DE1291732B

DE1291732B - Verfahren zur Herstellung von Carbamaten

Info

Publication number: DE1291732B
Application number: DE1962A0041759
Authority: DE
Inventors: Bossinger Charles Daniel
Original assignee: Armour Pharmaceutical Co
Current assignee: Armour Pharmaceutical Co
Priority date: 1961-12-22
Filing date: 1962-11-30
Publication date: 1969-04-03
Also published as: FR1352871A; BR6245181D0; GB1019577A

Description

OH

C-OH

in der Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise mit einem cyclischen Alkylcarbonat der allgemeinen Formel

Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man 15 carbonat und Dipropylcarbonat geeignet sind. Als ein Phenyläthandiol der allgemeinen Formel cyclisches Alkylcarbonat wird bevorzugt Propylen-

carbonat verwendet, es können aber auch 1,2-Butylcarbonat und 1,2-Pentylencarbonat verwendet werden.

20 Das bei der Umsetzung als Nebenprodukt anfallende Oxyalkan (Methanol, Äthanol oder Propanol) bzw. Dioxyalkan (Propandiol, 1,2-Butandiol oder 1,2-Pentandiol) wird von dem als Hauptzwischenprodukt anfallenden cyclischen Carbonat abdestil-25 liert, wobei für die Glykole ein reduzierter Druck, z. B. 35 mm Hg, wünschenswert ist. Wenn Diäthylcarbonat verwendet und die Umsetzung bei Atmosphärendruck durchgeführt wird, kann das Äthanol mit einer ausreichenden Geschwindigkeit durch Er-30 hitzen des Reaktionsgemisches auf etwa 8O⁰C ab-Il gedampft werden.

/C\ Das Reaktionsgemisch soll nicht auf Tempera-

0 ο türen oberhalb des Siedepunktes des cyclischen

1 I Alkylcarbonats oder Dialkylcarbonats erhitzt weralkyl C CH ³⁵ den, ^a^^er die Temperaturregelung ist nicht von

ι ² ausschlaggebender Bedeutung. Das Diäthylcarbonat

fj hat einen Siedepunkt von 120⁰C, der weit oberhalb

des Siedepunktes des als Nebenprodukt anfallenden

in der die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome Äthanols liegt. Die Umsetzung ist beendet, wenn hat, oder mit einem Dialkylcarbonat der allgemeinen 40 nahezu aller Alkohol oder Glykol entfernt ist, was Formel sich durch einen Temperaturanstieg des Reaktions

gemisches bemerkbar macht. Die Reaktionsteilnehmer setzen sich in äquimolekularen Mengen um.

Es ist jedoch im allgemeinen wünschenswert, daß

alkyl O — C — U — alkyl _{45 das} _cycn_sch_e Alkylcarbonat bzw. das Dialkylcarbonat

in einem geringen Überschuß vorliegt, um eine voll-

in der die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome ständige Umwandlung des Phenyläthandiols zum hat, mischt, das Gemisch in Gegenwart von Alkali, gewünschten cyclischen Carbonat sicherzustellen,
vorzugsweise von Kalium- oder Natriumhydroxyd Die Umsetzung verläuft am besten in Gegenwart

und bzw. oder Kalium- oder Natriumcarbonat, als 50 von Alkali als Katalysator, vorzugsweise von Kalium-Katalysator, gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- oder Natriumhydroxyd und/oder Kalium- oder mittel, zur Umsetzung bringt, das bei der Umsetzung
gebildete Oxy- bzw. Dioxyalkan abdestilliert und die
als Rückstand gewonnenen cyclischen organischen
Carbonate, vorzugsweise in einem polaren Lösungs- 55
mittel, mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder
Mono- oder Dimethylamin zu Carbamaten umsetzt.
Die nach dem Verfahren der Erfindung hergestellten Carbamate besitzen gegenüber konstitutionell

vergleichbaren bekannten Carbamaten, wie 2-Hy- 6° dampfen. Der Rückstand, der das cyclische Carbonat droxy-2-phenyläthylcarbarnat (vgl. Chimia, Bd. 15, enthält, kann auf verschiedene Weise gereinigt wer-1961, S. 277) oder 2-Phenyl-2-hydroxypropylcarb- den, z. B. kann er in heißem Benzol oder anderem amat (vgl. britische Patentschrift 841 626), wertvolle heißem organischem Lösungsmittel ausgefällt werpharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine den. Dies entfernt die Spuren des Katalysators und überraschend hohe tranquillante und sedative Wirk- 65 liefert das Zwischenprodukt in relativ reiner Form, samkeit bei der Behandlung von Störungen im Zen- Wenn das Carbamat unmittelbar hergestellt werden tralnervensystem. soll, kann dies ohne eine besondere Reinigung des

Andere sedativ wirkende Carbamate, wie 2-Hy- Zwischenproduktes geschehen.

