DE1445517A1 - Neue Penicillinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

PROF. DR. DR. J.

DR.-ING. W. BONTE 1 / / Γ r -ι η IMONCHaIlS₁HAYDNSTtASSES IHHOO ! / Brietol-Myore Company München, 12. Mai

M/7203

P %h k5 517. 5

Neue Penicillinderivate und Verfahren zu ihrer Hereteilung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Hör· βteilung nouer eynthotiaohor Verbindungen, die als antibakterielle Mittol, als Zusätze- zu tierieohen Nahrungsmitteln, als Mittel zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und als Therapeutika bei Geflügel, Tieren und auch Menschen nach durch grampoeitive Bakterien hervorgerufenen Infektionskrankheiten wertvoll sind} insbesondere bezieht aioh die Erfindung auf neue Derivate des of~Arainoponiclllins·

Antibakterielle Stoffe wie Benzylpenicillin haben sich in der Vergangenheit als außerordentlich wirksam gegen Infektionen duroh grampoeitive Bakterien erwiesenι diese Stoffe besitzen Jedoch den großen Nachteil, daß sie gegen zahlreiche sogenannte reslstento Daktorienstärame unwirksam sind, bei-

909839/1530 Neue Unteriagen

_ ₂ . ' U45517

epiolawoiso gegen, die penicillinresistenon Stämme von Staphylococcus aureus (Micrococcus pyogonos var. auroua),

Dio erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen sowohl gegen-Ubez* grampoaltiven als auch gegenüber gramnogativen Bak— terien antibakterielle Wirksamkeit. Sie können bei Patienten angewendet werden« die gegen Benzylpenicillin allergisch reagieren« sie sind in saurem Mediuni stabil und können leicht aus der Reaktionsmischung isoliert werden.

Erfindungsgemäu ist eine neue Klasse von Penicillinderivaten vorgesehen» die durch Umsetzen eines (A)/^- penioillins der allgemeinen Formel

R - CH - G - MK - CII ClI

CHCOOII

CH - G - MK - CII Cl

, j j

in der R Phenyl odor Thionyl bedeutet, oder eines Salzes dieses Penicillins mit $) einem Methyl» (niedermolekularen)

oski alkyl-keton, Cyclohexanon, Benzaldehyd« Xsobutyraldehyd i Formaldehyd als einer Carbonylverblndung bei einem pH-Wert von 5»5 bis etwa 9,5 hergestellt wird.

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Der hior verwendete Ausdruck "niedermolekulares Alkyl*¹ umfaßt sowohl gerad- ale auch vorzweigtlcettige Kohlenwasserstoff gruppe η mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyi-, t-Dutyl-, Arayl-, Hexylgruppon uaw. Zn ähnlicher Weise bezieht eich der Auedruck "niedere" als Teil der Beschreibung einer anderen Gruppe wie beispielsweise "niedermolekulare Alkoxygruppe" auf den Alkylteil dieser Gruppe, der deshalb,wie oben beschrieben, in Zusammenhang mit der "niedermolekularen Alkylgruppe" steht«

Dei Durchführung der Umsetzung (A) des g^-Aiainoponicillins und (D) der Carbonylverbindung sind die Verhältnisse der Roaktionsteilnehmer nicht wesentlich. Eine gewisse Umsetzung findet unabhängig von. den Verhältnissen dor Reakticnsteilnehmor statt. Zur Erzielung größtmöglicher Ausbeuton ist os Jedoch vorteilhaft, einen Überschuß von einem Mol der Carbonyl« verbindung zu verwenden. Bs können auch große Überschüsse an Carbonylverbindung vorwendet werdon, und die Carbony!verbindung kann das Reaktionsmedium sowie die Ftoakt ions teilnehmer enthalten, wenn sie bei der Reaktionstemperatur flüssig, ist. Ist die Carbonylverbindung bei der Roaktionstemporatur fest, kann die Reaktions in einem inerten Lösungmittel wie Methylenohlorid vorgenommen werdon. Das Roaktionsmodium kann wässerig oder wasserfrei sein, die Reaktion zwischen dom o(-Aminopeni oillln und der Carbonylvorbindung 1st eine Glciohgewiohts-

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reaktion_s während der Wasser abgespalten wird, auegenoranion, wenn die Carbonylverbindung Formaldehyd ist. Aus diesem Grunde ist es vorteilhaft» wenn keine zu große Menge Wasser im Reaktioneroedium vorliegt«

