DE1445182A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)-chinolizin-Derivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)-chinolizin-DerivatenInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
- C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
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Description
8 MÖNCHEN 2. HILILHTRAI» 8O I HH D I 04
V/sn 6349 29. Mai 1969
P 14 45 182.2-44
neue Unterlagen
The Wellcome Foundation Limited 183-193 Euston Road, LONDON, N.W. l, England
"Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)-chinolizin-0erivaten"
Diese Erfindung betrifft die Herstellung von 3-Alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9»lO-dialkoxy-2-alkoxycarbonylraethyl-llbH-benzo(a)chinolizin der stereochemischen
Konfiguration der allgemeinen Formel
009816/1706
• MTINHULI MftidMN iMkt ky·**· VmhMfamk MtMkM 4531« PMiidMcki MtachM tS» 43
worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
2 Ί
R eine niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppe ist und R^ und
R Methyl- oder Äthylgruppen sind oder zusammen eine Methylengruppe bilden·
Diese Verbindung ist insoweit von Interesse als eines ihrer Derivate das natürliche (-)-Emetin ist, ein häufig benutztes
Arzneimittel zur Behandlung der Amoebiasis· Die Haupt Schwierigkeit bei der Synthese von Emetin und seinen
Analogen ist die Herstellung von Zwischenprodukten, welche die gewünsohe stereo chemische Konfiguration haben«
Durch die vorliegende Erfindung' ist es nun gelungen ein
Verfahren zu schaffen, welches die wirtschaftlich und teohnisch brauchbare Herstellung einer leicht in (-)-Emetin
oder deeaen Derivate überfuhrbaren Verbindung,mit der
Stereo chemischen Konfiguration des Emetine ermöglicht.
(FUr ein allgemein anwendbares Verfahren siehe A.R.Battersby
und J.C, Turner, Journal of the Chemioal SOoiety,196O,
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- 3- . UA5182
717 - 725.)
Gemass vorliegender Erfindung wird zur Herstellung von
Verbindungen der obigen Formel I so vorgegangen, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
worin R bis R die gleiche Bedeutung wie oben haben, der
katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, unterworfen und das Verfahrensprodukt aus Leicht·
petroleum auskristaiiiGiert wird« Bevorzugt sind hierbei
Verbindungen in welchen R Äthyl und R* und ΈΓ jeweils
Methyl sind.
Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, dass bei der katalytlachen Hydrierung der Verbindungen der Formel (ZZ)
die Verbindungen der Formel (I) unter Beibehaltung der ge·
wünschten Stellung in C(2), C(3) und C(11b) in guter Ausbeute anfällt« Ein'weiterer Vorteil liegt in der leichten
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Isolierbarkeit dieser Verbindung aus der Reaktionsmasse· Grundsätzlich ist natürlich auch die Herstellung der
Spiegelbild-Isomeren möglich»
Bemerkenswert ist, dass das erfindungsgemas3e Reduktionsverfahren zu einem Produkt führt, das ganz überwiegend aus
dem erwünschten Isomeren besteht. Die Verwendung von Leicht« petroleum eines Siedepunkts von 60 - 800C ermöglicht dann
ohne weiteres die Abtrennung des reinen Isomeren·
Das durch das erfindungsgemässe Verfahren erzielte Ergebnis
war nicht vorhersehbar. So führt beispielsweise das, dem erfindungsgemässen Verfahren sehr nahekommende Reduktionsverfahren der schweizerischen Patentschrift 337 846 zu im
Sinne der Erfindung unbrauchbaren Produkten (Helvetica Chimioa Acth.1962, 45, S.1899-1907). Tatsächlich entzieht
eich bei stereochemisch komplizierten Gebilden, wie der
vorliegenden Art, der Reaktionsablauf Jeder Vorhersage· Häufig entstehen auch Gemische zahlreicher Isomerer die
praktisch kaum trennbar sind (Journal of the Chemical Society 1959, 3530 - 3543).
Sie Verbindungen der Formel (II) sind neue Verbindungen.
Venn R eine niedere Alkoxygruppe 1st, kann Bio üblicherweise auB einem entsprechend substituierten Keton duroh
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Kondensation mit einem (niederen Alkoxyoarbonylmethylen)-triarylphosphoran hergestellt werden. Die niedere Alkoxy«
gruppe kann dann durch Hydrolyse in eine Hydroxygruppe umgewandelt werden· In den Verbindungen der Formel (II)
und dem Keton haben die beiden asymmetrischen Zentren von C (3) und C (11b) die gleiche relative Stellung» wie in
Emetin·
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« Alle
Temperaturen werden in °Celsius angegeben und die Stellung der Verbindungen wird im Hinblick auf die angewendeten
Formeln der Zeichnungen angegeben·
Raoemisches 3-Äthyl-1,2,3,4,6r7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxyearbonylmethylen-11bH-benzo(a)chinolozin (II)
(3 g)f Platinoxyd (0,3 g) und Methanol (60 ml) wurden unter*
Wasserstoff bei Zimmertemperatur und Druck gerührt· Die Absorption von Wasserstoff (281 ml) bei 20°/764 mm hurte
nach 70 Minuten auf· Nach Abfiltrieren vom Katalysator wurde die Methanollösung verdampft, das zurückbleibende >
Harz in heiesem lelchtbetroleum (Siedepunkt 60 - 80°)
gelöst und die Lösung erneut verdampft« Das zurückbleibende Han wurde dann aus wenig Leichtpetruleum (Siedepunkt
60-80°) auekristallisiert und ergab 1,03 g farblose Nadeln
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racemisches 3-Ä thyl-1,2f3f4,6,7-hexahyclro-9t10-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-methyl-11bH-benzo(a)ohinollzin (l),
Schmelzpunkt 79-81°.
