DE1470008A1

DE1470008A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzoxazepinen

Info

Publication number: DE1470008A1
Application number: DE19641470008
Authority: DE
Inventors: Luigi Fontanella; Emilio Testa
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1963-05-22
Filing date: 1964-05-21
Publication date: 1969-01-30
Also published as: US3346565A; GB1090611A; FR1405271A; DE1470009A1; CH433313A; FR94101E; CH429731A

Description

AüradHoeppeMT Dr. Han· Joachim WoW Dr.HaoaChr.B«! Frankfurt «.M.-

-7. MAl 1968

Unsere Nr. 10 821

Lepetit S.p.A. Malland/Italien

Verfahren zur Herstellung von Benzoxazepinen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung pharmakologisch v/irksamer Benzoxazepine mit sedativer, beruhigender und hypnotischer Wirksamkeit.

Die neuen Verbindungen sind 1,2,3,5-Tetrahydro-benz/e7/[3»1_>7-oxazepine der Formel

(A)

in der H Wasserstoff oder Halogen, H¹ Wasserstoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest, R" Wasser stoff, einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten.

Das Verfahren zu ihrer Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man ^erbindungen der Formel

N«» Unterlegen (AtI 711AJ»^ »*. I Sab. 3 du Λ,-Kferung

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f. ■ -

(13)

in der Ll, R' und H" die vo rctehontien Bedeutungen haben, mit Chloracetylchlorid in ^uet.;envjart eines basischen Katalysator umsetst, dieee in einem niederen aliphatischen Alkohol in
G-e^eni art eines i;atriumalkox-,ds unter aückl'lu^s oriiitzt und das auf diese '«eise erhaltene 4,1-Benzoxazepinori mit IiAlH. "beHraitlelt.

wird a,lso ein 2-ii.mino"ben2;hydrol der i'onael B mit Chloracetylohlo cid in die VOrbindun^ C üToergef tihrt.

OCCH₂Cl

CH-OH

i.

Diese ergibt durch Sieden in einem niederen aliphatischen Alkohol am Rückflusskühler in Gegenwart von ^atriumalkoxyd das entsprechende 4»1-Ben.z;oxazepinon, welches durch Hydrierung mit LiAlH, in das erfindungn^emärjse -frodulct A übergeführt wird.

Die folgenden -Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1

y-g, 5-dihydro-4 ₁ 1 -"benzoxazepin-2(1H)-on (I)

Zu einer gekühlten (O°C) lösung τοη 2,1.3 g 2-Aminobenzh3^drol in 100 ecm wasserfreiem Äthyläther und 1,8 ecm Triäthylamin vjerden 0,75 ecm Chloracetylchlorid, das in 3u com wasserfreiem Äthyläther gelöst wurde, langsam unter Rühren zugegeben. Das

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Rühren wird eine weitere .¹J tu ml ο bei O⁰C f ort(jeuet:-; t, rKmi. werden 30 cciit Wasser ζ dge.-.-eben, HCl wird bis zu sourer Reaktion zuge.;-;t2it, und die nb^ctrennte ilthnrschicht --.-wircl- <-i.i I, einer gesättigten wässrigen Losun,-· von NaOl ^ew;.-sehen. Dann vzird sie . über Na₂SO, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der .ölige Rückstand wird beim Stehenlassen fest und wird aus Isopropylätiior unikrietallisierte

Auobeute; 2g 2-Pliloracetf.u:-idobenshydrol, Schmelzpunkt: 115-116⁰G. Zu einur fiuf 4-(J⁰G erwärmten JiatriumalkoxydlöBung (1,45 g &'■'■ in 100 ccni absolutem Äthanol wird eine Lönun^ von 15,& S 2-Chloracetamidobenzhydrol in 200 ecm absolutem Äthanol schnell unter Rühren troxjfenwcise zugegeben. iJa.ch der Zuga.be wird ä.us '^e^i/ioh eine Stuno.e am liückfluyskühler ziim Sieden erhitzt» Daa G-eiaisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengte JWr-cn dem AbldLhlen werden die ^eststolfe .filtriert, auf dem Filter mit Wasser gewaschen und -- u, iithyläther umkristallisiert,

Ausbeuter 8,95 g der Verbindung I, Schmelzpunkt: 195-196⁰G₀ Beispiel 2

5--irhenyl-7-chlor-3_> 5-dihydro--4t 1-benzoxazepin-2(iH)-on (II)

Ein Gremi,.-ch von 23,5 g 2-Ämino-5-chlorbenzhydrol_ί 18 ecm i'riäthylaiijin und 7,5 ecm Ghloracetylchlorid wird wie in Beispiel 1 beschrieben zur Herstellung von 2-0hloracetamidobeiizhydrol behandolt, und man erhält 22,5 g 2-Ghlora.cetamido-5-chlorbenzhydrol, Schmelzpunkt: 148-149°O. 8,9 g 2-Chloracetamido-5-chlor-benzhydrol in 1Ou ecm Äthanol und 750 mg Natrium in 50 ecm absolutem Äthanol werden wie in Beispiel 1 zur Herstellung der Verbindung I beschrieben behandelt, und man erhält 3,15 g der Verbindung II, Schmelzpunkt/ 238-239°0_e

.Beispiel 3

1-Methy 1-5-phenyl--3, 5-dihydro-4,1-benzoxazepine(iH)-on (III)

Ein tremi oh/von 21,3 g 2-Methylaminobenzhydrol, 7,5 ecm Ghloracetylchlorid, 1,300 ecm wasserfreiear Ithyläther und

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1,8 g Triäthylamin wird wie in Beispiel 1 zur'Herstellung von 2~Chlora.eetamido-benzhydrol beschrieben behandelt, und man erhält 26,5 g 2-(N-Methylehloracetamido)-benzhydrol, Schmelzpunkt: 115-116⁰C, In eine Natriumalkoxydlösung (250. mg Ia in 50 ecm Äthanol) wird eine Lösung von 2,9 g. 2-(N- · Methylchloracetamido)-benzhydrol in 50 ecm Äthanol eingetropft. Die Lösung wird 45 Minuten am Rückflusskühler sieden gelassen, und das Lösungsmittel wird im Vakuum'verdampft· Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äther umkristallisiert. . .