Dor pH-Wort der Roaktionsmisohung soll während der Bildung dee neuen Penioillinderivatea »wischen 5*5 und etwa 9,5 betragen und liegt vor züge weise sswischen 7 »5 und 9· Er kann, falls orforderlioh, durch Zusatz von alkalischen Verbindungen wie Natriurahydroxyd, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxyd, Kaliumcarbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniumcarbonat, organische Amine (as.B, Triäthylamia) usw. innerhalb dieses Bereiches eingestellt werden«

Die Temperatur während der Umsetzung ist nicht wesentlich. Pie Reaktions schreitet bei Raumtemperatur befriedigend fort und kann durch Erwärmen beschleunigt werden«

Nachdem das o<-Aniinopenloillin mit der Carbonyl verbindung zur Reaktions gebracht wurde, kann das so entstandene Produkt in Form des Salzes durch Eindampfen des flüssigen Keaktionsmed lunte gewonnen werden. Herrn, daa Reaktionsmedium aus einer flüssigen Carbony!verbindung, wie Aceton besteht,kann das qI -Aniinopenioillinderivot in Form seines Salzos durch Verdampfen des Acetone Auf diese Weise erhalten werden.

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Xn einor bevorzugten Auaführungeform dor Erflndunc wird due Derivat durch Zugabo von Vaeaer zu dom Roaktionetnodium und raoches Einetollon des pH-Worts dor Mischung auf 1 bia erhalten· DIo Penicillindorivate der vorlio{jondon Erfindung •ind bei diesem pH-Wert in Wasaor unlöslich und künnorx dosh«lb aus der wUssericon Misohun^ auagofUllt werden. Da dio pC-Atninoponicillino an sich in Vaaaör olnoe pH-Vortoa von 1 bie 3 löalioh eind, bleiben die nioht uragosotztonC<-Aainopenioilline in Lüsung» Auf dieae Weise liegt In diesen Vor* fahren eine aufgezeichnete Möglichkeit, die erfindungago~ «Süden Verbindungen eu !«olleren·

Die genaue Struktur dieser Verbindungen 1st nicht mit Be-•tlmathelt bekannt. Ee vird angenonaon, daß ihr Aufbau fol* Foraieln ent spricht 1

-CII

Sl CnCOOH

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(in)

R-CH NH .0

-TSr

•N·

-CH.,

"-CEC0OK

odor Civ)

B-OH-O-MH-- CH-

₃4

■OH

«OH,

-CHOOOH

ia danaa. E die Qbengenasmte Bedeutiia^ b0sitat und E ur>.d S Substitaoatsjä dar Sarboaylgruppe der Carbonylverbiiiduüg&n. darstell©»««

Iu dia Eriiaüung öingosolxlossea sind auch dio ungiitigoa, pharmazeutisch vsrträ^Xichen Sals© dieser neue», ?onioillinderivate_fc Sjolchö Salsa aind beiapielev/aiss (1) die nicht giftigen» phax*aazeutisob. vorträglichen, carbonsaureti Salze wie die des Natriums» Kaliums, Calciums uxid Äluaiiaiuias, dia AiaEoniuasalae und die subetituiörten Ammoniumaalzo, beispielsweise die ungiftigca Salzo you AaXnQn viö 3?rialkylaminö einschließlich des Triäthylamins, Prooalna, 3)ibonsylamina, K-Benayl-fl-plienäthylaiaina, N-MQthyl-1.,2- ■

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diphönyl-2-hydroxyilthylarjina, Ν,Ν·-Dibenaiyi&thylondiamine, Uehydroabiotylamina, N.N-ble-DohydroabietylUthylondiamlne, dor niederen N-Alky!piperidino, wio ζ.B. dos N-Xthylpiporldine und andorο Amino, dio zur Bildung von Salzen mit Benzylpenioiliin verwendet wurdon und (Z) dio unsiftißon phartnaeeutieoh vortrtlgiichon sauren Additioneaalzo diesor Amino wio der (a) mineraleauron Salee wio Hydroohlorid, Ilydrobroraid» HydroJodid, Sulfat, SuIfonat und Phosphat eowio (b) dio säuron organischen Additioneealze wio Maloat, Acetat» Citrat, Tartrat, Oxalat, Suooinat, Bonsoat, Pumarat» Malat» Mandelat» Aeoorbat, ß-Kaphthalineulfonat, ToXuoleulfonat und dorcl.