Beispiel 2 Racemisches 3-Ä thyl-1 ^^»^»ö^-
2-methoxycarbonylmethylen-11bH-benzo(a)chinolizin (II)
(15 g) wurde in Methanol (120 ml), welches unbedeutend
mehr als 1 Äquivalent Chlorwasserstoff enthielt, gelbst.
Platinoxyd (0,75 g) wurde dann zugegeben und das Gemisch unter Wasserstoff gerührt· Die Absorption des Wasserstoffs
(1225 ml bei 23°/76i mm) war nach 27 Minuten beendet. Die Lösung wurde vom Katalysator abgefiltert, im Vakuum verdampft und das rückständige Harz in kaltem Wasser gelöst,
welches mit Kaliumhydroxyd basisch gemacht war und mit Äther extrahiert· Der ätherische Extrakt wurde mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Daa sich ergebenden Harz wurde von Spuren von Äther durch
Lösen in heissem Leichtpetroleum (Siedepunkt (60 - 80°)
und Verdampfen der Leichtpetroleumlösung Im Vakuum befreit·
aus .
60 - 80°) auskristallisiert und ergab 7,71 g raoemieohea
3-Ä thyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro -9,10-dimethoxy-2-methoxyoarbonylmethyl-11bH-benzo(a)ohinolizin (II), Schmelzpunkt
79 - 81°.
- 7
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"7" U45182
Das Leicht petroleum wurde verdampft und das zurückbleibende
Harz der chromatographischen Analyse über Aluminiumoxyd unterworfen, wobei die Kolonne mit Benzol und dann mit
Äther entwickelt wurde· Auf diese Weise wurden weitere 0,9 g &ee gleichen gesättigten Esters, Schmelzpunkt 79-81°,
erhalten.
thoxyoarbonylmethylen-11 bli-benzo( a)chinolizin, (II),
^725»5 D-42° (c - 1 in Methanol) wurde auf die gleiche
Weise wi* in Beispiel 2 reduziert und ergab (f)-3-&thyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,10-dimethoxy-2-methoxyoarbonylmethyl-11bH-benzo(a)chinolizin (I), Siedepunkt 101,5 bis
102,5°, AT25^1J + 37,5° (o - 1 in Methanol).
(t)-5-Äthyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,1O-dimethoxy-2-methoxy
oarbonylmethylon-11bH-benzo(a)chinolizin (II) ^g472'D*42°
(c ■ 1 in Methanol) wurde in gleicher Weise wie In Bei- ,
spiel 2 reduziert und ergab (-)-3-&thyl-1,2,3i4,5,7-hexahydro-9,IO-dimethoxy-2-methoxycarbonylmethyl-i1bH-Benzo(a)
chinolizia (I), Schmelzpunkt 102 - 103°, Ä722t5 D-56°
(c - 1 in Methanol.
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Die asymmetrischen Zentren dieses optischen Enantiomere des Esters haben die gleiche stereochemische Stellung wie
(-)-Emetin, Dies ist auch ersichtlich, Trenn der Ester mit Homoveratrylamln in Reaktion gebracht wurde, und das sich
ergebende Homoveratrylamid mit Phosphorylchlorid in Benzol
oyolislert wird. Man erhält (+)-0-Methylpsychotrin, identisch
mit dem natürlichen Alkaloid. Die Reduktion von (+)-O-Meth} 1-psychotrin ergibt dann das gewünschte (-)-Emetin.
- 9
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Claims (1)
- Patentanspruches1, Verfahren zur Herstellung von 3-Alkyl-1,2,3,4,6,7-hexahydro-9,IQ-dialkoxy-2-alkoxycarbonylmöthyl-iIbH-benzo(a)chinolizin der stereochemischen !Configuration der allgemeinen Formel(Dworin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, K eine niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppe ist und R·^ und R Methyl- oder Äthylßruppen sind oder zusammen eine Methylengruppe bilden, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der allgemeinen Formel? «■0098 16/17 06 riaaen : £(II)« 10 -wobei R bis R die gleiche Bedeutung wie oben haben, der katalytischen Hydrierung, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, unterworfen und das Verfahrensprodukt aus Leichtpetroleum auskristallisiert wird.2· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung verwendet wird, in der R Äthyl und R* wiä R jeweils älethyl sind·009816/1706
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB39935/59A GB999092A (en) | 1959-11-24 | 1959-11-24 | Method for making benzo(a)-quinolizine derivatives |
| GB247663 | 1963-01-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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ID=32964032
Family Applications (2)
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|---|---|---|---|
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| DE1470420A Expired DE1470420C3 (de) | 1959-11-24 | 1964-01-20 | Verfahren zur Herstellung von 3 Alkyl 12 3 4 6 7 hexahydro 9,10 dial koxy 2 alkoxycarbonylmethyl HbH benzo (a)chinohzin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1470420A Expired DE1470420C3 (de) | 1959-11-24 | 1964-01-20 | Verfahren zur Herstellung von 3 Alkyl 12 3 4 6 7 hexahydro 9,10 dial koxy 2 alkoxycarbonylmethyl HbH benzo (a)chinohzin |
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| Country | Link |
|---|---|
| DE (2) | DE1445182A1 (de) |
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1960
- 1960-11-22 DE DE19601445182 patent/DE1445182A1/de active Pending
-
1964
- 1964-01-20 DE DE1470420A patent/DE1470420C3/de not_active Expired
Also Published As
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|---|---|
| DE1470420B2 (de) | 1973-02-01 |
| DE1470420A1 (de) | 1969-05-14 |
| DE1470420C3 (de) | 1973-10-04 |
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