DE1468298A1 - 5,6,7,12-Tetrahydrodibenzo[a,d]-cyclooctene-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-1NG. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF Patentanwälte

8 München 27, Pienzenauerstraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme: Chemindus München

Belegexemplar"

n,rt nicht geändert werden

P 14 68 298. Neue Unterlagen MERCK * CO., INCQRFORATBD Rahway, New Jersey» VoSt .A.

H68298

25. Juli I968 8612/H 59

Unser Ztidien.

5»6*7*12«"Tetrahydrodibenzo/ä,rf7-oyolooctene-Derlvate und Verfahren zu Ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel

(R - H oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen; R^f- Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen;

oder R + R* - susaonen mit den N-Atom, an das sie gebunden ■ind, 1-Piperidyl, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidyl oder 1-Niedrigalkyl-4-plperasinyl) und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen« das dadurch gekennzeichnet 1st» dass nan eine Verbindung der allgemeinen Pormel

htue Unteifacan

II

HO CH₂CH₂CH₂N

(R'-Alkyl «it 1 bis 6 Kohlenetoffatomen; oder beide Beste »'«

mimimi waA dem H-Atoe, en das sie gebunden Bind, i-Plpert-

dyl, *-ltorpholinyl, l-yyrrolldyl oder 1-Hledrlgaliqri.*.plp^- raalnyl)

reduslert und gegebenenfalls entalkyliert.

Als Bedtdctlonsaittel können Jodwaseeretoff oder ein Reagens* welohee Jodwasserstoff la Reaktlonsgenileoh erzeugt, τβητβη-det «erden* Das als Auegangsetoff dienende Carblnol wird ▼ortellhafterwelse In eine« Leeungsnittel, wie Xssigslur·« gelOet, alt dem Reduktionsmittel versetzt und die Löeung wird dann auf ROekfluseteeiperatur erhitzt« bis die Reaktion

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vollständig let. Gegebenenfalls kann ein Reduktionsmittel für Jod, wie Phosphor oder unterphosphorlge Sture, verwendet werden f im das in Freiheit gesetzte Jod wieder in Jodwasserstoff ' iUrUekeuverwandeln. Das Produkt wird in an sich bekannter Wei-8·» s.B. durch Extraktion mit einen geeigneten Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittel«, gewonnen.

Die als Ausgangsstoffe fUr das erfihdungsgenäese Verfahren verwendeten 12-(>substit.-Aalnopropyl)-12-hydroxy-5«6«7«12-tetrahydrodlbento ^a\d7-oyelooetene können auf folgenden wege hergestellt werden:

6,7-X>ihydrodibenEo/i,d7-oyoloooten-12-(5H)-on wird nach den Verfahren von K. Staoh und H. Spingier, Monat eh. Chen., <Q (196*2), 8elte 889-695« hergestellt werden. Die gleiche Verbindung 1st auoh von CD. Outsohe und Mitarbeitern in Journal of the Anerioan Chemical Soolety, §0 (1958), Seite 5756-5767, beschrieben worden. Das 6,7-Dihydrodibenso/ft,d7oyoloocten-12-(5H)-on wird mit einem Orlgnard*sehen Reagens umgesetzt und das dabei entstandene Orlgnard-Addukt zu einem tertiären Alkohol hydrolysiert.

Das (Irlgnard'sche Reagens wird in bekannter Welse aus dem entsprechenden 3-tert.Amlnopropylhalogenid in Tetrahydrofuran hergestellt. Die Umsetzung mit dem Grignard'sehen