Venn Hu Methyl und R» olno niodore Alkylgruppe ist, haben die Verbindungen .die folgende Strukturt

R «- CH N CH CH

C - Alk

CH₃

CII - COOH

worin Π Phenyl odor Thionyl iet und Alk eine niodore Alkyl« gruppe bedeutet. Venn R^ Vaeseretoff und R₅ Phonyi ist, so haben vermutlich - waa jedoch nicht endgültig feetgoatollt worden iet - dl· Vorbindunsen die Struktur1

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R - CH - C - NH - CH CH

CH - COOH

worin R Phenyl odor Thionyl ist. Wenn die Carbonylverbindunß Formaldehyd ist, haben die Verbindungon die folgende Strukturs

R - CH - C - NII - CH

CH₂OH

,CH,

I^CII ■cn -

COOH

worin R Phenyl odea? Thionyl let.

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H45517

Das Aceton-<tf-Amlnobenzylpenicillinderivat kann am besten durch Misohen des Natriumsalzes des aUAminobenzylpenioillins jait Aoeton bei 24 - 55°O bis zum Entstehen einer Läsung (1 bis 5 Stunden) hergestellt werden. Die Aoetonlösung wird im Vakuum auf etwa Ϋ4 ihres Volumens eingeengt und einem großen Volumen kalten Wassers sugesetzt. Der p„-Wert wird auf 2-3 eingestellt, worauf sieh ein weißes, kristallines Produkt abscheidet. Die rechteckigen Platten schmelzen bei etwa 180 - I90 C unter Zersetzung (ändert sich gering in Abhängigkeit vom Wassergehalt), lösen eich in Methanol und Dimethylformamid, während sie in Aceton mäßig löslich und unlöslioh in Wasser und den meisten organischen Lösungsmitteln sind· Das Infrarotspektrum der Substanz enthält Absorptionsbanden bei 5,6 ja (ß-Laotam), 5|Q - 5»9/i (Kohlenstoff-Sauerstoff- oder Kohlenstoff-Stickstoff-Doppelbindung) und bei 8,0ja (Etherbindung)· Aufgrund der Elementaranalyse und der Methods von Karl Fischer an einer gereinigten Probe besitzt diese Verbindung die empirische Formel 0, JL ,N-O S. Berechnet für O₁ H SO S t 0 58,6* H 5,94} MO. 589. Gefunden! 0 58,8} H 6,251 MO· 309» 393. Sie apesifische Drehung in einem Puffer von p_H-Wert 1 ist +266°, und der duroh Elektrophorese bestimmte isoelektrisch« Punkt ist 2,5· Die Verbindung reagiert nicht mit 2,4-Dinitroph«nylhydraiin in wässeriger, alkoholischer Schwefelsäure bei Raumtemperatur. Di* ,J odo»· trie oh· Prüfung ergab fOO -

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- 1ο

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Θ00 mog./mg und die biologische Prüfung 900 - 1 000 mcg/mg im Vergleich mit ÖT-Aminobensylpenicillinf bei dem eina durohsahnittliohe Aktivität von 1 000 mcg./mg ermittelt wurde.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorteilhaftesten Durohführungsformen für die vorliegende Erfindung:.

Beispiel 1

^•»Aminobenaylpenieillin (θ,4 gf 0,023 ^l5 wird in einer Mischung von V/asser (100 ml) und Aceton {sfiQ ^ -) bei einem p,--Y/ert von 6,6 und Raumtemperatur gelöst· Die Lösung wird dann bei 36⁰G 2 Stunden gerührt, wobei der p„-Wert auf 7,9 fällt. Der P„~Wert der Lösung wird auf 7»0 eingestellt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die entstandene blaBgel.be Lesung (IOO ad) wird mit Äther extrahiert. Die gelbe Farbe bleibt. Die wäseerige Schicht die einen p„-Wert von 8,0 aufweist, wird filtriert. Das Piltrat wird dann mit UCl angesäuert» Es beginnen sich, cremefarbene Kristalle bei einem p„-V/ert von 4,5 abzuscheiden» Dieser Niederschlag iet auch bei einem p_H«Wart ven 1,0 nooh unlöslich. Sann wird dar Pjj-Wert auf 2,0 eingestellt, dor -Brei etwa 1 Stunde abgekühlt und filtriert» Der kristallite Kisdersohlag wird mit kaltem

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gewaschen und getrocknet. Die Substanz (1,4 g) weist die ß-Laotarastruktur auf, wie aus der Infrarotanalyse hervorgeht, schmilzt bei 189,2° - 191°C unter Zersetzung, ist in einer Pufferlösung von p„-Wert 6,9, in Methylalkohol und Dimethylformamid löslich und in Aceton nur mäßig löslich. Die Verbindung (das Acetonderivat des of-Aminobenzylpenicillins) ergab nach Viel bischer Prüfung eine Aktivität von 920 mcg./mg. gegenüber ctf-Aminobenzylpenicilliri. Sie hemmt Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0,001 Gewichtsprozent.

