| Verfahren zum Herstellen von 16a-Methyl-i,4-pregnadien-9ß, |
| l18-oxido-17a,21-diol-3,20-dion und der entsprechenden 21- |
| Acyläte |
| Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Herstellen |
| von 16a-Methyl-1,4-pregnadien-9B,11B-oxido-17a,21-diol-3,20- |
| dion und der entsprechenden 21-Acylate, das dadurch gekenn- |
| zeichnet ist, dass man 16a-P4etPyl-1,4.preSnadien-9a-brom- |
| 118,17a,21-triol-3,20-dion-21-acylat mit einem Alkalimetall- |
| alkoholat Umsetzt und das erhaltene 16a-Methyi-1,4-pregna- |
| dien-9ß,il8-oxldo-1.7a,21-diol-3,20-dion gegebenenfalls
in |
| 21-Stellung acyliert. |
| Bevorzugtes Alkalimetallalkoholat-ist Natriummethylat, weil |
| es billig und leicht erhältlich ist. Die Reaktion lässt |
| sich leicht durchführen, indem das Halogenhydrin in einem |
| geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und Methanol |
| gelöst und diese Lösung mit einer Lösung von Natriummethylat |
| versetzt wird. Die Umsetzung ist bei Raumtemperatur
in weni- |
| gen Minuten beendet. Danach wird ein etwaiger Überschuss
an |
| Base neutralisiert, und die Lösungsmittel werden durog Ab- |
| dampfen unter vermindertem Druck entfernt. Der
kristalline |
| Rückstand, der dis 9,11 ®xidover-bi.ndung söI@ält, kann
dann . |
| durch Umkristallisieren aus Löhungamitteln oder Lösungsmit- |
| telgemischen gereinigt-werden. Die Umsetzung mit dem Alkali- |
| metallalkoholat führt aber auch zu einer teilweisen Methano- |
| lyse des 21-Aoyloxyaubstituenten. Wenn das 21-Aoylat
er- |
| wünscht ist, muss das Produkt daher mit einem geeigneten |
| Aoylierungsmittel wieder acyliert werden. Vorzugsweise ver- |
| wendet man zur Aoylierung Anhydride von Kohlenwasserstoff-. |
| oarbonsäuren mit .1 - 9 Kohlenatoftatomen im Molekül,
wie |
| Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, von Arylcarbond |
| säuren, wie Benzoesäure, oder von Aralkyloarbonsäuren, wie |
| Phenylessigsäure. Beispielsweise fahrt man die Umsetzung. |
| mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von Pyridin durch. |
| Die Ausgangsverbindung für das erfindungsgemässe Verfahren |
| kann aus i6a-Methyl-1,4-pregnadien-118,l7ae,21-triol-3,20- |
| dion-21-aoylat hergestellt werden, indem diese Verbindung |
| zunächst mittels eines Wasnerabspaltungsmittels, wie |
| Methylohlorsulfinat oder Methansulfonylahlorid,In das ent- |
| sprechende Trien, nämlich 16acmMethyl-1,4,9(li)-pregnatrienm |
| i7a,21-diol-3,20.-dion-21-acylat übergeführt wird. Jedoch |
| kann man die Wasserabspaltung auch derart durchführen, dass |
| man den Ausgangsstoff in innige Berührung mit N-Bromaeet- |
| amid bringt und das hierbei erhaltene Reaktionsprodukt mit |
| Schwefeldioxid behandelt oder dass man den Ausgangsstoff
in |
| Gegenwart von Pyridin in innige Berührung mit Methans u.
f'o- |
| nylchlorid bringt. Gegebenenfalls kann die Umsetzung in einen=. |
| geeigneten IZsungsmittel für die Reaktionsteilnehmer,
hie |
| Dimethylformamid, durchgeführt werden. Vorzugsweise wird |
| die Reaktion bei einer Temperatur oberhalb 50 o0 ausgeführt, |
| da sie bei diesen Temperaturen in kurzer Zeit beendet ist. |
Die Reaktion
wird z. B. durch etwa einstUndiget
Erhitzen
den Reaktionsgemisches
auf Sf! -
85 °C durchgeführt.
