DE1468034A1 - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

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Description

RAN 4008/45
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel
(D
Hai
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, beispielsweise die Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, A den Aethylenrest oder einen durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen substituierten Aethylenrest und B eine sekundäre oder tertiäre Arainogruppe bedeutet, wobei auch einer der Alkylsub-
WOg/Br /Cas
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U68034 .
stituenten des Aethylenrestes oder die Gruppe R unter Bildung eines 5- oder 6-glledrigen N-Heterocyklus mit einem Alkylrest der Gruppe B verbunden sein kann, und worin ferner Ri Wasserstoff, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, insbesondere eine solche mit I-3 Kohlenstoffatomen und Hai ein in 10- oder 11-Stellung befindliches Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom, bedeutet,
sowie von Salzen dieser Verbindungen«
Das Symbol B der obigen Formel I kann in seiner Bedeutung als sekundäre Aminogruppe, beispielsweise eine Alkylaminogruppe, insbesondere die Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylarainogruppe, oder eine Aralkylaminogruppe, insbesondere die Benzylaminogruppe darstellen. In seiner Bedeutung als tertiäre Aminogruppe kann das Symbol B der obigen Formel I eine Dialkylaminogruppe, insbesondere eine solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, beispielsweise die Dimethylaminogruppe, die Diäthylaminogruppe oder die Methyläthylaminogruppe, oder eine Alkyl-aralkylaminogruppe, beispielsweise die Methyl-benzylaminogruppe, oder eine Diaralkylaminogruppe, beispielsweise die Dibenzylaminogruppe, darstellen. Ferner kann das Symbol B in seiner Bedeutung als tertiäre Aminogruppe auch eine heterocyclische Gruppe darstellen, deren Heterocyclus gegebenenfalls substituiert; sein kann. Beispiele hierfür sind die Piperidino-, Plperazino-,
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Pyrrolidino- und Morpholinogruppe, sowie entsprechende alkyl-,subatituierte Gruppen, wie Methylpiperidyl»
Nach einer Ausfuhrungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die.Verbindungen der Formel I dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R1 (II)
Hai
worin A, B, R, Ri und Hai die obige Bedeutung haben und eines der Symbole X und Y Wasserstoff und das andere die Hydroxylgruppe bedeutet, dehydratisiert.
Die Dehydratisierung wird zweckraässig unter Verwendung einer Halogenwasserstoffsäure durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wässrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in alkoholischer Salzsäure unter Erwärmen ausgeführt. Sie gelingt jedoch auch mit anderen üblichen Wasserabspaltungsmitteln, wie Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfochlorid, Schwefelsäure, Zinkchlorid oder
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Kaliumbisulfat, z.B. in einem Inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in Chloroform oder Methylenchlorid.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird so vorgegangen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hai
mit einem Arain der Formel
(III)
H-B1
(IV)
umsetzt.
Die Symbole A, R, R* und Hai der Formel III haben die bei der Erklärung der Formel I angegebene Bedeutung und Z bedeutet ein Halogenatom« insbesondere Chlor. Das Symbol B' in Formel IV stellt den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins dar. Beispiele für derartige Amine sind Mono- und Dialkjrlamine mit 1-4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, Aralkylamine« wie Benzylamin;
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Diaralkylamine, wie Dibenzylamin; Alkyl-aralkylamine, wie Methyl-benzylamin; ferner Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin und deren Alkyl-, Hydroxy- und Hydroxyalkyl-Substitutionsprodukte, wie Methylpiperidin, Hydroxypiperidin und Hydro3cyme thylpiperazin.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III mit den Aminen der Formel IV wird zweckmässlg in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder dergleichen, bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei der Siedetemperatur des Gemisches, oder im Falle von leichtflüchtigen Aminen im Einschlussrohr, beispielsweise bei etwa 10O0C vorgenommen. Vorzugsweise wird diese Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als solches kann beispielsweise wasserfreies Kaliumcarbonat verwendet werden. Besonders zweckmässig ist es, als säurebindendes Mittel das gleiche Amin zu verwenden, welches zur Reaktion mit der Verbindung der Formel III eingesetzt wird, d.h. also einen Ueberschuas des Amins der Formel IV.
Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man an eine Verbindung der Formel
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Rx
(V)
Hal
ein primäres oder sekundäres Amin der Formel
H-B1
(IV)
anlagert.
In den obigen Formeln V und IV haben die Symbole R, Ri, B1 und Hai die früher angegebene Bedeutung, und das Symbol D stellt eine Vinylgruppe dar, welche gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituiert sein kann.
Die Anlagerung eines Amins der Formel IV an eine Verbindung der Formel V wird vorzugsweise in Gegenwart eines Netalls, z.B. von Natrium oder Lithium, eines Metallamids, z.B. von Natrium- oder Kallumamid, oder einer metallorganischen Verbindung durchgeführt. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung einer Grignard-Verbindung.
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Die nach jeder der obigen Ausführungsformen erhaltenen sekundären Amine können in üblicher W^ise, beispielsweise durch Umsetzung mit Alkyllerungsmitteln, in tertiäre Amine übergeführt werden.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze der trlcyclischen Amine der Formel I. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II, III und V sind neue Verbindungen, welche in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzung mit geeigneten Grignard-Verbindungen, aus den entsprechenden 10- bzw. ll-Halo-dibenzo[a,d]cyclohepta-(l,4,6)-trien-5-on-Verbindungen erhältlich sind. Verbindungen vom letzteren Typ sind aus Chem.Ber.8Jl,, 671-679 (I93I) bekannt. Durch Umsetzung dieser trioyclisohen Ketone mit einer eine niedere Alkoxygruppe tragenden Grignardverbindung, Hydrolyse des Kondensationsproduktes und Dehydratisierung gelangt man zum Beispiel zu Verbindungen der Formel
I J-A-E
(VI)
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worin die Symbole A, R, Rx und Hai die vorstehend erläuterte Bedeutung besitzen und E eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise Methoxy oder Aethoxy darstellt.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel VI, welche durch Halogenierung in Verbindungen der Formel (III) übergeführt werden können, bildet ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der Formel IV sind bekannte Verbindungen .
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I und deren Salze zeichnen sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, psychostimulierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische, lokalanästhetische und hypothermische Wirkungen festgestellt worden. Die Verbindungen können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze In Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Folyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vor-
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liegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osnotischen Druckes oder Puffer. Die Präparate enthalten pro Darreichungseinheit vorzugsweise etwa 5-100 mg der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 '
Es wurden 80 g 10-Brom-5-hydroxy-5-(3t-dimethylaminopropyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien, 800 ml absoluter Alkohol und 80 ml einer 20#-igen alkoholischen Salzsäure drei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das ausgeschiedene OeI in Aether aufgenommen. Naoh Abdampfen des Aethers wurde 10-Brom-5-(3'-dimethylamine-propyliden)-dibenzo[a,d]oyclohepta[l,4,6]trien erhalten, das unter 0,05 kb> Hg bei 15O C als gelbliches OeI destilliert. Das Maleat dieser Verbindung, welches aus Aethanol/Aether umkristallisiert wurde, schmilzt bei 133-1350C.
Das hierbei als Ausgangsverbindung verwendete 10-Brom-5-hydroxy-5-(3'-dime thylamino-propyl)-dibenzo[a,d]cyolohepfca-
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[l,4,6]trien wurde wie folgt erhalten:
In einem mit Rührer, Tropftrichter und einer Kühlvorrichtung versehenen 1-Liter-Dreihalskolben wurden 8 g Gilman-Legierung mit 20 ml trockenem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hatte, wurde eine Lösung von 30 S l-Chlor-3-dimethyl-amino-propan in 120 ml trockenem Aether derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wurde. Es wurde 4 Stunden bei 45 C unter Rückfluss gekocht.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 45*6 g 10-Brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]-trien-5-on in I50 ml Aether im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 17 Stunden bei 40 unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und das Reaktionsgemisch mit einer kalt gesättigten Ammoniumohloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt« die wässerige Phase zweimal mit je 100 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand lieferte, nach Umkristallisieren aus absolutem Aethanol, farblose, bei 121-1230C schmelzende Kristalle von 10-Brom-5-hydroxy-5-(3'-dlmethylamino-propylj-dibenzotaidjcycloheptatl^öjtrien, dessen Hydroohlorid bei 236-2380C schmilzt.