Beispiel 2

Das Natriumsalz des CxT-Aminobcnzylpeniciälins (j»9 g» 0,01 Mol) wird in 200 ml Aceton 21 Stunden bei ßaumtemperatur aufgeschlämmt. Nach 16 Stunden ergibt sich ein« trübe Lösung. Danach wird Wasser (50 ml) zugefügt und das Aceton im Vakuum entfernt. Die entstandene gelbe wässerige Lösung wird filtriert und das FiI-trat ait 20 $iger HCl angesäuert. Bai einem p^-Vert von 4,0 beginnt sich eine aaorphe, feste Substanz abzuscheiden, die nach Schaben kristallisiert. Die teigige ilasse wird 1 5/4 Stunden bei einem P_H-Wert von 2,9 - 3.0 kalt gerührt. Sie wird filtriert, das Produkt «it kaltea Wasser gewaschen und getrocknet. Die Verbindung da· Acetonderivat dee OC-Aminobenaylpenicillina (1,4 g), eohmilat

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BAD

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bei 183,1 - 165,O⁰C unter Zersetzung und besitzt aufgrund der biologisohen Prüfung eine Aktivität von 96O"mc&./mg. j es weist gemäß der Infrarotanalyse die ß-Lactamstruktur auf· Es hemmt Staph» aureua Smith bei einer Konzentration von 0,05 mog./ml, Diplococcua pneumoniae bei einer Konzentration von 0,025 mcg./ml und Salmonella enteriditis bei einer Konzentration von 0,4 mcg./ml und besitzt nach intramuskulärer Injektion bei Mäusen eine CD ^ von 3,8 mg/kg gegenüber Staph. aureus Smith.

Beispiel 3

Das Natriumsalz des of-Aminobenzylpenicillins (58,4 Si Mol) wird bei 35 - 4O⁰C 19 Stunden in 750 ml Aoeton aufgeschlämmt· Sie gelbe Farbe der Masse ist leicht fluoreszierend. Die Mischung wird mit 250 ml Wasser verdünnt und das Aceton ira Vakuum entfernt· Der verbleibende gelbe wässerige Anteil (750 ml) wird filtriert und der p_H-Wert von 8,5 auf 3,0 eingestellt. Während der Einstellung des p_H-Wertes bilden sich weiße Kristalle. Die Mischung wird dann mit Wasser auf ein Volumen von 800 ml verdünnt.

Die entstandene Masse wird in einem Eisbad gekühlt und 1 Stunde gerührt. Sie wird dann filtriert, während der abgeschiedene Niedereohleg gewaschen und im Vakuum bei 50°C getrocknet wird. Das Produkt (16,5. e) schmilzt bei 184,0 - 189°C unter Zersetzung. Ea wird

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in 150 al Wasser bei einem p_u-Wert von 8,0 gelöat, die Lösung · filtriert und der p..-Wert des Filtrate durch Zusatz 70 $iger HCl auf 3,0 eingestellt· Dabei scheiden'sich Kristalle ab, die In kalten Waeser aufgeschlämmt, filtriert, gewaschen und getrocknet werden· Bas Produkt, das ein Kondeneationsprodukt von Aceton und äf-Aminobenzylpenicillin darstellt (8,3 g), hat einen Schmelzpunkt von 184,7 - 186 C unter Zersetzung. Analyse für C₁XJ 0 S · Hl H₂O Ί Qefundeni C 57,2| 57,4! H 5,80} 5.96s Bereohneti C 57,4t H 6,08. Die Verbindung hemmt Staph. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,1 meg./ml. Sie behält annähernd 50 ^ ihrer Aktivität naoh 24 Stunden in einem wässerigen Medium von einen p„-Wert von 1,0« Unter denselben Bedingungen behält c£-Aminobensylpenioillin nur 10 jt seiner Aktivität.

Beispiel A

Daa Natriuasalz von OC-Aminobenzylpenioillin (8,1 gj 0,0208 Mol) wird in 160 al Isobutyraldehyd aufgeschlämmt· Die entstandene Hasse wird 22 Stunden gerührt. Anschließend werden der gelben Lösung 100 ml Wasser augefügt. Dabei bilden sioh zwei Sohiohten. Dl« Mischung wird dann ia Vakuum auf ein Volumen von 100 al eingeengt· Daraufhin werden weitere 40 ml Waeser zugesetzt und erneut auf 100 ml eingeengt. Sie eich bildende geringe Menge gelben