Nach
Beendigung der Umsetzung wird
mit
Methanol
und Wasser versetzt"
wobei das gewünschte Produkt ausfällt,
das dann abfiltriert werden
kann.
| Durch Umsetzung des 16a-Methylm1,4,9(11)-pregnatrien-17a, |
| 21=dio1-3,2ö»dion-21-aoylate-mit unterbromiger Säure er- |
| hält mein das 16a-Methyl-1,4-pregnadien-ga-brom-i i
ß, i-(a, 21- |
| triol-3,20-dion-21-acylat*. _ |
| Am vorteilhaftesten-wird hierzu eine Buspension der Trien- |
| verbindung in einem geeigneten,@mit Wasser mischbaren
Lö- |
| sungsmittel, wie Aceton, mit einer wässrigen. Lösung von |
| Wnterbromiger Säure umgesetzt, die zweckmässig im Reaktions- |
| gemisch selbst hergestellt wird, indem N-Bromsuoainimid |
| mit überchlorsäure umgesetzt wird. Z.B. lässt sich die |
| Reaktion sehr einfach du'rchfUhren, indem wässrige Uber- |
| ahlorsäure einem Gemisch zugesetzt wird, welches aus einer |
| Suspension der Anhydroverbindung in Aceton und X-Bromsuo- |
| oinimid besteht. Nach Beendigung der Reaktion wird ein et-. |
| waiger Überschuss an Oxidationamittels.z. B. durch Umset |
| zung mit Allylalkohols zerstört und das so erhaltene Reak-. |
| tionsgemisch mit Wasser versetzt. Das Iialogenhydrin wird |
| dann abfiltriert. |
| Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung lässt sich mit |
| Fluorwasserstoff zu 16a-hlethyl-9a-#luor-1, 4-pregnadien- |
| 11ß,17a,21-triol-3,2G-dion-21=acylat umsetzen, das bei
der- |
| Hydrolyse in den entsprechenden feien Alkohol übergeht. |
| Diese Verbindung, 16a-Methylmga-tluor-1,4-pregnadien-119= |
| 17a,21mtriol-3,20-dion, besitzt eine äusserst starke ent- |
| zUndungshemmende Aktivität und verursacht ausserdem
keine |
Salzretention im Körper.
81e eignet
sich zur Behandlung
von
rheumatoider
Arthritis. Die hohe Aktivität dieser Verbindung
gestattet die Verabfolgung in äusserst geringen Dosierungen,
wodurch
unerwünsehte,Nebenwirkungen vermindert
werden.
B eis n, i"e
l
16a-Methyl-l"4-pregnadien-9,11-oxido-17a,21-diol-3.20-dion und
das entsprechende 21-Acetat 10,4,8
g 16a-Metel-1,4-pregnadien-9a-brom-liß,17a,21-trioi-3,20-dion-21-acetat
werden in 76,5 ccm Tetrahydrofuran
und
38 oom Methanol
gelöst. Das
Gemisch
wird unter Stiekstoft
bei 24 00 im Verlaufe von.5
Minuten mit .25,8 com
0,91 n
Natriummethylat
in Methanol versetzt.
Die überschüssige Hase
wird mit einem Überschuss
an Einessig i1,58
ccm, neutralisiert,
wobei-ein Farbumschlag
von rot in dunkelgelb
eintritt. Die Lösung
wird im Vakuum bei einer Badtemperatür
von 45--
48 oC eingedampft.
Der kristalline Rückstand
wird
mit Chloroform und dann
mit Petroläther
gewaschen. Der
hell-
braune Rückstand,
ein Gemisch
von 16a-Methyl-1,4-pregnadien-9,11-oxido-17a,21-diol-3,20-dion
und dessen 21-Aoetat, wird
in 48 ccm Pyridin
und 24 com Bssigsäureanhydrid
sus-
pendiert und 1 1/3
Stunden unter
Stickstoff auf 65
°c
er-
hitzt. Nach dem Abdestillieren
der Lösungsmittel
im Vakuum
im Wasserbad
bis zu 70 °C wird der feste Rückstand mit
Fetroläther
gewaschen. Dann
setzt man 80 ccm
Wasser zu, fil-
triert
den Essigsäureester
ab und wäscht ihn grUndlieh
mit
Wasser.
Das Rohprodukt wird in 88
ccm Aceton gelöst.
