DE1470048B2 - Nitrofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mit tel - Google Patents

Nitrofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mit tel

Info

Publication number
DE1470048B2
DE1470048B2 DE19631470048 DE1470048A DE1470048B2 DE 1470048 B2 DE1470048 B2 DE 1470048B2 DE 19631470048 DE19631470048 DE 19631470048 DE 1470048 A DE1470048 A DE 1470048A DE 1470048 B2 DE1470048 B2 DE 1470048B2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitro
furyl
thiadiazole
vinyl
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19631470048
Other languages
English (en)
Other versions
DE1470048A1 (de
DE1470048C3 (de
Inventor
Yoshiko Igarashi
Masao Ikeda
Sumie Matsuda
Koji Miura
Tomiji Oohashi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MIURA KOJI KANAZAWA ISHIKAWA (JAPAN)
Original Assignee
MIURA KOJI KANAZAWA ISHIKAWA (JAPAN)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MIURA KOJI KANAZAWA ISHIKAWA (JAPAN) filed Critical MIURA KOJI KANAZAWA ISHIKAWA (JAPAN)
Publication of DE1470048A1 publication Critical patent/DE1470048A1/de
Publication of DE1470048B2 publication Critical patent/DE1470048B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1470048C3 publication Critical patent/DE1470048C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/74—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by hydrazino or hydrazono or such substituted radicals
    • C07D307/76—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by hydrazino or hydrazono or such substituted radicals having carbonic acyl radicals or their thio or nitrogen analogues directly attached to the hydrazino or hydrazono radical, e.g. semicarbazides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