Natriumcarbonat. Ein bevorzugter Katalysator besteht aus einem Gemisch aus Kaliumcarbonat und Kaliumhydroxyd.

Nach Beendigung der Umsetzung kann ein etwaiger Überschuß an Dialkylcarbonat oder cyclischem Alkylcarbonat abdestilliert werden. Zum Beispiel kann ein Überschuß an Diäthylcarbonat bei einer Temperaturerhöhung bis auf etwa 120⁰C ver-

Das cyclische Zwischenprodukt ist ein 4-Phenyläthylen-carbonat der allgemeinen Formel

CH

CH₂ R₁

CH₃

worin Ri die vorstehend angegebene Bedeutung hat.

Zur Herstellung der Carbamate wird dieses Zwischenprodukt mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder Mono- bzw. Diäthylamin umgesetzt. Ammoniak, zweckmäßig in wäßriger Lösung, ist der bevorzugte Reaktionsteilnehmer. Die Umsetzung kann auch mit wasserfreiem flüssigem Ammoniak durchgeführt werden. Es ist nicht wesentlich, daß Wasser vorhanden ist, aber die Umsetzung sollte in einem polaren Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele hierfür sind Lösungsmittel, die Wasser, flüssiges Ammoniak oder Alkohole enthalten. Monomethylamin oder Dimethylamin können auch unter ähnlichen Bedingungen verwendet werden. Nach einer bevorzugten Arbeitsweise wird die Umsetzung in einem Zwei-Phasen-Lösungsmittel-System durchgeführt, wobei eine Phase vorwiegend wäßrig und die andere vorwiegend organisch (Benzol, Xylol usw.) ist. Zum Beispiel k#nn das Zwischenprodukt in Benzol gelöst und mit wäßrigem Ammoniak umgesetzt werden, wozu nur mäßig erhöhte Temperatüren von 20 bis 30°C erforderlich sind, was etwas von dem verwendeten Lösungsmittelsystem abhängt. Die Temperatur soll so hoch sein, daß das Zwischenprodukt in Lösung bleibt, jedoch nicht so hoch, daß das Lösungsmittel verdampft; gewöhnlich können Temperaturen bis zu 40 oder 5O⁰C ohne Nachteil verwendet werden.

Die vorstehend angegebene Formel für das cyclische Carbonat läßt erkennen, daß der heterocyclische Ring zwischen der 1- und 2-Stellung oder zwischen der 2- und 3-Stellung unter Bildung eines Carbamatderivates aufbrechen kann. Bei Verwendung von Zwischenprodukten der beschriebenen Art wurde gefunden, daß die Aufspaltung des heterocyclischen Ringes durch Ammonolyse oder Aminolyse vorwiegend zwischen der 2- und 3-Stellung des Ringes erfolgt, wodurch man das gewünschte Isomere nahezu ohne Verunreinigung durch das andere Isomere erhält. Die Ausbeuten an Carbamat, bezogen auf das cyclische Carbonat, können von 60 bis 90% betragen. Bei dieser Reaktionsführung können quantitative Ausbeuten nicht erwartet werden, da infolge Hydrolyse des Zwischenproduktes zum Diol oder Carbonat ein gewisser Verlust auftritt.

Das Carbamat kann auf verschiedene Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Wenn das Reaktionsgemisch aus einem Zwei-Phasen-System besteht, reichert sich das Carbamat gewöhnlich in der wäßrigen Schicht an. Die erste Stufe ist daher die Abtrennung dieser Schicht von der anderen Schicht durch Zentrifugieren oder eine andere geeignete Arbeitsweise. Die carbamathaltige Schicht wird dann durch Abdampfen eines Teiles des Lösungsmittels konzentriert, und das Carbamat kann durch Abkühlen des wäßrigen Lösungsmittels ausgefällt werden. Falls gewünscht, kann man die Carbamate durch Lösungsmittelextraktion oder nach anderen Arbeitsweisen gewinnen.

Das Verfahren der Erfindung ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

2-Hydroxy-2-phenylbutylcarbamat wurde wie folgt hergestellt: 16,6 g (0,1 Mol) 2-Phenyl-l,2-butandiol wurden in einem mit einer Destillationskolonne ausgerüsteten Rundkolben mit 11,8 g (0,1 Mol) Diäthylcarbamat und 0,1 g KOH vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 4 Stunden bzw. bis zur Entfernung des gebildeten Äthanols auf 125⁰C erhitzt, überschüssiges Diäthylcarbonat wurde dann unter Vakuum entfernt.