BAD ORDINAL 809813/ 1 3OA
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Beispiel 2
Es wurden 60 g lO-Chlor-S-hydroxy-S-(3'-dimethylaminopropyl)-dibenzo[a,d]eyclohepta[l,4,63trien, 600 ml absoluter Aether und 60 ml einer 20#-igen alkoholischen Salzsäure drei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt und hierauf die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde aus Aethanol-Aether umkristallisiert und man erhielt hierbei farblose, bei l84-l85° schmelzende Kristalle von 10-Chlor-5-(3'-dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,63trien-hydrochlorid. Die freie Base destilliert unter 0,05 nan Hg bei 145-150°.
Das hierbei als Ausgangsverbindung verwendete 10-ChIor-5-hydroxy-5-(3 *-dimethylamino-propyl)-dibenzo[a,d]eyelohepta— [l,4,6]trien wurde wie folgt erhalten:
In einem mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung ,versehenen 1-Liter-Dreihalskolben wurden 8 g Qilman-Legierung mit 20 ml trockenem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methy1-jodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hatte, wurde eine Lösung von 30 g l-Chlor-3-dimethylamino-propan in 120 ml trockenem Aether derart eingetropft, dass das Reaktionsgemisoh am Sieden gehalten wurde. Es wurde noch 4 Stunden bei
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unter Rückfluss gekocht«
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 38,4 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-5-on in 300 ml trockenem Aether langsam j zugetropft und das Ganze noch 14 Stunden bei 45° unter Rück-
j fluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser i
gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit Je 100 ml j Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei IO7-IO9 C schmelzende Kristalle von lO-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-dimethylamino-propyl)-dibenzo[a,d]cyelophepta [l,4,6]trien.
Beispiel 3
38 g 10-Brom-5-hydroxy-5-(3l-raethylbenzylamino-propyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien und 38O ml 3 n Schwefelsäure wurden 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wurde die erhaltene klare Lösung gekühlt, mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt und das ausgeschiedene OeI in Aether aufgenommen. Der Aether wurde dann abgedampft und der Rückstand destilliert, wobei das lO-Brom-5-(3'-methylbenzylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien
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unter 0,5 mm Hg bei I9O-2OO0 als gelbliches, dickes OeI übergeht. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, welches aus Aethanol/ Aether umkristallisiert wurde, schmilzt bei 227-229°C.
Das hierbei als Ausgangsverbindung verwendete 10-Brom-5-hydroxy-5-(3'-methylbenzylamino-propyl)-dibenzo[a,d]eyclohepta[l,4,6]trien wurde analog zu den Angaben in Beispiel 1, bzw. 2, hergestellt, wobei 11,7 g Gilman-Legierung, 70 g l-Chlor-3-benzylmethylamino-propan und eine Lösung von 34,1 g 10-Brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-5-cn in 160 ml Benzol und 160 ml Aether verwendet wurden.
Beispiel 4
10 g lO-Chlor-S-hydroxy-S-(3 *-morpholino-propyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien, 100 ml absoluter Alkohol und 10 ml einer 20Jt-igen alkoholischen Salzsäure wurden drei Stunden auf dem Dampfbad unter Rückflusskühlung erwärmt, worauf die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, die Lösung mit Aether gewaschen und mit überschüssigem Kaliumcarbonat alkalisoh gestellt. Das ausgefallene OeI wurde durch Schütteln mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert, wobei das lO-Chlor-5-{3 '-«orpholino-propyliden)-dibenzo [ a, d] oyolohepta[ 1,4,6] trien unter 0,05 um Hg bei 1900 als dickes, gelbes OeI überging. .
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Das als Auegangsverbindung eingesetzte lO-Chlor-5-hydroxy-5-(3iaorpholino-propyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem mit Rührer, Tropf trichter und Kühlvorrichtung versehenen 2-Liter Dreihalskolben wurde 20 g Gilman-Legierung mit 20 ml trockenem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyl j odid versetzt.