worin bedeuten:
a) R = H
b) R = Br
c) R = CH3
dj R = H
e) R = C2H5
OR = H
g)R = H
h) R = H
i) R = H
j) R = CH3
k) R = H
1) R = Br
m) R = CH3
n) R = H
R' = H
R' = H
R' = H
R' = CH3
R' = H
R' = C2H5
R' = C6H5
R = CH2C6H5
R = C/4H9
R' = CH3
R' = H
R' = H
R' = H
R' = CH,
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = H
R" = CH3CO R" = CH3CO R" = CH3CO R" = CH3CO
15
O7N
CH=C-CH=N-NH-C-NR'R"
60
Bei den erfindungsgemäßen Nitrofuranderivaten handelt es sich um bestimmte 2-Amino(oder substituierte Amino) - 5 - [Γ - substituierte(oder unsubstituierte)-2-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazole, die sich durch bakteriostatische oder bakterizide Aktivität auszeichnen.
Es ist z. B. aus Chemical Abstracts, Bd. 22 (1928), S. 4123, bekannt, 2-Amino-5-styryl-l,3,4-thiadiazol durch Behandeln des entsprechenden Semicarbazons mit Ferrichlorid herzustellen. In H ο u b e η — Weyl, »Die Methoden der organischen Chemie«, Bd. XI/2 (1958), 4. Auflage, S. 3, ist die Acylierung von Aminen beschrieben, und durch die USA.-Patentschrift 3 025 303 sind Verfahren zur Herstellung von 5-Alkylamino-2-(nitrofuryl)-1,3,4-thiadiazolen bekanntgeworden, wobei die erhaltenen bekannten Verfahrensprodukte bakteriostatische Eigenschaften zeigen.
Aufgabe der Erfindung ist es, thiazolringhaltige Nitrofuranderivaten mit gesteigerten bakteriostatischen Eigenschaften anzugeben.
Gegenstand der Erfindung sind Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel
30
2. Verfahren zur Herstellung von Nitrofuranderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
40
worin R, R' und R" die unter a) bis n) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in Wasser bei Temperaturen von 60 bis 120° C in Gegenwart von Ferrichlorid erhitzt, oder gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte aus Verbindungen der angegebenen Formel, worin. R, R' und R" die unter a) bis d) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise acetyliert.
3. Bakteriostatische bzw. bakterizide Mittel, bestehend aus einem Nitrofuranderivat gemäß Anspruch 1 und üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
bedeuten: IL ~ N-
Ij		 N S R" = H
O = H CH=C-IJn Y- NR'R" R" = H
= Br R" = H
worin = CH3 R' R" = H
a) R TT R' TT R" = H
b) R = C2H5 R' TT R" = H
c) R = H R' TT R" = H
d) R = H R' = CH3 R" = H
e) R = H R' = H R" = H
OR = H R' = C2H5 R" = H
g) R = CH3 R' = C6H5 R" = CH3CO
h) R = H R' = CH2C6H, R" = CH3CO
i)R = Br R' = C4H9 R" = CH3CO
J)R = CH3 R' = CH3 R" = CH3CO
k) R = H R' = H
I)R R' = H
m) R R' = H
n) R = CH3
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der angegebenen Nitrofuranderivate, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
O7N
CH=C-CH =N-NH-C-NR'R"
worin R, R' und R" die unter a) bis n) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise in Wasser bei Temperaturen von 60 bis 120° C in Gegenwart von Ferrichlorid erhitzt, oder gegebenenfalls die erhaltenen Reaktionsprodukte aus Verbindungen der angegebenen Formel, worin R, R' und R" die unter a) bis d) angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise acetyliert.
Gegenstand der Erfindung sind ferner bakteriostatische bzw. bakterizide Mittel, bestehend aus einem Nitrofuranderivat des angegebenen Typs und üblichen Träger- und Verdünnungsmitteln.
Der intramolekulare Ringschluß der obengenannten Verbindung wird in der Regel dadurch bewirkt, daß diese Verbindungen in einer wäßrigen Lösung von Ferrichlorid suspendiert und die erhaltene Sus-
pension etwa 30 Minuten bis 3 Stunden lang zwischen 60 und 1200C erhitzt wird, vorzugsweise dergestalt, daß die Temperatur in diesem Bereich stufenartig gesteigert wird.
Die chemische Bezeichnung der beanspruchten erfindungsgemäßen und in der unten angegebenen Tabelle III näher definierten Nitrofuranderivate wird in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
Tabelle I
Ver
bindung		 Bezeichnung
a) 2-Amino-5-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-
vinyl]-l,3,4-thiadiazol
b) 2-Amino-5-[ 1 '-bromo-2'-(5' '-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazol
c) 2-Amino-5-[l'-methyl-2'-(5"-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazol
d) 2-Methylamino-5-[2'-(5"-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazol
e) 2-Amino-5-[l'-äthyl-2'-(5"-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazol
0 2-Äthylamino-5-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-
vinyl]-l,3,4-thiadiazol
g) 2-Phenylamino-5-[2'-(5"-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazol
h) 2-Benzylamino-5-[2'-(5"-nitro-
2"-fur,yl)-vinyl]-l,3>4-thiadiazol
i) 2-Butylamino-5-[2'-(5"-nitro-2"-furyl)-
vinyl]-l,3,4-thiadiazol
j) 2-Methylamino-5-[l '-methyl-
2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-
1,3,4-thiadiazol
k) 2-Acetylamino-5-[2'-(5"-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-1,3,4-thiadiazol
D 2-Acetylamino-5-[l '-bromo-
2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl]-
1,3,4-thiadiazol
···. m) 2-Acetylamino-5-[l '-methyl-