Die Ausbeute beträgt 1,9 g der Verbindung III, Schmelzpunkt: 110-111⁰C.

Beispiel 4 . .

?-3,5-dihydro^4,1~benzoxazepin 2 (1H)-

on (IV)

Ein Gemiüch von 4 g 2-Methylamino-5~chlorbenzhydrol, 1,3 ecm Chloracetylchlorid, 110 ecm wasserfreiem Äther und 2,9 ecm Triäthylamin wird wie in Beispiel 1 zur Herstellung von 2*-Chloracetamidobenzhydrol beschrieben behandelt, und man erhält 4,05 g.2-(N-Methylchloracetatamido)~5-chlorbenzhydrol, 2-(li-Methylchloracetämido-5-chlorbenzhydrol (3,4 g) wird wie in dem vorstehenden Beispiel für Verbindung III beschrieben behandelt, und man erhält 1,9 g der Verbindung IV, Schmelzpunkt: ?4-76^QC.

Beispiel 5

5-Phenyl-i,2.3»5-Tetrahydro-4«1~benzoxazepin (V)

In eine Suspension von 3 g LiAlH. in 250 ecm wasserfreiem Äthyläther wird eine Suspension von 5 g der. Verbindung I in 100 ecm wasserfreiem Äthyläther unter Rühren bei 10⁰O eingetropft. Die Lösung wird 2 Stunden am Rückflusskühler erhitzt, auf O⁰C abgekühlt und mit der geringstmöglichen Menge 20?'oi¹ger NH.Cl-Lösung zersetzt. Dann wird das ^emiech filtriert, die anorganischen Salze werden mit Äther gewaschen, die vereinigten.Ätherfiltrate werden über NapSO^ ge trocknet, das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, und

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der feste Rückstand wird aus absolutem Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 4,2 g der Verbindung Y,

■Beispiel 6-11

Man stellt die folgenden Verbindungen nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren her, wie es in den vorstehenden Beispielen "beschrieben wurde.

R	R'	R"	X	Schmelzpunkt	Siedepunkt
H	H	H	H₂	58-6O⁰C	fa*
H	H	H	0	171-172⁰C	-
H	C₂H₅	H	H₂	—	137-14O°C/1,5
H	O₂H₅	°6^H5	H₂	77-79⁰O	-
Ol	C₂H₅	°6^H5	0	85-87⁰C	-
H	C₂H₅	H	0	—	125-130°C/O,2·

Claims

P A T E Ή T A Ή S P R U C H E

1, Verfahren zur Herstellung von Benzoxazepinen der Formel

(A)

in der R Wasserstoff oder ein Halogen, R^! Wasserstoff, ein Alkyl-, Arjrl- oder Aralkylrest, R" Wasserstoff, ein Aryl—, Alkyl- oder Aralkylrest ist, d durch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

(B)

CHOH

in der R, R¹ und R" die vorstehenden Bedeutungen haben, mit Chloraoetylchlorid in Gegenwart eines basischen Katalysators umsetzt, diese in einem niederen aliphatischen Alkohol in Gegenwart eines Matriumalkoxyds unter Rückfluss erhitzt und das auf diese Weise erhaltene 4*1 —Benzoxazepinon mit LiAlH."behandelt.
2. Als Stoffe, Verbindungen der 3,5-Oihydro-4,1-benzoxyzepingruppe der Formel -.

R¹

BAD

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worin R Wasserstoff oder ein Halogen, R Wasserstoff oder-ein

ο Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-Rest, R Wasserstoff oder ein Alkyl-,

Aryl-, Aralkyl-Rest und X O oder Hp ist.

3· 5-Plienyl-5, 5-diliydro-4,1-"benzoxazepin-2(1H)-on.

4«, 5-Phenyl-7-chlor-3,5-dihydro-4,1-benzoxazepine(1H)-on.

5e 1-Methyl-5-phenyl-3, 5—dihydro-4> 1-"ben.zoxazepin-2(iH)-on₀

6. 1-Methyl-5-piienyl-7-chlor-3» 5-dihydro-4, i-benzoxazepin-2(1H)-On.

7. 5-Phenyl-1,2,3,5-tetrahydro-4,1 -benzoxazepine, δ» 1 ,Z^^-ietrahydro^ji-benzoxazepin.

9e 1-Äthyl-5-piienyl-1,2,3, 5-tetrahydro-4f1-l3enzoxazepin«

10c 1-Äth3?l-1,2,3,5-tetrahydro*-4,1-^;benzoxazepino

_e 1-Äthyl-3t5-diilydro-4,1-"benzoχazepin-241 H)-on.

12. 3,5-Dihydro-4,1-"benzoxazepin-2(1H)-On.
3. 1-Ätiiyl-7-chlor-4,1-'benzoxazepin~2(iH)-on,

Für Lepetit S.p.A.

Mailand/Italien

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ohtsanwa!

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