DE1298102B - Dibenzo[b.f]oxepin- bzw. thiepin-10(11H)-one und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Dibenzo[b,f]oxepin- bzw. -thiepin-10(l 1 H)-one der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH₃ R²

Eine zweite Möglichkeit, zu den Ausgangsstoffen zu gelangen, liegt in der Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

/CH₃ CH₂ — CH₂ — CH₂ — N

R^{2 Xr}

in der R¹ Wasserstoff oder den Methylrest, R² Wasserstoff, Chlor oder den Methoxyrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Wie gefunden wurde, besitzen die Verfahrensprodukte und ihre Salze wertvolle zentrale und periphere pharmakologische Eigenschaften; sie antagonisieren z. B. die Wirkung von Reserpin und Tetrabenazin, potenzieren die Wirkung von Noradrenalin sowie von Narkotika und hemmen die Motilität.

Die Verfahrensprodukte und ihre pharmazeutisch annehmbaren, verträglichen Salze können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere von Depressionen, oral und die wäßrigen Lösungen dieser Salze auch parenteral angewendet werden. Sie lassen sich auch mit anderen Pharmaka kombinieren.

Zur Herstellung der Dibenzo [b,fjoxepin- bzw. -thiepin-10(HH)-one hydrolysiert oder zersetzt man in an sich bekannter Weise thermisch Verbindungen der allgemeinen Formel

/CH₃ CH₂ — CH₂ — CH₂ — N

2 ^CN

in der R¹, R² und X die bereits angegebene Bedeutung haben, und führt gegebenenfalls die so erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze über. Die saure Hydrolyse erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer anorganischen Säure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, die alkalische mit Hilfe eines Alkalihydroxids, z. B. Kaliumhydroxid, bei erhöhter Temperatur in einem Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel sind z. B. niedrigmolekulare Alkanole, wie Methanol, Äthanol, ferner Äthylenglykol, Diäthylenglykoi oder Diäthylenglykolmonoäthyläther.

Die Ausgangsstoffe sind z. B. herstellbar, ausgehend von Dibenzo[b,f]thiepin-10(l lH)-on oder von Derivaten desselben, die in den Benzolkernen definitionsgemäß substituiert sind, oder von entsprechenden Oxepinderivaten. Das Dibenzo[b,f]thiepm-10(11H)-on und das entsprechende Oxepinderivat sind bekannt; andere Verbindungen dieses Typs können analog hergestellt werden. Sie werden in ihre Natriumderivate übergeführt und letztere mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel

,CH,

HO — CH, — CH₇ -CH₇-N

CN

umgesetzt.

in der R einen niedrigmolekularen Alkylrest bedeutet und R¹, R² und X die angegebene Bedeutung haben, mit Bromcyan.

Beispiele von Ausgangsstoffen sind das N-[3-(10,l 1-Dihydro -10 - oxo - dibenzo[b,fj thiepin -11- yl) - propyl]- und das entsprechende Oxepinderivat von N-Methylcyanamid sowie entsprechende Verbindungen, die in den Benzolkernen gemäß der angegebenen Definition von R¹ und R² substituiert sind. Als nichttoxische Salze kommen z. B. die Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, /J-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und 2,2'-Dihydroxyl,l'-dinaphthylmethan-3,3'-dicarbonsäure an Stelle der Basen in Betracht.

Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren näher.

Beispiel 1

25 g N-[3-(10,ll-Dihydro-10-oxo-dibenzo[b,f]oxepin-ll-yl)-propyl]-N-methyl-cyanamid werden unter starkem Rühren mit 250 ml 1 n-Salzsäure 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese wird auf 20⁰C abgekühlt und mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt. Die ausgeschiedenen organischen Anteile werden in Diäthyläther aufgenommen, die Ätherlösung mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt als Rückstand das 11 - (3 - Methylaminopropyl)-dibenz[b,f]oxepin-10(l lH)-on zurück, welches durch Neutralisieren mit 5normaler absoluter äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid vom F. 141 bis 143° C aus Isopropanol/absolutem Diäthyläther liefert.