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öl3 bleibt auf dem Boden des Gefäßes. Die Mischung wird dann zur Entfernung des Öla filtriert und das gelbe wässerige Piltrat von einem p_H-Wert von 5,0 auf 3,0 eingestellt. Säbel soheidet sich eine halbkristalline, cremefarbene, feste Substanz ab, die einige Minuten in der Kälte aufgeschlämmt und anschließend filtriert, gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt (1,4 g) besitzt einen Schmelzpunkt von 162,5 - 175,5 C unter Zersetzung. Es wird dann in etwa I5 ml Wasser von einem p„-Wert von 8,0 gelöst, und der p„-Wert der Lösung wird erneut auf 3,0 eingestellt. Es scheidet sich eine halbkristalline, cremefärbige feste Substanz ab. Die Mischung wird einige Minuten In der Kälte gerührt, filtriert, gewaschen und getrocknet. Die Verbindung, das Isobutyraldehydderivat des <X-Aminobenzylpenicillins (0,6 g), schmilzt bei 169,5 - 172,5 C unter Zersetzung. Gemäß der biologischen Prüfung weist es eine Aktivität von 175 «ncg/o& gegenüber dC-Aminobenzylpenicillin auf und zeigt aufgrund der Infrarotanalyse die ß-Lactamstruktur. Die Verbindung, das Kondensationsprodukt des tf-Aminobenzylpenicillins mit dem Isobutyraldehyd, besitzt die empiris'ohe Formel C-_H__N_O.S · H-O. Analyse der Formell Berechnet» C 57,1; H 6,45; N 9»98? S 7,61 j ^H2° 4»3l gefunden» C 57»5l H 6,12_} Ii 1O,37i S 7,57f HgO 3,8. Dia Verbindung hemmt Staph_t aureue Smith bei einer Konzentration von 0,001 Goriohtsprozent.

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Beispiel 5

Ein Brei von öif-Aminobenzylpenicillin (36,7 Sl 0,1 Mol) in 600 ml Methylenchlorid und 25 ml Triäthylamin wird hergestellt, wobei das Triäthylaminsalz dea «-Arainobenzy!penicillins gebildet wird. Diesem Brei wird destilliertes Benzaldehyd (10,6 g? 10,1 mlj 0,1 Hol) zugesetzt. Sie Masse verdickt sich, und nach 18 Hi Stunden ergibt sich eine Lösung. Diese Lösung wird filtriert und im Vakuum zu einer gelben Alasse eingeengt, die sich in Wasser löst. Die Masse wird in 2 Litern kaltem Wasser gelöst und der p_H~Wert zur Bildung eines Niederschlages auf 2,9 eingestellt. Dieser Niederschlag wird aufgenommen und in Wasser von einem p„-Wert von 6,5 gelöst. Die wässerige Lösung wird mit Äther extrahiert und der p„-Wert der Lösung auf 3,0 eingestellt, wobei eine feste, kristalline Substan* gebildet wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet..Das Produkt, das Benzaldehydderivat des öf-Aminobenzylpeniolllins (4,2 g), schmilzt bei 168,3 - 171,6°0 unter Zersetzung und weist gemäß der biologischen Prüfung eine Aktivitat von 34O Mog./ag gegenüber Ä-Aminobenzylpenioillin auf» Es heast Staph. aureua Smith bei Konzentrationen von 0,001 Gewichtsprozent. Analyse für C₂₅H₂₅H 0 S · Hl H₃O (Molekulargewicht 446,5)1 C 61,8_t H 5,41! H₃O 2,Qf

Gefunden! 0 61,4i H 5,5O| H₃O 1,4.

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Beispiel 6

Das Natriurasalz des <X-Arainobenzylpenicilline (37»1 ß> 0,1 Mol) wird in 6*00 ral Methylenchlorid aufgeschlämmt» Anschließend werden 10,4 *»! Cyclohexanon (0,1 Mol) auf einmal zugefügt. Danach werden weitere Θ0 ml Cyclohexanon in steigenden Mengen innerhalb von 24 V2 Stunden zugegeben. Die gelbe Masse wird in 2 1 kaltes Wasser gegeben. Diese Mischung wird gerührt, filtriert und zentrifugiert. Die wässerige Schicht wird auf einen p^-Wert von 2,'5 eingestellt und die dabei gebildete kristalline feste Substanz abfiltriert _f mit Wasser gewaschen und getrocknet» Das Frodukt (3,2 g) zeigt einen Schmelzpunkt von 165,4 - 137,1 C unter Zersetzung. Die· se Verbindung, das Cyclohexanonderivat des <X-Aminobenzylpenicillins, beiitat gemäß der biologischen Prüfung eine Aktivität von 440 meg./mg und heuuat den Staph. aureus Smith bei Konzentrationen von 0,001 Gewichtsprozent.

