DE1468374A1 - essigsaeuren und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

^i-(2-Hethylenalkanoyl)-phenoxj^-eaalgsSuren und Verfahren zu deren Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ^9-(2-Methylenalkanoyl)~ phenoxyJ7-es8igsäuren dar allgemeinen Formel

und deren Salze, In der H Methyl oder Trlflucrmethyl und X Wasserstoff, und« wenn R Tr i fluorine thy 1 ist« Methyl bedeuten« die als diuretlaohe und/oder saluretlsohe ülttel wirksam und daher bei der Behandlung von Zuständen, die sich aus einer Ubermässig hohen Konaentration an Flüssigkeit In Körper ergeben, wie

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beispielsweise bei der Behandlung von ödematösen Zuständen, die sich aus kongestiven Herzfehlern ergeben, wertvoll sind,

Die neuen Verbindungen werden erhalten, indem man eine Verbindung der Formel

in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einen Oxydationsmittel umsetzt und gegebenenfalls in ein Salz überführt. Jedes Oxydationsmittel, das die Hydroxygruppe in die entsprechende Oxygruppe zu überführen vermag, 1st für das Verfahren geeignet.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Säureadditionssalze der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten /4-(2-Methylenalkanoyl)-phenoxj7-essigsäu- ren. Im allgemeinen sind die Salze nichttoxische pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze, die zweokmässlgerweise durch Umsetzung der _</4-(2-Methylenallcanoyl)-phenoxjy^r-essigeäuren mit einer Base hergestellt werden. Zu geeigneten Ba-

sen gehören beispielsweise die Alkali- und Erdalkalihydroxyde, -carbonate und dergl.. Ammoniak und Amine, wie beispielsweise Mono-, Di- und Trialkylamine, Piperidin und dergl. Allgemein kann die verwendete Base jedes beliebige

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Reagens sein* das zur Kombination mit einer Monocarbonsäure befähigt ist, vorausgesetzt» dass das Kation nicht toxisch ist und Im Körpersystem aufgenommen werden kann, ohne nach-^H teilige pharmakologische Nebenwirkungen hervorzurufen und ohne Eigenschaften zu zeigen, die mit der diuretischen Wirkung der Fhenoxyessigsäuren unverträglich sind« Der Fachmann stellt, leicht die verschiedensten Basen fest, die mit; den er-, findungsgemäss erhältlichen Phenoxyessigsäuren umgesetzt werden können,, um deren entsprechende nichttoxische Säureadditionssalze herzustellen. Zu dem Ausmass, in welchem diese Salze die den Säuren zuzuschreibende erwünschte diuretische Wirkung nicht herabsetzen, werden diese als funktionelle Äquivalente der Säuren angesehen, und ihre Herstellung gehört zum Bereich der vorliegenden Erfindung.

Die Anwendung von Temperaturen oberhalb oder unterhalb Zimmertemperatur ist für den Erfolg der Reaktion nicht notwendig, denn die Oxydation verläuft am vorteilhaftesten bei Zimmertemperatur. Jedes Inerte Verdünnungsmittel (d, h· ein Verdünnungsmittel, das keine Umlagerung der Hydroxygruppe in der Carbinolreaktionskomponente bewirkt oder unter den Reaktionsbedingungen oxydiert würde) kann als Lösungsmittel bei dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Chloroform, Benzol und. Tetrachlorkohlenstoff würden als Reaktionsmittel mit besonders guten Ergebnissen verwendet.

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Die als Reaktionskomponenten in dem Verfahren verwendeten

(l-Hydroxy-2-methylenalkyl)-phenoxy7-^essiß^sa;uren (*) können durch Umsetzung eines Viny!magnesiumhalogenide mit einer (4-Formylphenoxy)-essigsäure nach der nachfolgend gezeigten Gleichung hergestellt werden:

XX

»ι

R«C~Mg-halogen +
CH₂

In diesem Sohema haben R und X die oben angegebenen Bedeutungen* Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerter. Lösungsmittels, beispielsweise von Tetrahydrofuran, und bei Temperaturen im Bereich von etwa 0 bis 10 °C durchgeführt werden, me als Ausgangsmaterlalien bei der oben beschriebenen Synthese verwendeten (4-Pormylphenoxy)-essigsauren (B) lassen aich Bweckmässigerweise durch Umsetzung eines Phenol« oder eines

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geeigneten kernsubstituierten Phenols mit Blausäure und Chlorwasserstoff (gasförmig) in Gegenwart von wasserfreiem Alumlniurachlorid herstellen. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel« wie beispielsweise in einer Benzollösung, durchgeführt. Das so gebildete 4-Porray!phenol wird dann mit einer 2-Halogenesslgsäure in Gegenwart einer

