zen· mittelmehl, Maismehl usw. zusammen mit anderen wachstumsfordernden Materialien, wie beispielsweise Vitamin B,_p·

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

BEISPIEL 1 Bacitracin-Natriummethansulfinat

Vier verschiedene Konzentrationen von Natrium-Formaldehydaulfoxy-· lat. (0,75 %» l»5 %t 3,0 % und 6,0 %) in Salzlösung wurden hergestellt. Zu 10 ml einer jeden Lösung setzte man 0,169 g gewöhn-· Iiehes Bacitracin (Probe 59 Einheiten mg) zu, um Bacitracin-Natrium-

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methansulfinatlösungen zu erhalten, die eine berechnete Menge von 1000 Einheiten pro ml enthalten. Eine Bacitracinlösung, die 0,169 g Bacitracin und berechnete 1000 Einheiten pro ml enthielt, wurde als Kontrollprobe hergestellt. Ebenfalls wurde als Kontrollprobe eine 6,0%ige Lösung von Natrium-Formaldehyd»· sulfoxylat in Salzlösung hergestellt.

bei Die Gemische ließ man/Zimmertemperatur etwa 2 Stunden stehen und injizierte dann jedes der Gemische Mäusen in einer Dosis von 500 Einheiten pro Maus.

Die Toxizitätsergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt !

Versuchsmaterial

Dosis

intravenös (Einh./Maus)

TABELLE

Mol N.F.S. pro Mol Bacitracin

Todesfälle nach
Stunden

Bacitracin ko nt ro I Ip rob e mit 1000 Einheiten pro ml

500

Bacitracin mit 1000 Einheiten pro ml und N.F.S. (0,75 #)

Bacitracin mit 1000 Einheiten pro ml und N.F.S. (1,5 %)

JP Bacitracin mit

J3 1000 Einheiten

(J₁ pro ml und N.F.S.

·*■* (3,0 #)

Bacitracin mit ►f 1000 Einheiten

N.F.S

5OO

N.F.S.(6,0

3,37/1

k /10

O/lO

6,7/1

O/IO

Nephrotoxizität
(b. Autopsie)

Alle Mäuse zeigen typisch voll* ständig verbliche ne Nieren

Alle Mäuse zeigten fleckige Nie· ren, was beachtliche Schädigung« anzeigte.

Alle Mäuse zeigten einige Fleck auf den Nieren i einem geringeren Grad als oben

	0/10	Vier Mäuse zeig»
		ten flec-kige Nie
		ren, alle andere
i3,Vi	10/10	waren ganz norme
	10/10	Die Lösung ist
		infolge des N.F.S
26,k/l		giftig
	Giftige Lösung
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Die Ergebnisse zeigen deutlich die günstigerweise verminderte Toxizität bei Tieren unter Verwendung des neuen Umsetzungsproduktes nach der Erfindung. Die Werte zeigen auch die Wichtigkeit, nicht zu viel Natriumformaldehydsulfoxylat bei der Herstellung des Umsetzungsproduktes nach der Erfindung zu verwen- -;n.

BEISPIEL 2

20 g Bacitracin wurden mit 8,8 g N.F.S. in 100 cnr Wasser vermischt) das Gemisch wurde gerührt, bis man eine Lösung erhielt, und zwei Stunden später wurde die Lösung der Gefriertrocknung unterzogen,- um 27,*» g Bacitracin-Natriummethansulfinat mit einer ermittelten Aktivität von J6 Einheiten Bacitracin pro mg zu ergeben. Dieses Produkt wurde auf seine Giftigkeit untersucht, wobei man fand, daß es einen LD _ -Wert bei Mäusen von 1525+^122 Einheiten pro Maus bei intravenöser Injektion besaß.