Beispiel ¹Jf

Diazomethan wird durch tropfenweisen Zusatz einer 50 wässerigen Kaliumhydroxydlösung (6 ml) zu einem kalten, gerührten Brei von H-Nitroso-N-methylharnstoff (3,1 g; 0,OJ Mol) in 60 ml Äther hergestellt. Die entstandene gelbe Lösung wird in einen kalten Brei des fieaktionsproduktes zwieohen Aceton und Ä!-Aminobenzyl

I 1.

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penicillin (das nach Beispiel 3 erhalten wurde) (3»9 Si Ο,οΐ Mol) in 16O ml Äther und ko ml Methylalkohol dekantiert. Die Reaktion erfolgt augenblicklich und ist von einer Stiokstoffentwicklung begleitet. Es ergibt sich eine völlige Lösung. Etwa die Hälfte der ätherischen DiaBome t&anlösuag wird zugefügt, bevor eine dauernde gelbe Färbung im Reaktionsgefäß auftritt. Der größte T«il dd.«*er gelben Färbung wird durch Zusatz von Essigsäure »«retort und die entstandene Lösung über Na₂SOj, ^e trocknet. Sas Filtrat wird dann im Vakuum eingeengt, werbe! 3,7 β eiaer klaren, gelben Masse entstehen. Diese Wird Ja*mi<ma.l aus *i»er Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und einem im Handel unter der Bezeichnung "Skellysolve Bⁿ befind li«&»n 4vÖeune»«ittel umkristallisiert und ergibt «in weißes, kris^a11ines festes Produkt (θ,2 g), das in I^*unge»itteln löelich ist und bei 1o1 ,5 -

1o2,t> C <(*foarr. ) e^eluBilat. Das Infrarot Spektrum zeigt, daß *Si4d« fi-4^ÄiO*a«ietruktur aufweist. Die Verbindung ist aerτ4ffrtfa.yIjon^er a&ma Aceton-C^.-««inobenzylpenicillinderivate «Had htat #i«,.^ppiiPAe«^e Forjeel C₂₀H₂₅O^N₃S und die Struktur-

Rö«t«e«etr^t tür-Analyse )

OBlGlHAL INSPECTED

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Analyse berechnet für C₂ H₂-O^N₃S : C 59*54; H 6,25; N Ιο,42ι S 7,92} Molekulargewicht 4o3,4. Gefunden C 59»oo; H 6,o3j N 1o,47; S 8,o5; Molekulargewicht 4o2.

Beispiel 8

Zu 1oo g in 25oo ml Aceton auf geschlämmten c^ benzylpenicillin wird eine Lösung von Kaliumath.ylh.exanoat (22 ^ige Lösung) in 2oo ml »-Butanol gegeben und die Mischung auf 4"5' C erwärmt, wobei sicla dis Säure löst. Nachdem die Mischung eine Stimme bei bO bis h5 C geriihrt wurde, beginnt das Produkt auszukristallisiereiio Bas Rühren wird 4 Stunden bei 45 C fortgesetzt, worauf die Verbindung, das Kaliumsalz des A.cetonderivats des oC~Arainobenzylpenicillins, abfiltriert, mit 5oo ml trockenem Aceton gewaschen und 17 Stunden bei 4θ C getrocknet wird; das Gewicht beträgt 70»0 go Dae Produkt hemmt Stapn. aureus Smith bei einer Konzentration von Ο,οοΐ Gewichtsprozent·

m bad

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Beispiel 9

ci-Aminobenzylpenicillin-trihydrat (27o g) wird in 135ο ml Aceton aufgeschlämmt. Die Masse wird mit Triäthylamin (I89 ml) versetzt und auf 4o°C erwärmt, wobei sich die Säure auflöst. Die Lösiang wird 5 Stunden bei 40°C bis 45°C gerührt, mittels einer Filterhilfe und langsam in 15oo ml Wasser von 5 C gegossen, wobei der pH-Wert des Wassers durch ab und zu erfolgende Zugabe von 6 η-Chlorwasserstoff säui'e auf 2,5 gehalten wird. Nach Zufügen der gesamten Acetonlösung zu dem Eiswasser wird der entstandene Brei (der den kristallinen Niederschlag enthält) 1 Stunde in einem Bisbad gerührt. Das Produkt, das Acetonderivat des C*.-Aminobenzy !penicilline, wird dann abfiltriert, mit 5oo ml kaltem Wasser gewaschen und 17 Stunden bei ho C getrocknet; es wiegt 127»^ g und hemmt Staph, aureus Smith bei einer Konzentration von o,oo1 Gewichtsprozent .