2'-(5"-nitro-2"-furyl)-vinyl>
1,3,4-thiadiazol
n) 2-Methyl-2-acetylamino-5-[2'-(5"-nitro-
2"-furyl)-vinyl]-l,3,4-thiadiazol
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neu, und ihre chemische Struktur ist analytisch gesichert. Wird z. B. Verbindung a), nämlich 2-Amino-5 - [2' - (5 " - nitro - 2" - furyl) - vinyl] -1,3,4 - thiadiazol, durch IR-Spektralanalyse untersucht, so zeigt die Infrarotabsorptionskurve eindeutige Absorptionsbanden bei 3300, 1620, 1130, 1020, 945, 810, 730 und 740, so daß das Vorliegen von NH2, NO2, Doppelbindungen, —N=N-Bindung und S in seinem Molekül völlig gesichert ist. ■
Die erfindungsgemäßen Nitrofuranderivate zeichnen sich, wie bereits erwähnt, durch eine starke antibakterielle Aktivität aus (vgl. auch die unten angegebene Tabelle IV). Wird z. B. die Verbindung a) in einem Prüfglas getestet, so vermag diese Verbindung das Wachstum von Bakterien in den angegebenen Verdünnungen für jeden Bakterientyp wie in der folgenden Tabelle II angezeigt, zu verhindern.
Tabelle II
Bakterientyp 2«; Gram-positiv Staphylococcus Verdünnungs
verhältnis (x-fach)
Gram-positiv Streptococcus
Gram-positiv Bacillus subtiles 1280 000
30 Gram-negativ Shigella dysen- 640000
terial 20480000
Gram-negativ E. coli 2 560000
2 560000
Diese therapeutischen Effekte wurden in vivo ebenfalls bestätigt. So konnten z. B. mit Streptococcus hämolyticus schwer infizierte Mäuse mit einer einzigen oralen Dosis von 100 mg/kg dieser Substanz vom Tod bewahrt werden. Die Toxizität der Verbindung a) beträgt LD50 = 1100 bis 1250 mg/kg, so daß diese Substanz relativ sicher ist und keine toxischen Effekte bei therapeutisch brauchbaren Dosen zeigt.
In bezug auf physikalische Eigenschaften und antibakterielle Aktivitäten anderer Verbindungen nach der Erfindung geben die folgenden Tabellen III (Schmelzpunkt und Aussehen) sowie IV (effektive und letale Dosen) Aufschluß.
R R' H R" H Tabelle III Aussehen und Farbe
Ver
bindung		 H H H Schmelzpunkt, °C orange, nadeiförmig spitze Kristalle
a) Br H H (245) rötlichorange, flache spitze Kristalle
b) CH3 CH3 H (228) gelblichorange, nadeiförmig spitze Kristalle
c) H H H (230) rote, nadeiförmig spitze Kristalle
d) C2H5 C2H5 H (243) gelblichorange, flache spitze Kristalle
e) H CoH5 H 202 rötlichorange, nadelförmig spitze Kristalle
0 H CH2C6H5 H 201—202 gelblichorange, pulverförmige Kristalle
g) H C4H9 H 145—147 gelblichorange, spitze flache Kristalle
h) H . 208—209 orange, flache spitze Kristalle
i) 173
R 5 R" H ί 470 048 6 Fortsetzung Aussehen und Farbe
CH3 CH3CO Schmelzpunkt, C gelblichorange, nadeiförmig spitze Kristalle
H R' CH3CO (217—218) gelbe, nadeiförmig spitze Kristalle
Ver
bindung		 Br CH3 CH3CO (>300) gelbe, nadeiförmig spitze Kristalle
j) CH3 H CH3CO 276—277 gelbe, nadeiförmig spitze Kristalle
k) H H 283 ' gelbe, flache spitze Kristalle
1) H. (244)
m) CH3
η)
Bemerkung: In Spalte 5 (Schmelzpunkte) zeigen die Klammern an, daß der Schmelzpunkt unter Zersetzung eintrat.
Tabelle IV
Minimum-Wachstumshemm-Konzentrationen Streptococcus Staphylococcus LD50 (Maus) in mg/kg
Verbindung (MiC) in Kg/ml 0,78 .0,195
3,13 0,195 1100 bis 1250
a) 3,13 0,78 >800
b) 3,13 0,78 >800
c) 3,13 0,78 >800
d) . — 0,78 >800
e) 1,56 0,78 800
0 0,78 0,39 >800
g) — 0,78 >800
h) 6,25 3,13 750 bis 800
i) 0,195 0,195 800 bis 850
J) . 12,5 . 1,56 1500 bis 1750
k) 6,25 3,13 800
1) 6,25 0,78 1200 bis 1300
m) 1350 bis 1500
n) 12,5 6,25
TsT >T
IN XN
!ι il Ii 11		 500 bis 600
O2N-4~l-4 J-NH2
O S
*) Bekannte Vergleichsverbindung gemäß USA.-Patentschrift 3 025 303.
MIC-Ergebnisse:
in üblicher bekannter Bouillon (pH = 7,0) nach 48 Stunden langer Inkubation bei 370C
LD50 (Maus):
nach dem Verfahren Behrens-
-Kär ber
Die in vorstehender Tabelle aufgeführten Ergebnisse der Vergleichstests zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der bekannten Verbindung als therapeutische Mittel klar überlegen sind.
Zur Herstellung von 2-Acylamino-Verbindungen ist es nicht immer erforderlich, als Ausgangssubstanz eine Verbindung einzusetzen, die eine Acylgruppe enthält, da eine Acylgruppe mit Hilfe eines Acetylierungsmittels in das Molekül eingeführt werden
kann, nachdem der intramolekulare Ringschlüß vollzogen wurde.
So ist z. B. die Verbindung 2 - Acetylamino-5 - [I' - bromo - 2' - (5" - nitro - 2" - furyl) - vinyl]-1,3,4-thiadiazol in der Weise herstellbar, daß in der ersten Stufe 2 - (5' - Nitro -T- furyl) -1 - bromo - acrolein - thiosemicarbazon aus 2 - (5' - Nitro -T- furyl)-1-bromo-acrolein und Thiosemicarbazid hergestellt, dann der intramolekulare Ringschluß bewirkt und das erhaltene 2-Amino-5-[l'-bromo-2'-(5"-nitro-2" - furyl) - vinyl] - 1,3,4 - thiadiazol schließlich mit einem Acetylierungsmittel, z. B. Essigsäureanhydrid, Eisessig oder Acetylchlorid, acetyliert wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Aminogruppe acyliert ist, sind, wie aus Tabelle IV ersichtlich, als antibakterielle Mittel in der Regel etwas weniger aktiv als die entsprechenden nicht-