Nach Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 67 g l-Chlor-3-morpholino-propan in 360 ml trockenem Aether derart eingetropft, dass die Reaktionsmischung am Sieden gehalten wurde. Es wurde über Nacht bei 45° unter Rückfluss gekocht.
Am folgenden Tag wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 48,1 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta-[l,4»6]trien-5-on in 600 ml trockenem Aether zugetropft und das Ganze noch 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 100 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab, nach Umkristallisation aus hochsiedendem PetrolMther, farblose, bei 163-165° schmelzende Kristalle von lO-Chlor-S-hydroxy-S- (3' -morpholino-propyl) -dibenzo [ a, d ] cyclohepta[l,4,6]trien.
809813/1304 bad oh«.nal
Beispiel 5
7,5 g 10-Chlor-5-hydroxy-5-[2MlH-methyl-piperidinyl-2n )-äthyl]-dibenzo[*,d]cyclohepta[ 1,4,6]trien und 100 ml3η Schwefelsäure wurden 9 Stunden unter Rückflusskühlung gekocht. Dann wurde die Lösung gekühlt, mit festem Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgefallene OeI mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung mit Vasser gewaschen» getrocknet, eingedampft und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das erhaltene 10-Chlor-5-[2'-(lM-methyl-piperidyl-2")-äthyliden]-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien siedet unter 0,05 mg Hg bei 200° als dickes, gelbes OeI. Das Hydrochlorid ist in Wasser leicht löslich.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte lO-Chlor-5-hydroxy-5-[2'-(ln-methyl-piperidinyl-2")-äthyl]-dibenzo[a,d]cyclohepta-[l,4,6]trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 1-Liter Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kuhlvorrichtung wurden 15 g Gilman-Legierung mit 20 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hatte, wurde eine Lösung-von 81,3 g l-Methyl-2-chloräthyl-piperidin
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in 270 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran derart zugetropft, dass die Reaktionsmischung auf einer Temperatur von 50-6O0C gehalten wurde.
Dann wurde die fieaktionsmischung mit Biswasser gekühlt, eine Lösung von 37 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]-trien-5-on in 375 ml trockenem, peroxydfreiem Tetrahydrofuran im Laufe von 45 Minuten zugetropft und das Ganze eine halbe Stunde am Rückfluss gekocht. Dann wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Hierauf wurde einmal mit 1000 ml und zweimal mit je 500 ml Aether geschüttelt, die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand ergab nach Umkristallisation aus hochsiedendem Petroläther farblose, bei 139-141° schmelzende Kristalle von 10-Chlor-5-hydroxy-5-[2 '-(!"-methyl-piperidinyl^11 )-äthyl]-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 20 g 10-Brom-5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien, 100 ml trockenem Toluol und 40 ml Methylamin wurde in einem Schüttelautoklav unter einem Stickstoffdruck von 20 Atmosphären 20 Stunden bei 120° erwärmt. Nach dem Erkalten wurde das Toluol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Aether und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische
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Lösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillieren des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 180-190° erhält man das 10-Brom-5-(3l-methylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien. Das Hydrochlorid, aus Aethanol/Aether umkristallisiert, schmilzt bei 222-2280C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Brom-5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben, mit Rührer;, Tropf trichter und Kühlvorrichtung, wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml trockenem Aether derart zugetropft, dass das Reaktionsgemisch am Sieden gehalten wurde. Es wurde 3 Stunden bei 45° unter Rückfluss gekocht.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 69,2 g 10-Brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]-trien-5-on in 500 ml Aether im Laufe einer Stunde zugetropft und' das Ganze noch 16 Stunden bei 40° unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Biswasser gekühlt und die Reaktionsmischung mit einer kalt gesättigten Ammoniumchlorid-
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lösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Bückstand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 82-84° schmelzende Kristalle vqn 10-Brom-5-hydroxy-5-(3l-ittethoxy-propyl)-dibenzo[afd]-cyclohepta[1,4,6]trien.