Base umgesetzt, und vorzugsweise werden die Base- und 2-Halogeneasigsäurereaktionskoniponente allmählich zu dem 4-Formylphenol oder dem kernsubstituierten 4-Formylphenol zugegeben, so dass das Reaktionsgemisch weder sauer noch basisch wird, sondern praktisch neutral bleibt. Zu geeigneten Basen gehört beispielsweise eine verdünnte Natriumhydroxydlösung und dergl. Die Vinylmagnesiumhalogenid-Reaktionskomponenten (A) werden durch Umsetzung von metallischem Magnesium mit einem Vlnylhalogenid oder einem geeignet substituierten Viny!halogenid her ξ stellt.

Beispiel 1

6 g (0,25 Mol) Magnesium werden in einen. Kolben eingebracht, der mit einem mit Trockeneis-Aceton gekühlten Kühler, einem Tropftrichter, einem Stickstoffzufuhrrohr und einem Rührer ausgestattet 1st. Nach Spülen der Apparatur mit Stickstoff wird die Reaktion unter Auf recht erhaltung eines langsamen. Stickstoff stromes wie folgt durchgeführt:

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19*0 g (0,25 Mol) 2-Ghlorpropen werden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 5 ml dieser Lösung werden zusammen mit 0,5 ml JCthylbromid zu dem Magnesium in dem Kolben zugegeben. Nach Beginn der Reaktion wird der Rest der 2-Chlorpropenlösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur bei etwa 50 ⁰C gehalten wird. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch bei 50 ⁰C eine dreiviertel Stunde erhitzt und auf 0 bis 10 °C abgekUhlt. Es wird so eine Lösung von 2-Propenylmagnesiumchlorid erhalten.

Zu der 2-fropenylmagnesiumchloridlusung werden 18,0 g (0,1 Mol) (4-Formyiphenoxy)-essigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur bei 0 bis 10 ⁰C gehalten wird. Das Gemisch wird eine weitere Stunde gerührt und dann in 200 ml gesättigte AmmonlumchlorldlOsung unter Rühren und Kühlen eingegossen. Die Tetrahydrofurans chi cht wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet, und das Tetrahydrofuran wird verdampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, und das Produkt wird als ^-(l-Hydroxy-2-methylenpropyl)-phenox3r7-essigsäure identifiziert.

2,46 (0,01 Mol) o-Chloranil werden in 182 ml Chloroform gelöst, und 2,2 g (0,01 Mol) ^3-(l-Hydroxy-2-methylenpropyl)-

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phenoxyessigsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird im Dunkeln 16 Stunden aufbewahrt. Dann wird das Reaktionsgemisch duroh eine kurze Säule von Aluminiumoxyd geleitet und mit Chloroform eluiert. Das Hydroehinonnebenprodukt bleibt in der Säule, und das Produkt wird durch Eindampfen der Lösung isoliert. Der feste Rückstand wird aus Benzol kristallisiert. Man erhält so ^4-(2-Methylenpropionyl)-phenoxyessigsäure

vom P » 124,5 bis 126,5 ⁰C.
Beispiel 2

Verwendet man anstelle von der im Beispiel 1 verwendeten (l-Hydroxy-2-methylenpropyl)-phenoxyessigsäure ^2,3-Dimethyl-4-(l-.aydroxy-2-methylen«3,3,3-trif luorpropyl) -phenoxy/ essigsäure und arbeitet sonst nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, dann erhält man ^,3-Dimethyl-4-(2-.methylen-4,4,4»trifluorbutyryl)~phenoxy_>7-essigsäure vom F = 82 bis 84 ⁰C.

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Claims (5)

1. 0 ?f 0

   ^-0-CH₀-COH

   und deren Salze« in der R Methyl oder TrI fluorine thy 1 und X Waeaeretoff, und, wenn Ri Trifluormethyl ist, Methyl bedeuten·
2. 2. fi- (2-Methylen-propionyl)pheno3gr7-esaigaäure.
3. 3· ^5,3-Oiinethyl-4-(2-methylen-4,4,4-trifluorbutyryl)phenox,jr7-eaaigaäure.
4. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   OH ?? 0

   CH₂

   in der R und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit . einem Oxidationsmittel umsetzt und gegebenenfalls In ein Salz überführt.
5. 5. Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung gemäss

   Anspruches.. I ois 5.

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