Hier-
bei erhält
man eine trtibe, rötlichbraune Lösung, die
mit
| iS Aktivkohle behandelt und filtriert .wird. Die Aktivkohle |
| wird *abfiltriert und das 8teroid aus dem Filterrückstand |
| `mit Aceton auapwasohen. Das klare, rötliohbraune Filtrat |
| wird auf dem Dampfbad im Stiokstoftetrom auf etwa 8 oöm |
| .eingeengt und dann mit 80 oom Petroläther versetz. Der |
| Niederschlag von 1Sa-Nsthyi-1,4-pregnadien-9,11-oxido-17a- |
| 21-dio1-3,20-dion-21-aoetat wird abfiltriert und mit einem |
| Gemisch von 1 Raumtell Aceton und 10 Raumteilen Petrol- |
| xther gewaschen. NRn erhält einen gelben bieblassbraunen |
| festen Xörper; t # 181.- 187 °C (in die Sohmelzpunktappa- |
| Tatur eingesetat bei 165 o C).- |
| Durch Hydrolyse des Bssigeäureeeters mit einer Hase, z.8. |
| Natriummethylat in Methanol, erhält man den freiem Alko- |
| hol l6a-»thyl-1,4-pregnadien-9,11-oxido-17a,21-diol-3,20- |
| dion. |
| Der Ausgangsatoft wird In folgender Weise hergestellt: |
| Ein Gemisch vori 15,51g 16a-Methyl-1,4-pregnadien-lip,17a- |
| 21-triol-3,20-dion in 43 vom Pyridin und 10 vom Eeeigsäure- |
| anhydrid wird 1 1/4@3tunden unter Stickstoff auf 52 °C er- |
| hitzt. Vas Steroid löst sich .sofort beim Erhitzen. Das
Ge- |
| misch wird dann auf 40 °C gekühlt und im Verlaufe von 30 |
| Minuten unter beständigem Rühren mit 280 ccm Wasser
ver- |
| setzt, wobei die Temperatur auf 40 °C gehalten wird. Hier- |
| auf lässt man das Reaktionagemisch etwa 1 Stunde bei 0 °C |
| stehen, filtriert den Niederschlag ab, wäscht das-Pyridin |
| und die Bssigsäure mit Wasser aus und trocknet bei
etwa |
| 47 - 48 oC an der Lutt bis zur Gewichtskonstanz.
Das so er- |
| haltene 16a-Methyl-1,4-pregnadieri-118,17a,21-triol-3,20- |
| dion-21-aootat sohmil:t bei 140 - 147 00 und liefert
bei |
| der Papierstreifenohromatographie in den System Methanol- |
| Formamid (2 : i) 7 Chloroform einen einzigen lleokf Rf |
| 0,86. |
| 11,7 g 16a-methyi-l,4-pre@nadien-118,17a,@i-trioi-3,20- |
| dion-21-aoetat werden in einem Oemisoh von 65 oom'Dimethyi= |
| formtuaid .um 11 ooa Pyridin in einem trookom, mit
NUeror |
| ausgestatteten Z-Liter-Drmihalskolben gelöst. Die Lösung |
| wird mit 5,55 ccm netharisulfoaylohlorid versetzt und das |
| Reaktionsgemisch etwa 1 8tw4e auf 80 - 85 °C gehalten.
Die |
| entstandene rote Lösung wird im Eisbad Co Mlt und
nachein- |
| ander mit 110 oeo Kothanoi; 480 vom 5J9iger wltasriger l1a- |
| triumbioarboäatlösung und aohliesslioh reit NO oom Wauer
- ' |
| versetzt. Dann 1ltast man das heaktioosgewisoh VUer Nacht
bei |
| Rauntemperatur stehen und filtriert den äliedersohlag ab, |
| wäscht ihn mehrmals mit Wasser und trocknet aa.der Lutt
bei |
| etwa 50 °C bis zur Cowlohtskonatanz. Das so erhaltene 16a- |
| Methyl-1,4,9(11)-pregnatrien-17a,21-diö1-3,20-dion-21-aoetat |
| schmilzt bei 206 - 211 °C nach vorherigem Erweichen
und |
| gibt eine rote Schmelze. Hei der Papierstreifenohromato- |
| graphie liefert das Produkt in dem System Methanol-Formamid |
| (2 : 1) / Benzol einen einzigen Fleck (Rt.
# 0,74). |
| Eine Suspension von 9,03 g 16a-Methyl-1,4,9(i1)-pregnatrienm |
| 17a,21-dihydroxy-3,20-dion-21-acetat in 114 vom Aceton wird |
| bei O OC unter Rühren mit 5,93 g-M-Hromsuceinimid und dann |
| mit 20,4 oom einer Perohlorsäurelösung versetzt, die durch |
| Lösen von 0,548 oom 70%iger Perahlorsäure In 33 ccm
Wasser |
| hergestellt wurde. Das Reaktion$gemisoh wird 4 3/4 Stunden |
| bei 0 °C geAhrt.. Der Überschuss an N-Bromsueolnimid wird |
| durch Zusatz von 4U Tropfen Allylalkohol zerstört,
worauf |
| man.unter RUhren 500 ccm Wasser zusetzt. Dieses Gemisch |
| wird etwa 1 Stunde auf 0 oC gehalten. Las ausgefallene |
| 16«-Methyl-1,4-pregnadien-9awbrom011B,17a,21-triol-3,20- |
| dion-21-aoetat wird abfiltriert, mehrmals mit Wasser ge- |
| waschen und im Exsicaetor bei 0,1 mm Og über Nacht
über |
| Schwefelsäure getrocknet. |