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Reagens erfolgt vorzugsweise zu Anfang bei einer niedrigen Temperatur« wie sie durch KUhlen im Eisbad erreloht wird, und kann bei Raumtemperatur beendet werden. Tetrahydrofuran hat sich als ausgezeichnetes Lösungsmittel für die Durch· führung der Reaktion erwiesen/ und das Keton kann daher unmittelbar zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden, in welchem das Orignard'sche Reagens hergestellt worden ist. Man kann aber auch jedes inerte Lösungsmittel fur die Reaktionsteilnehmer verwenden. Wenn die Additionsreaktion beendet 1st» wird die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert und die Hydrolyse des Grlgnard-Adduktes unter Vermeidung stark saurer Bedingungen durch* geführt. Das Grignard-Addukt kann z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, gelöst und durch Zusatz von wässriger Ammoniumohlorldlösung unter Kühlen hydrolysiert werden, obwohl auch Wasser allein für diesen Zweck ausrelohen kann. Das Carbinol wird durch Abdampfen des Lösungsmittels nach dem Abtrennen unlöslicher anorganischer Stoffe durch Filtrieren gewonnen.

Die Herstellung der sek.Aminopropylderivate (derjenigen Verbindungen der Formel I, bei denen R » H) erfolgt durch Bntalkyllerung der entsprechenden tertiären Aminoverbindungen. Die an das Stickstoffatom der tertiären Aminopropylverbindung gebundenen Alkylsubstltuenten sind dabei

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vorzugsweise die gleichen. Diea 1st leicht duroh entsprechende Wahl des , Orlgnard*sehen Reagens zu erreichen, mit den das Carbinol hergestellt wird, won welchem sich die tertiären Aminoverbindungen ableiten, wenn sekundäre Aminopropylderivat· hergestellt werden sollen, bei denen ein Methyl- oder *thylrest an das Stickstoffatom gebunden ist, kann die Entalkylierung duroh Kondensieren der tertiären Aminoverbindung alt einem Halogenameisensäurealkyl-, -aralkyl- oder -arylester zu dem entsprechenden Urethan und Hydrolyse des Urethane zwecks Umwandlung der substituierten Carbamylgruppe des Urethane in ein Wasserstoffatom erfolgen.

Da die Carbalkoxy-, Carbaralkoxy-oder Carbaryloxygruppe bei der Bntalkylierung abgespalten wird, ist die Wahl des jeweiligen Halogenameisensäureesters nur durch seine Erhältlichkeit und die Leichtigkeit der nachfolgenden Hydrolyse des als Zwisohenprodukt gebildeten . Urethane begrenzt.

^rie Umsetzung mit dem Halogenameisensäureester kann zwar ohne ijüsungsmittel durchgeführt werden; vorzugsweise arbeitet man Jedoch mit einem Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol« aliphatisch« Kohlenwasserstoffe, wie Heptan und Hexan, und Halogenkohlenwasserstoffe wie Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. 01· Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, erfolgt jedoch vorzugsweise bei höheren Temperaturen. An Ende

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der Reaktion wird nach der Entfernung der Verunreinigungen das Urethan durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Das ao erhaltene Urethan wird der Hydrolyse unterworfen. Die Hydrolyse kann unter sauren oder vorzugsweise alkalischen Bedingungen durchgeführt werden. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das Produkt auf an sich bekannte Weise, z.B. durch Extrahieren mit einem geeigneten Lösungsmittel und Abdampfen des Lösungsmittels, gewonnen.

Vorzugsweise erfolgt die Entalkyllerung duroh Umsetzung der tertMren Aminoverbindung mit einem Cyanhalogenid zu dem entsprechenden Cyanamid und Hydrolyse dieses Zwischenproduktes fcu de« entsprechenden sekundären Amin.

Das tertiHre AmIn wird in einem hydroxylgruppenfreien Lösungsmittel, wie Benzol oder Äther, gelöst und die Lösung langsam zu einer Losung des Cyanhalogenldes in dem glelohen Lösungsmittel unter Rühren zugesetzt, wobei man das Alkylhalogenid entweichen lMsst. Nach Beendigung der Reaktlons wird das alkalisohe Material durch Waschen mit verdünnter SUure abgetrennt und das Cyanamid durch Abdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Des Cyanamid wird in saurem oder alkalischem MsdluK, vorzugsweise in saurem Medium, zu dem sekundären Amin hydrolysiert und das Produkt auf an sich bekannte Wels· ge-