Claims (1)

  1. 470
    Patentansprüche:
    1. Nitrofuranderivate der allgemeinen Formel
    π π
    O,
    -NR'R"
    N-
DE19631470048 1962-10-05 1963-10-04 Nitrofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel Expired DE1470048C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4306462 1962-10-05
JP3050263 1963-06-14

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1470048A1 DE1470048A1 (de) 1972-05-10
DE1470048B2 true DE1470048B2 (de) 1974-03-21
DE1470048C3 DE1470048C3 (de) 1974-11-07

Family

ID=26368873

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19631470048 Expired DE1470048C3 (de) 1962-10-05 1963-10-04 Nitrofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel

Country Status (6)

Country Link
BE (1) BE638221A (de)
CH (1) CH440295A (de)
DE (1) DE1470048C3 (de)
ES (1) ES292202A1 (de)
FR (1) FR1604111A (de)
GB (1) GB1058694A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
BE638221A (de)
DE1470048A1 (de) 1972-05-10
FR1604111A (en) 1971-07-12
ES292202A1 (es) 1964-01-16
CH440295A (de) 1967-07-31
GB1058694A (en) 1967-02-15
DE1470048C3 (de) 1974-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD142882A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyridylmethylsulfinylbenzimidazolen
DE3051037C2 (de)
DE2921660A1 (de) 5-nitroimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende antiprotozoen-mittel
DE2322486C2 (de) as-Triazino [5,6-c] chinolin und seine Salze, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE1470048C3 (de) Nitrofuranderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Mittel
DE2007345A1 (de) Neue substituierte Hexahydroimidazochinoline und deren Säureanlagerungssalze
DE3216843A1 (de) Thiomethylpyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE1795133C2 (de) 5-Nitro-8-(5'-brom-alpha-furoyloxy)-chinaldin,ein Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel
DE19510229A1 (de) Antimikrobiell und antineoplastisch wirkende Bismutverbindungen mit Tropolon-, Thiosemicarbazon- und Dithiocarbazonsäureesterverbindungen und diese enthaltende Arzneimittel
DE2147103C3 (de) Imidazo eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu pyridine
DE2500490B2 (de) Nitrofuranhydrazonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung
DE2011885C3 (de) 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano (h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zur Herstellung derselben und ihre Verwendung
DE2614137C2 (de) Benzo[b]thien(2)-ylaminoäthylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE3516938C2 (de)
DE1201848B (de) Verfahren zur Herstellung von 3-[5'-Nitro-furyl-(2')]-5, 6-dihydro-imidazo[2, 1-b]thiazol und dessen Hydrohalogeniden
DE2645787A1 (de) Chinoxalin-1,4-dioxide und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten
DE4120917A1 (de) Ester von fettsaeuren mit aminoalkoholen zur verwendung bei der bekaempfung von krankheiten
DE2531476A1 (de) Fungizide mittel
AT281807B (de) Verfahren zur herstellung von neuen nitro-furan-, -thiophen- oder -pyrrolderivaten
DE1695759B1 (de) 5-Methyl-7-nitro-8-hydroxychinolin-derivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AT234114B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
DE1795125C (de) Chinolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE1545727C (de) 1 (5 Nitro 2 furyl) 2 (beta pyridyl) athylen und dessen N Oxyd sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1795600C3 (de) Cephalosporinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1695758C (de) S-Methyl-S-hydroxychinolinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)