50 g des erhaltenen 10-Brom-5-hydroxy-5-(3l-methoxy-propyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[ 1,4,6]trien ur.d 500 ml einer 3^-igen alkoholischen Chlorwasserstofflösung wurden 3 Stunden unter Bückfluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Bückstand wurde in Aether aufgenommen, die ätherische lösung mit Wasser, NatriumbicarbonatlÖBung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Bückstandes unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 155° wurde das 10-Brom-5-(3'HBethoxypropyliden)-dibenzo[a, d] cyclohepta[l, 4,6] trien als dickes, bald kristallisierendes OeI erhalten.
70,8 g 10-Brom-5-(3'-methoxy-propyliden)-dibenzo[a,d]-cyolohepta[1,4,6]trien wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -10° gekühlt und unter Rühren mit einer Löaung von 25 £ Bortrichlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt, so dass die Temperatur nicht über -5° anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden
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Tag wurde mit Aether verdünnt, mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
«■
getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes
unter einem Druck von 0,05 mm Hg bei 165Q wurde das 10-Brom-5-(3' -chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[ 1,4,6]trien erhalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 31,25 g lO-Chlor~5-(3'-chlor-porpyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trieii, 150 ml trockenem Toluol und 27 g Hydroxyäthyl-piperazin wurde 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Aether verdünnt, mit Wasser gewaschen und mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die wässerige, saure Phase wurde abgetrennt, mit Kaliumcarbonat alkalisch gestellt, das ausgeschiedene OeI mit Aether extrahiert, die ätherische Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das lO-Chlor-5-[3'-(4M-hydroxyäthyl - piperazinyl-1")-propyliden]-dibenzo[a,d]-cyclohepta[1,4,6]trien zurückbleibt.
Das Dihydrochlorid dieser Verbindung,aus Methanol-Aether umkristallisiert, schmilzt bei 245-2470C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 10-Chlor-5-(3'-chlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien wurde wie folgt hergestellt:
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In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter und Kühlvorrichtung wurden 15 g Magnesiumspäne mit 50 ml trockenem Aether überdeckt und mit 0,5 ml Methyljödid versetzt.
Nach dem Nachlassen der lebhaften Reaktion wurde eine Lösung von 54,6 g l-Chlor-3-methoxy-propan in 300 ml Aether derart zugetropft, dass der Aether am Sieden gehalten wurde. Es wurde noch 3 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt, eine Lösung von 58,4 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]-trien-5-on in 500 ml trockenem Aether im Laufe einer Stunde zugetropft und das Ganze noch 16 Stunden bei 40° unter Rückfluss gerührt. Am folgenden Tag wurde nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Pie organische Schicht wurde dann abgetrennt, die wässerige Phase zweimal mit je 150 ml Aether ausgeschüttelt und die vereinigten Aetherextrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Bücketand ergab, nach Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther, farblose, bei 82-89° schmelzende Kristalle von 10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]-trien.
35g 10-Chlor-5-hydroxy-5-(3'-methoxy-propyl)-dibenzo-[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien und 350 ml einer 3#-igen, alkoholl-
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sehen Chlorwasserstofflösungen warden 4 Stunden unter Bückfluss am Dampfbad erwärmt und dann der Alkohol unter vermindertem Druck abgedampft. Der Bückstand wurde in Aether äufgemomsren, die ätherische Lösung mit Wasser, Natriumcarbonat lösung, und nochmals mit Vasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Bückstandes unter einem Druck von 0,1 mm Hg bei 1600C wurde das 10-Chlor-5-(3f-methoxypropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien als dickes, bald erstarrendes OeI erhalten.
62,5 g
cyclohepta[l,4,6]trien wurden in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung auf -10"C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 25 g Bortrichlorid in 50 ml Methylenchlorid versetzt, so dase die Temperatur nicht über -50C anstieg. Das Reaktionsgemisch wurde noch 15 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wurde mit Aether verdünnt, mit Vasser, Hatriumbicarbonatlösung und nochmals mit Vasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 1500C wurde das 10-Chlor-5-(3'-Chlorpropyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien erhalten.