Das als Ausgangsstoffe benötigte N-[3-( 10,11-Dihydro-10 - oxo - dibenzo[b,f]oxepin -11 - yl) - propyl]-N-methyl-cyanamid war wie folgt hergestellt worden:

a) Man löst 210g Dibenz[b,Qoxepin-10(ll H)-on

in 1,70 1 absolutem Benzol, versetzt die Lösung mit einer Suspension von 23 g Lithiumamid in 69 ml absolutem Toluol und kocht 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 50° C Fügt man 152 g frisch destilliertes 3-Dimethylaminopropylchlorid zu und kocht weitere 20 Stunden unter Rückfluß. Anschließend kühlt man das Gemisch auf 20° C ab, versetzt es mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert sie mit 2n-Salzsäure. Die salzsauren Extrakte werden 30 Minuten auf 80 bis 90⁰C erwärmt, um den als Nebenprodukt entstandenen basischen Enoläther zu spalten. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches auf 2O⁰C kristallisiert das neutrale Spaltprodukt, das Dibenz[b,f]-oxepin-I0(l lH)-on, aus. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht diese mit 2n-Salzsäure nach und stellt die

vereinigten sauren Filtrate mit konzentrierter Natronlauge alkalisch. Die alkalische Phase wird mit Diäthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Die Destillation des Rückstandes im Hochvakuum liefert das ll-(3-Dimethylaminopropyl)-dibenz[b,f]oxepin-10(l 1 H)-on, Kp. 166 bis 169° C. Die Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt; F. 191 bis 195°C aus Isopropanol.

b) Bei 20 bis 30° C tropft man innerhalb einer halben Stunde zu einer Lösung von 17,5 g Bromcyan in 150 ml absolutem Benzol unter gutem Rühren 44 g 11 - (3 - Dimethylaminopropyl) - dibenz[b,f]oxepin-10(11 H)-on in 350 ml absolutem Benzol. Dann kocht man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß, kühlt es auf 20°C ab und extrahiert es mehrmals mit 2 η-Salzsäure. Die Benzollösung wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert; das erhaltene N-[3-(10,l 1-Dihydro-1.0-oxo-dibenz[b,f]oxepin-ll-yl)-propyl]-N-methylcyanamid siedet bei 220 bis 225°C/0,08 Torr.

B e i s ρ i e 1 2 ₂,

20 g N-[3-(10,ll-Dihydro-10-oxo-dibenzo[b,f> thiepin-1 l-yl)-propyl]-N-methyl-cyanamid werden in 200 ml 0,5 η-Salzsäure etwa 10 Stunden auf 55 bis 6O⁰C erwärmt, bis alles in Lösung gegangen ist. Die klare wäßrige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, wobei das 1 l-(3-Methylaminopropyl)-dibenzo[b,f]thiepin-10(11 H)-on als öl ausfällt. Es wird in Diäthyläther aufgenommen, analog Beispiel 1 aufgearbeitet und in das Hydrochlorid übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 201 bis 203° C schmilzt.

Das als Ausgangsstoff benötigte N-[3-(l 0,11-Dihydro -10 - oxo - dibenzo [b,f] thiepin -11 - yl) - propyl]-N-methyl-cyanamid war wie folgt hergestellt worden:

a) 45,2 g Dibenzo[b,fjthiepin-10(llH)-on werden in 250 ml absolutem Benzol gelöst und mit einer Suspension von 8 g Natriumamid in 24 ml absolutem Toluol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann auf 50° C abgekühlt, mit 27 g frisch destilliertem 3-Dimethylaminopropylchlorid versetzt und anschließend 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf 20° C ab, versetzt es mit Wasser, trennt die organische Phase ab und extrahiert diese mit 2n-Salzsäure. Der wäßrige Extrakt wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gestellt, mit Diäthyläther ausgezogen, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Um den als Nebenprodukt entstandenen basischen Enoläther zu spalten, erwärmt man den Rückstand mit 250 ml 2n-Salzsäure 30 Minuten auf 80 bis 90⁰C und kühlt anschließend die Reaktionslösung mit Eis, worauf das neutrale Spaltprodukt, das Dibenzo [b,f]-thiepin-10(ll H)-on, auskristallisiert. Man filtriert die Kristalle ab, wäscht dieselben mit 2n-Salzsäure nach und stellt die vereinigten sauren Filtrate mit konzentrierter Natronlauge alkalisch. Die alkalische Phase wird mit Äthyläther extrahiert, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Destillation des Rück-Standes im Hochvakuum liefert das ll-(3-Dimethylaminopropyl) - dibenzo [b,f] thiepin - 10(11H) - on, Kpo.oo5^: 165 bis 168°C. Die Base wird mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, F. 122 bis 124°C.