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- 2ο -

Beispiel 10

60 g des Produktes von Beispiel 9 werden in 1200 ml Wasser von 2G⁰C ausgeschlämmt. Dem entstandenen Brei werden 300 ml einer 40 /^igen wässerigen Lösung von ß-Naphthalinsulfonsäure zugesetzt. Die Masse wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei das Produkt, das ß-naphthalinsulfonsäure Sals des Acetonderivats des ct-Aminobenzylpenicillins, in Form langer Nadelt* aus der Lösung auskristallisiert, abfiltriert, mit 1 200 ml kaltem Wasser gewaschen und 20 Stunden bei 4O⁰C getrocknet wird; daa Gewicht beträgt 76,5 g. Die Verbindung hemmt Staph_f aureus Smith bei einer Konzentration von 0,001 Gewichtsprozent.

Beispiel 11

Teil Ai JOO g ac-Aminobenzylpenicillintrihydrat werden mit I5OO ml Aceton vermischt. Dem Brei wird Triethylamin (210 ml) zugesetzt, der dann erwärmt und 20 Stunden auf 30°0 gehalten wird. Di© Lösung

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wird dann mittels einer Filterhilfe filtriert und das Filter mit 200 ml Aceton gewaschen. Das vermischte Filtrat und das Waschaceton werden dann langsam 1500 ml Eiswaaeer von einem p_H-Wert von 2,5, eingehalten durch Zusatz von 6 n-HCl, zugefügt. Die entstandene Lösung wird 2 Stunden bei 0° bis 10⁰C gerührt, wobei die Kristallisation des Acetonderivate des oc-Aminobenzylpenicillins erfolgt. Das kristalline Produkt wird abfiltriert, auf dem Filter mit 600 ml Eiswasser gewaschen und getrocknet; es wiegt 134»O 8»

Teil Bi 120 g des Produktes von Teil A werden in 2200 ml Wasser von 15°C aufgesohlämmt. Die Masse wird gerührt, während 200 ml konzentreirte Chlorwasserstoffsäure zugesetzt werden und die feste Substanz eich löst. Die stark saure Lösung wird 4 Stunden bei 27 C gerührt, währenddessen die Kristallisation erfolgt. Das kristalline Produkt, das chiorwaaseratoffsaure Salz des Aoetonderivats des oc-AMinobenzylpenioillins, wird abfiltriert, mehrere Male rasch mit 200 ml Biawasser auf dem Filter und einige Male mit trockenem Aceton gewaschen und 16 .Stunden bei -4O C getrocknet; es wiegt 75 g· Sie Verbindung he nun t Stahh. aureus Smith bei einer Konzentration von 0,001 Oewiohtsproaent.

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Beiopiel 12

(«J-^-Amino^-thienylme thy !penicillin (2 g, chemie eher Versuch 780 mog./mg gegenüber o<-Aininobenzylpenieillin} wird in 20 ml Aceton auf ge schlämmt, 1,5 ml Triethylamin wird ansohliessend zugesetzt und das Gemisch wird 16 den lang bei 25⁰C umgerührt. Die Suspension wird gefiltert, der Feststoff mit 5 ml Aceton gewaschen und das kombinierte mit Aceton gewaschene Filtrat wird langsam zu 25 ml kaltem Wasser (5-10⁰C), das mit 6 η HCl auf einen pH-Wert von 2,5 bis 3,0 gehalten wird, zugesetzt. Das Gemisch wird sodann drei Stunden lang in einem Eisbad umgerührt, bis das Produkt, das Kondensationsprodukt von Aceton und (-.)-.^-Amino-2-thienylmethylpenicillin, ausgefällt wird. Es wird durch Filtrieren gesammelt. Das Produkt wird mit 25 ml kaltem Wasser und anschließend mit trockenem Aceton gewaschen und 20 Stunden lang bei 45⁰C getrocknet. Es wird festgestellt, daß es 0,38 g wiegt, eine spezifisohe Drehung von +307° ia 1 #-iger lösung in Dimethylformamid hat, eine chemische Prüfung von 900 meg./mg gegenüber o<-Aminobenzylpenioillin und eine biologische Prüfung von 980 meg./mg gegenüber crt-Amino-2-thienylmethylpenioillin ergibt, bei Erhitzen auf 165° bis 17O⁰C dunkler wird und unter Zersetzung- bei 195° bis 200⁰C sohmilzt und einen ieoelektrieohen Punkt von 2,5, bestimmt durch Elektrophorese, aufweist· 90 98 39/153 0

U45517

Analyse berechnet für Cj^Hg-HjSgO^i 0, 51,7} H, 5,37; U, 10,63? S, 16,20.

gefunden

0, 50,65; H, 5,48* N, 10,75; S, 16,5.