Beispiel 8
Bin öemiBch von 62 g 10-0hlor-5-(3'-öhlor-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien (erhalten nach Beispiel 7),
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JOO ml trockenem Toluol und 100 ml wasserfreiem Methylamin _,, . morde in einem Schüttelautoklav unter einem Stickstoffdruck von 20 Atmosphären 20 Stunden bei 1200C erwärmt. Nach dem Erkalten wurde das Toluol und das überschüssige Methylamin unter vermindertem Druck abdestilliert, der Rückstand mit Aether und verdünnter Natronlauge geschüttelt, die ätherische Lösung abgetrennt, mit Wasser neutral gewaschen, über Uatriumsulfä getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des öligen Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 1800C erhält man das 10-Chlor-5-(3'-fflethylamino-propyliden)-dibenzo[afd]-cyclohepta[l,4,6]trien. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, aus Aethanol/Aether umkristallisiert, schmilzt bei 173-1780C.
Beispiel 9
Sine aus 43 g Brombenzol, 6,9 g Magnesium und 100 ml Aether "bereitete Grignard-Verbindung wurde mit 60 g 10-Chlor-
in einem Auto»-
klav versetzt und der Aether unter vermindertem Druck und durch leichtes Erwärmen entfernt. Das Reaktionsgefäss wurde dann gekühlt, nach Zugabe von 180 ml wasserfreiem Methylamin verschlossen und 20 Stunden bei 1000C erwärmt. Hach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in Aether aufgenommen, das überschüssige Methylamin abdestilliert und das dispers verteilte Hagnesiumhydroxyd mit 100 ml Wasser gefällt. Die ätherische Lösung wurde dann abgetrennt, der Rückstand zweimal mit Aether
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gewaschen und die vereinigten Aether extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Destillation des Rückstandes unter einem Druck von 0,03 mm Hg bei 1800C wurde das 10-Chlor-5-(3 *-methylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyelohepta[1,4,6]trien isoliert. Das Hydrochlorid dieser Verbindung, aus Aethanol/ Aether umkristallisiert, schmilzt bei 173-1780C.
Das als Ausgangsverbindung eingesetzte lO-Chlor-5-propenyliden-dibenzota.dlcycloheptaCl^öltrien wurde wie folgt hergestellt:
In einem 2-Liter-Dreihalskolben mit Rührer, Tropftrichter
und Kühlvorrichtung wurden 43 g Magnesiumspäne mit einer Lösung von 72,2 g Allylbromid in 600 ml absolutem Aether versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und eine Lösung von 59,6 g 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien in 600 ml absolutem Aether im Laufe einer Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde anschliessend eine Stunde unter Rückfluss gekocht, nochmals gekühlt und mit einer kaltgesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde dann ebgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei das 10-Chlor-5-hydroxy-5-allyl-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien als gelbes OeI zurückblieb.
65 g 10-Chlor-5-hydroxy-5-allyl-dibenzo[a,d]cyclohepta-[1,4,6]trien wurden mit 27,4 g Essigsäureanhydrid und 33 ml trokkenem Toluol unter Rühren auf 900C erwärmt. Nach Erreichen dieser
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Temperatur wurden 2 ml Acetylchlorid zugesetzt, wobei nach einigen Minuten die Temperatur auf 98-1000C anstieg. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit Aether verdünnt, mit wässerigem Ammoniak bis zur alkalischen Reaktion gewaschen und getrocknet. Durch Abdampfen des Aethers wurde das lO-Chlor-5-propenylidendibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien als dickes, gelbes OeI erhalten. .
Beispiel IQ
100 g 10-Brom-5-(3'-dimethylamino-propyliden)-dibenzo-[ajdjcycloheptail^iöjtrien-hydrochlorid, 150 g Aerosil compositum, 420 g Maisstärke, 300 g Lactose und 50 g Talkum werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 100 mg gepresst.
Beispiel 11
50 g 10-Chlor-5-(3'-dimethylamino-propyliden)-dibenzo-[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-hydrochlorid, 110 g Maisstärke, 120 g Lactose und 20 g Talkum werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von 300 mg gepresst.