b) Zu einer Lösung von 11 g Bromcyan in 100 ml absolutem Benzol werden innerhalb 30 Minuten 29 g 11 - (3 - Dimethylaminopropyl) - dibenzo[b,fjthiepin-10(1 IH)-On in 250 ml absolutem Benzol zugetropft. Nach dem Zutropfen kocht man das Gemisch noch

I Stunde unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase vorerst mit Wasser und anschließend sechsmal mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt. Die Benzolphase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Benzol— Petroläther umkristallisiert, wobei das N-[3-( 10,11-Dihydro -10 - oxo - dibenzo[b,fj thiepin -11 - yl) - propyl]-N-methyl-cyanamid vom F. 104 bis 106⁰C erhalten wird.

Folgende Verbindungen werden analog Beispiel 1 hergestellt: Nach Beispiel la) aus dem 2-Methoxydibenz[b,f]oxepin-10(l lH)-on, F. 76 bis 78,5°C (aus Diäthyläther—Petroläther) das 2-Methoxy-ll-(3-dimethylaminopropyl)-dibenz[b,fjoxepin-10(11 H)-on, Κρ·ο.οο5^: 168 bis 172° C, das gemäß Beispiel Ib) mit Bromcyan das N - [3 - (2 - Methoxy -10,11 - dihydrolO-oxo-dibenzCb.Qoxepin-ll-yO-propyrj-N-methylcyanamid liefert, welches gemäß Beispiel 1 c) mit Salzsäure in das 2-Methoxy-ll-(3-methylaminopropyl)-dibenz[b,f]oxepin-10(ll H)-on übergeführt wird, dessen Hydrochlorid bei 186 bis 187° C (aus absolutem Äthanol) schmilzt.

Folgende Verbindungen werden analog Beispiel 2 hergestellt:

a) Gemäß Beispiel 2 a) aus dem 2-Chlor-8-methyldibenzo[b,fjthiepin - 10(11 H) - on das 2 - Chlor-8-methyl-11 -(3-dimethylaminopropyl)-dibenzo[b,fjthiepin-10(l lH)-on, F. des Hydrochlorids 168 bis 172° C; die Base liefert gemäß Beispiel 2 b) mit Bromcyan das N-[3-(2-Chlor-8-methyl-10-oxo-10,ll-dihydro-dibenzo[b,f] thiepin-ll-yl)-propyl]-N-methylcyanamid, F. 84 bis 86⁰C (aus Cyclohexan), welches nach Beispiel 2 c) mit Salzsäure in das 2-Chlor-8 - methyl -11 - (3 - methylaminopropyl) - dibenzo [b,fjthiepin-10(l IH)-On übergeführt wird, dessen Hydrochlorid bei 252 bis 255°C (aus Äthanol) schmilzt.

b) Gemäß Beispiel 2 a) erhält man aus dem 2-Methoxy-dibenzo[b,f]thiepin-10(llH)-on das 2-Methoxy-

I1 - (3 - dimethylaminopropyl) - dibenzo [b,fj thiepin-10(11 H)-on, Kp. 185 bis 189° C, Hydrochlorid, F. 186 bis 188⁰C (aus absolutem Äthanol); die Base wird mit Bromcyan gemäß Beispiel 2 b) in das N-[3-(2-Methoxy-10,1 l-dihydro-10-oxo-dibenzo[b,f]thiepin-l 1-yl)-propyl]-N-methyl-cyanamid umgesetzt, das gemäß Beispiel 2c) mit Salzsäure das 2-Methoxy-ll-(3-methylaminopropyl)-dibenzo[b,fjthiepin-10(l 1 H)-on liefert, dessen Hydrochlorid bei 209 bis 210° C (aus absolutem Äthanol) schmilzt.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Dibenzo[b,fjoxepin- bzw. -thiepin-10(ll H)-one der allgemeinen Formel

CH₂-CH₂-CH₂-NH-CH₃ R²

in der R¹ Wasserstoff oder den Methylrest, R² Was-

serstoff, Chlor oder den Methoxyrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Dibenzo [b,f]-oxepin- bzw. -thiepin-10(HH)-onen gemäß Anspruch 1 sowie deren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

/CH,

CH₂-CH₂-CH₂-N

CN

in der R¹, R² und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolysiert oder thermisch zersetzt und gegebenenfalls die so erhaltenen Basen mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.