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Di· erf Indungsgemäse erhältlichen Verbindungen besitzen wertvoll· pharmakologisohe Eigenschaften, besonders eine beruhigend· und ant!depress1ve Wirksamkeit. Bei pharmazeutischen Verwendungen können die Verbindungen in Form ihrer freien Basen oder.ihrer nicht-toxisohen Säuresalze eingesetzt werden« wobei del letzteren im allgemeinen bevorzugt werden. Die Verbindungen künnen oral oder parenteral als wässrige Lösungen oder Suspensionen gereicht werden, werden aber vorzugsweise oral in Form von Tubletten, Pulvern, Pillen, aus denen der Wirkstoff im Laufe längerer Zeit an den K&rper abgegeben wird, und dergleichen verabfolgt. Die zu verabreichende Dosis kann innerhalb eines verhälthismäselg weiten Bereiches schwanken und richtet sich nach der Alctivit'lt der jeweils verwendeten Verbindung und dem beabsichtigten Anwendungszweok. In den meisten Fällen werden zufriedenstellend· Ergebnisse «it täglichen Dosen von etwa 15 bis 500 ag erzielt, die vorzugsweise in auf den' Tag verteilten Klnzeldosen oder in einer Dosierungeform dargereloht werden, aus der der Wirkstoff im Lauf· längerer Zeit an den Kürper abgegeben wird.

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Beispiel

12-(3-Methylaminopropyl) - 5,6,7 # 12 - te t rahydrodibenzOj/a, d7-. cycloooten

A. 12-(3-Dimethyiaminopropyl)-5*6,7,12-tetrahydrodlbenzo- ^a,d/-cyoloocten

Bin mit einem bis auf den Boden reichenden Stickstoffeinleitungsrohr, einem Thermometer, Rührer und Rückflusskühler ausgestatteter Kolben wird mit 15 ml 55#iger JodwasserstoffsHure (spezifisches Gewicht 1,7) beschickt. Die Lösung wird unter Hindurohleiten von Stickstoff auf 100 ⁰C erhitzt und mit einigen Tropfen 50j£iger unterphosphoriger S'aure entfärbt. B*nn werden 4,0 g (0,013 Mol) 12-O-Dimethylaminopropyl) 12-hydroxy-5,6,7,^-tetrahydrodibenzo/ijdycycloocten, 1,6 g (0,052 g-Atom) roter Phosphor und 15 ml Eisessig zugesetzt, und das Gemisch wird 5 Stunden unter Stickstoff und unter Ruhren auf Rückflussteraperatur erhitzt. Das Gemisch wird heiss filtriert und der Niederschlag mit Eisessig gewaseien., Das Piltrat wird im Eisbad gekühlt, mit Benzol überschic/itet und unter Ruhren mit 40-Jtiger wässriger Natronlauge alkalisch gemacht. Nach zweimaligem Extrahieren der wissrigan Schicht werden die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser ge«ssehen. Der aus einem Gemisch aus rotem Phosphor und einem kristallinen festen Körper bestehende Niederschlag wird dreimal mit je 75 ml .siedendem Eisessig extrahiert und der Pl r.sp'ior abfi^fcrlert. Das Filtrat wird unter verminoartem Druck z-cr Trockne el !gedampft und der feste Rück-

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stand In 1Obiger wässriger Natronlauge suspendiert und mit Benzol geschüttelt. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und mit den zuvor erhaltenen Benzolextrakten vereinigt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druok abgedampft,wwobei die Base als öliger Rückstand in einer Ausbeute von 3,1 g hinterbleibt. Das Hydroohlorid wird hergestellt, indem eine Lösung der Base in absolutem Ethanol mit einem geringen Überschuss einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol versetzt wird. Beim Verdünnen mit mehreren Raumteilen absolutem %ter mit das kristalline 12-(3-Diraethylaminopropyl)-5,6,7»12-tetrahydrodibenzo^i,d7 cycloocten-hydroohlorid aus; Ff» - 176,5 ttis 178,5 °C. Eine durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und Äther gewonnene analytisch reine Probe schmilzt bei 177,5 bis 178,5 ^CC.