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Beispiel 12
Eine Lösung von 0,8 g lO-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-hydrochlorid
in. 100 ml bidestilliertem Wasser vird nach Zusatz von 0,08 g Nipagin und 0,01 g Nipasol unter Stickstoffbegasung in Ampullen zu je 2,2 ml abgefüllt.
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Claims (4)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel n
C-A-B
(D
Hai
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, A einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Aethylenrest und B eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe bedeutet, wobei auch einer der Alkylsubstituenten des Aethylenrestes oder die Gruppe R unter Bildung eines N-Heterocyklus mit einem Alkylsubstituenten der Gruppe B verbunden sein kann, und worin ferner R Wasserstoff, Halogen, eine" niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Hai ein in 10- oder 11-Stellung befindliches Halogenatom bedeutet ,
und von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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(ID
Hal
worin A, B, R, R und Hal die obige Bedeutung haben, und eines der Symbole X und Y Wasserstoff und das andere Hydroxyl bedeutet,
dehydratisiert oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
Hai
worin A, R, R und Hai die obige Bedeutung haben und Z ein Halogenatom darstellt, mit einem Amin der Formel
H-.
(IV)
in welcher B1 den Rest eines von einem Wasserstoffatom befreiten primären oder sekundären Amins bedeutet, umsetzt oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Hal
in welcher R, R und Hal die obige Bedeutung haben und D eine gegebenenfalls durch niedere Alkylgruppen substituierte Vinylgruppe bedeutet, ein primäres oder sekundäres Atnin der Formel
H B1 (VI)
anlagert, wobei jeweils erhaltene sekundäre Amine gegebenenfalls in tertiäre Amine übergeführt und die erhaltenen Produkte gewtinsentenfalls in Salze umgewandelt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, j dass man die Dehydratisierung mit Halogenwasserstoff in wasser-
freiem oder wässrigem Medium durchführt.
3. Verfahren nach Ansprich 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Anlagerung des Amins der Formel IV an die Verbindung der Formel V in Gegenwart eines Metalles, eines Metallamicte oder einer metallorganischen Verbindung durchführt.
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,
4. Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine Grignard-Verbindung verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindungen der Formel II bzw. als Amin der Formel H-B1 eine - Verbindung verwendet, in welcher B1 eine Monoalkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe oder eine Alkylbenzyl-aminogruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II ein 10- bzw. ll-Halo-5-hydroxy-5-(3f-methylamino-propyl)-dibenzo-[a,d]cyclohepta[l,4»6]trien verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II ein 10- bzw. ll-Halo-5-hydroxy-5-(3'-dimethylamino-propyl)-dibenzo-
! [a,d]cyclohepta[l,4,6]trien verwendet.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II ein 10- bzw. ll-Halo-üJ-hydroxy-S-(3'-methylbenzylamino-propyl)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien verwendet.
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9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung der Formel II ein 10- bzw. ll-Halo-5-hydroxy-5K3'-morpholino-propyl)-dibenzo-[a,d]cyclohepta[l,4,6jtrien verwendet.
10. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 4» dadurch gekennzeichnet, dass manäLs Aus gangs verbindung der Formel III ein 10- bzw. ll-Halo-5-(3'-halo-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta-[l,4,6]trien verwendet.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Hai
worin R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, A einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Aethylenrest, E eine niedere Alkoxygruppe, R Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Hai ein in. 10- oder 11-Stellung befindliches Halogenatom bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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Hal
worin R und,Hai dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, mit einer Grignard-Verbindung der Formel '
Hal—Mg-CH-A-E
worin R, A und E dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und Hai ein Halogenatom, insbesondere Chlor oder Brom darstellt,
umsetzt und das Kondensationsprodukt hydrolysiert und dehydratisiert.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Brom-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-5-on mit einem 3-Methoxypropyl - magnesiumhalogenid, insbesondere dem Chlorid, umsetzt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 10-Chlor-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien-5-on mit einem 3-Methoxypropyl-magneaiumhalogenid, insbesondere dem Chlorid, umsetzt.
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