BEISPIEL 3

Dieses Beispiel wurde im wesentlichen in gleicher Weise wie Beispiel 2 durchgeführt, mit der Ausnahme, daß 7,05 g N.F.S. benutzt wurden, um 25,6 g Bacitracin-Natriummethansulfinat zu gewinnen. Dieses besaß eine ermittelte Aktivität von kj Bacitracineinheiten pro mg und einen LD-_O—Wert bei Manen von 1850 + 19.3 Einheiten pro Maus bei intravenöser Injektion· Bacitracin be- ■ sitzt «inen LD_₀-Wert bei Mäusen von etwa %OO bis 600 Einheiten pro Mm«*·

BSISPIILE k UND 5

Ia wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde angewandt, doch mit der Ausnahme, daß anstelle von Natriumfo-rmalde—

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hydsulfoxylat. die folgenden Metallformaldehydsulfoxylate benützt vurdeiti um die folgenden Bacitracin-Metallmethanfulfinate zu gewinnen.

Bacitracin-Metall-Beispiel Metall-Fdrmaldehydsulfoxylat methansulfinate

IV Kaliumfonnaldehydsulfoxylat Bacitracin-Kalium-

methansulfinat

V Calciumformaldehydsulfoxylat Bacitracin-Calcium-

methansulfinat

BEISPIEL 6

20,0 g Bacitracin wurden mit 8,8 g N.F,S, in 100 cnr Wasser vermischt, und das Gemisch wurde gerührt, wobei man eine Lösung von Bacitracin—Natriummethansulfinat erhielt.

Eine konzentrierte Lösung von Zinksulfat wurde dann zu der Lösung des Bacltracin-'Natriumraethansulfinats in einer ausreichenden Menge zugesetzt, in im wesentlichen alles Bacitracin als Bacitracin-Zinkmethansulfinat auszufällen. Das Bacitracin-Zinkmethansulfinat wir*! durch Filtration gewonnen und bei Raumtemperatur getrocknet. Das getrocknete Produkt wird mit einem Tierfutterbestandteil als Verdünnungemittel vermischt, um einen Tierfutterzusatzstoff su gewinnen,

BEISPIEL 7

Bacitracin—Manganmethansulfinat wird im wesentlichen in der glei· chen Weis· wi· in Beispiel 6 hergestellt, mit der Ausnahme, dafi anstelle von Zinksulfat Manganchlorid verwandt wird·

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BETSPIEL 8

Ein Tierfuttermittel wird in der Weise hergestellt, daß man 50 g Bacitracin-Natriummethansulfinat in Kükenfuttenfeinmiseht, das 5kk kg (1200 Pfund) gelben Mais, 4 5 kg (lOO Pfund) Weizenmittelmehl, 9 kg (20 Pfund) Hafer» 218 kg (480 Pfund) Soja« bohnernehl und 0,2268 kg (0,5 Pfund) Vitamin B 12 enthielt ·

Ohne sich vom Erfindungegedanken bu entfernen kann der Fachmann selbstverständlich verschiedene Abwandlungen der obigen Vorschriften für verschiedene Verwendungszwecke treffen.

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Claims

U93571 PATENTANSPRÜCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Bacitracin-Metallmethansulfinaten, dadurch gekennzeichnet, daß man Bacitracin und ein im wesentlichen wasserlösliches Metall-Formaldehydsulf— oxylat in einem Molverhältnis von etwa 1 bis 15 Mol Metall-Formaldehydsulfoxylat pro Mol Bacitracin umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-Pormaldehydsulfoxylat in einem Molverhältnis von etwa 2 bis 8 Mol Natrium-Formaldehydsulfoxylat pro Mol Bacitracin verwendet,

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bacltracin-Natriummethansulfinat anschließend mit Zinksulfat unter Bildung eines Bacitracin-Zinkmethansulfinatnlederschlages umsetzt.

h. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Bacitracin^Natriummethansulfinat anschließend mit Manganchlorid unter Bildung eines Bacitracin-Manganmethan·»· sulfInat-Niederschlages umsetzt.

5. Tierfuttermittel, gekennzeichnet, durch einen Gehalt an antibiotijjchen Mengen von Bacitracin-Metallmethansulfinat,

6. Tierfuttermittel naoh Anspruch 51 gekennzeichnet durch ein Gehalt antiblotischer Mengen an Bacitracin-Natriummeth.ansuifinat« '*· -

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