Analyse

Berechnet für C₂₁H₂₇N-HCl; C - 76,45 *: H - 8,55 %t N - 4,25 %\ Gefunden» C · 76,23 % H - 8,36 % N- 4,17 %.

B. 12-/3- (N-Cyan-N-methyl) -aminopropy 17-5.6,7 > 12-tetrahydro dlbenzo^a,d7oydoooten ""

In einem duroh ein Trockenrohr geschützten Kolben wird unter Stickstoff eine Lösung von 1,55 g (0,0053 Mol) 12-(3-Dimethy laminopropyl) -5,5,7»12-tet rahydrodibenzo^/a, djcycloooten

ΛΌ

in 10 ml Benzol unter Rühren zu einer Lösung von 1,3 ml einer 4,i molaren Benzollösung von Cyanbroraid in 2 ml Benzol zugetropft. Man rührt weitere j50 Minuten und läset das Gemisch Ubernacht bei Raumtemperatur stehen. Der abgeschiedene feste Stoff wird abfiltrlert und mit Benzol gewaschen. Lösungsmittel und überschüssiges Cyanbromid werden von dem vereinigten Filtrat und den WaschflUssigkelten unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und die Lösung mit 2n Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck erhält man 12-^5-(N-Cyan-N- methyl)-aminopropyi7-5»6»7> 12-tetrahydrodibenzo^a, d7cycloocten als festen Körper: Pp - 79 bis 85 ⁰C; Ausbeute 1,45 g » 90 Ji.

C. 12- (jJ-Methylarainopropyl) -5.,6,7,12-tetrahydrodi benzole ,d7 oyoloooten

1#45 g (0,00476 Mol) rohes Cyanamide hergestellt nach Stufe B dieses Beispiels, werden in 20 ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 20 ml Wasser und 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch 17 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rüokstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung mit Benzol extrahiert. Die wässrige Schicht wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und das Produkt mit Hexan extrahiert; eine ge ring· Menge unlöslichen Materials wird abfiltriert. Naoh dem W-

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sohen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Hexan abdeatllliert. Ss hinterbleibt 12-(5-Methylaminopropyl)-5,6,7,12-tetrahydro<Hbento/äi,d7oyoloocten als zähflüssiger öliger Rückstand; Ausbeute 1,1 g - 85 %. Die Base wird in das Hydrochloric! Übergeführt, indem sie in absolutem 'thanol ι gelöst, die Lösung mit einem geringen ibereohuse einer Lösung von Chlorwasserstoff In Äthanol versetzt und daa Hydrochloric mit fther ausgefeilt wird. Nach, dem Umkristallisieren aus einem Oemisch aus Ethanol und Xther und dann aus einem Gemisch aus Isopropylalkohol und -ther sohmllzt das welsee kristalline Hydrochlorid bei 178,3 bis 179.5 ⁰C. Analyse Berechnet für

C · 76,04 %% H - 8,50 %\ N - 4,45 f\ Cl - 11,25 ti Gefunden: C - 76,10 %i H - 8,24 %\ N - 4,4Oft Cl - 11,41 £.

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Claims (2)

1. in welcher R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen, R¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder R und R' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, 1-Piperidy.l, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidyl oder 1-Miedrigalkyl-4-piperazinyl bedeuten.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   II

   CH₂CH₂CH₂N

   R' •R·

   In welcher Jeder¹ der Reste R* Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder beide Reste R' zusammen mit den Sticketoffatom, an das sie gebunden sind, 1-Piperidyl, 4-Norpholinyl, 1-Pyrrolidyl oder l-Niedrigalkyl-4-piperazinyl bedeuten, reduziert und gegebenenfalls entalkyliert.

   Neue Unterlagen (M. 7 § 1 Ab». 2 Nr. I Satz 3 des Änderungsees. ». 4.9.

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   U68298

   Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung naoh Anspruch 1.

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