Beispiel 1?

KaJLium-D-C^-^-aminobenzylpenieillin (5,56 g, entsprechend 5,0 g araphoteres D-(-)-(X-Aminobenzylpenicillin) wird in 10 ml V/aBser gelöst und anschließend werden 2,2 ml 7>7 #-iges wässriges Formaldehyd zugesetzt. Wach einem Mischen von 20 Minuten beträgt der pH-Wert 6,9. Die Lösung wird sodann zu 200 ml Isopropylalkohol zugesetzt und der Niederschlag von Kalium-N-methylol-^-aminobenzylpenicillin wird durch Filtrieren als ein weißer flockiger Feststoff gesammelt, der in einem Vakuumofen über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet wird und 4,9 g wiegt.

Wenn 500 mg des obigen Produktes in 1 ml Wasser gelöst werden, erhält man eine fast farblose klare Lösung mit einem pH-Wert von 7,55. Bei allmählicher Zugabe von 1 η HOl bis zu einem pH-V/ert von 4,8, erhält man einen leichten Niederschlag, der sich sohneil wieder löst. Unter einem pH-Wert von. 4,8 lösen sich die Feststoffe nicht länger und bei einem pH-Wert von 3,5 wird die ganze Masse fest. Ea werden dopplete für B-(-)-o(-Aminobenzylpenioillin durchgeführt

traft 98 werden für das Produkt 860 mcg./mg festgestellt, Analyeen ergaben, daß das Produkt 51,1 > Kohlenstoff, 5,06 ?i Wasserstoff, 9,7 fi Stickstoff und 9,3 # Kalium enthält.

90 9 839-/1 5 M

BAD OFHQ¹NAt

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1« Verfahren zur Herstellung einer neuen antibakteriellen Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß ein <A-Aminopenioillin der Formel

   0 S

   R-OH-O-NH-CH CH C

   HH₂

   0«C —■— Έ —■ CHCOOH

   worin R Phenyl oder Thienyl bedeutet, oder ein Salz dieoes Penicillins mit einem Methyl-(niedermolekularen) alkyl-keton, Cyclohexanon, Benzaldehydg leobutyraldehyd a Formaldehyd als einer Carbonylverbindimg bei einem

   ρΗ-Ϋ/ert von ungefähr 5»5 bis ungefähr 9,5 bei einer Temperatur von mindestens ungefähr 15⁰C in einem nichtreaktionsfähigen lösungsmittel umgesetzt wird und anschließend das Reaktionsprodukt oder dessewiicht toxisches pharmazeutisch verträgliches Salz aus dem Eeaktionsgemisoh gewonnen wird.

   · Verfahren nach Anspruch 1 _f dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert 7,5 bis 9«0 beträgt.

   909839/1530

   tSrlSgSn iArt.J St Abs. Ζ m t Satz 3 des ATK|ertw>a8flftS»5i. S»S.3i51>

   1U5517

   3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeiohnet, daß die Carbonylverbindung Aceton ist.

   4. Antibakterielle Verbindung, die durch Umsetzen (a) eines ol-Aminopenioillins der Formel

   0 S

   E-OH-O-IiH-CH CH 0_χ ⁵

   0 . 0 ^N CHCOOH

   worin R Phenyl oder Thienyl bedeutet, oder eines Salzes dieses Penicillins mit (b) einem Methyl-(niedermolekularen)alkyl-keton_y Cyclohexanon, Benzaldehyd, Isobutyraldehyd -ö»4 Formaldehyd als einer Carbonylverbindung bei einem pH-Wert von ungefähr 5,5 bis ungefähr 9»5 hergestellt ist und deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze«

   5· Verbindung der allgemeinen formel

   S.

   HH-. 0 - Alk _{0 Ä} CHCOOH

   »j ö

   909839/1530

   UA5517

   worin E Phenyl oder Thienyl bedeutet und Alk eine niedermolekulare Alkylgruppe ist, und deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze. 6» Verbindung der Formel
   0

   (I

   CHOOOH

   und deren nioht toxisoh© pharmazeutisch verträgliche Salze·

   7* Verbindung der allgemeinen Formel

   0 S

   R-OH-O-IiH-OH CH

   C Ii CH - OOOH

   OH₂OH £

   worin E Phenyl oder Shienyl bedeutet, und deren nicht toxische pharmazeutisch verträgliche Salze.

   8« Verbindung der Formel

   9098 3'9/1530

   H45517

   ο η

   - C - IiH - CH

   OH₂OH

   It

   CH, OH,

   OH - COOH

   und deren nicht toxische pharmazeutisch Salze.

   909839/1530