Das als Rückstand hinterbleibende 2-Phenylbutylencarbonat wurde dann mit 100 mg konzentriertem NH4OH 4 Stunden bei Raumtemperatur behandelt, worauf der Ammoniak bei 4O⁰C im Vakuum entfernt wurde. Das gebildete Carbamat setzte sich am Boden ab und wurde als öl abgezogen. Die wäßrige Schicht wurde mit Trichloräthylen extrahiert, und das ölige Carbonat wurde mit diesem Material vereinigt. Nach dem Trocknen der vereinigten Fraktionen mit Natriumsulfat und azeotroper Destillation wurde zur weiteren Trocknung des Lösungsmittels auf 0 bis -5°C abgekühlt. Die gebildete feste Masse wurde abgenutscht und mit kaltem Trichloräthylen gewaschen. Es wurden 16,3 g 2-Hydroxy-2-phenylbutylcarbamat (78% Gesamtausbeute) erhalten.

Das als Zwischenprodukt verwendete 2-Phenylbutylencarbamat kann auch auf folgende Weise erhalten werden: 38 g 2-Phenyl-l,2-butandiol wurden in einem Rundkolben, der mit einer 25 mm mit Mantel versehenen Kolonne ausgerüstet war, mit 72 g Propylencarbonat vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Stunden bei einem Druck von 30 bis 35 mm Hg auf 140 bis 160⁰C erhitzt. Bei 90 bis 110⁰C und einem Druck von 30 bis 35 mm Hg wurde ein Destillat erhalten. Das überschüssige Propylencarbonat wurde bei einer Temperatur von 135⁰C und bei einem Druck von 35 mm Hg abdestilliert. Der Rückstand wurde fraktioniert destilliert, wobei 30,5 g Reaktionsprodukt mit einem Siedepunkt von 155 bis 157°C bei einem Druck von 3,5 mm Hg erhalten wurden.

Die Analyse des Reaktionsproduktes ergab folgende Werte:

Berechnet
gefunden

C 69,10, H 6,33;

C 68,66, H 6,34,

68,63, 6,46.

Beispiel 2

2,16 kg (12 Mol) 3-Phenyl-2,3-pentandiol, 1,70 kg (14,4 Mol) Diäthylcarbonat und 21 g Kaliumhydroxyd wurden ähnlich wie im Beispiel 1 miteinander umgesetzt, wobei man das rohe cyclische Carbonat erhielt; dieses wurde mit etwa 19,5 kg 28% wäßrigem Ammoniak behandelt, wobei man 1,51 kg (56%) 3-Hydroxy-3-phenyl-2-pentylcarbamat erhielt, F. = 124,5 bis 125,5°C.

Beispiel 3

8,85 kg 4-Phenyl-3,4-hexandiol, 7,95 kg Diäthylcarbonat und 400 g Kaliumhydroxyd wurden ähnlich wie im Beispiel 1 zum cyclischen Carbonat umgesetzt. Das rohe cyclische Carbonat wurde mit etwa 5,45 kg Ammoniak in etwa 38 bis 461 Methanol umgesetzt, wobei man etwa 4,55 kg 4-Hydroxy-4-phenyl-3-hexylcarbamat erhielt, F. = 117 bis

Beispiel 4

N,N-Dimethyl-2-phenyl-2-hydroxybutylcarbamat wird ähnlich wie im Beispiel 1 hergestellt, wobei das 2-Phenylbutylencarbonat statt mit NH4OH mit Dimethylamin umgesetzt wird, F. = 62,5 bis 64,5 ⁰C.

Beispiel 5

20

N-Methyl-S-hydroxy-S-phenylpentyl^-carbamat (F. = 81,5 bis 83,5° C) und N,N-Dimethyl-3-hydroxy-3-phenylpentyl-2-carbamat (F. = 126 bis 128° C) werden ähnlich wie im Beispiel 2 hergestellt, wobei das cyclische Carbonat anstatt mit wäßrigem Ammoniak mit Methylamin bzw. Dimethylamin umgesetzt wird.

Beispiel 6

"N - Methyl - 4 - hydroxy - 4 - phenyl - 3 - hexylcarbamat (F. = 107,5 bis 109,5⁰C) und N,N-Dimethyl-4-hydroxy - 4 - phenyl - 3 - hexylcarbamat (F. = 141 bis 143° C) werden ähnlich wie im Beispiel 3 hergestellt, wobei das cyclische Carbonat anstatt mit Ammoniak mit Methylamin bzw. Dimethylamin umgesetzt wird. Vergleichsversuche

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer pharmakologischen Wirksamkeit (tranquillante und sedative Wirkung) mit den bekannten Verbindungen 2-Hydroxy-2-phenyläthylcarbamat und 2-Phenyl-2-hydroxypropylcarbamat verglichen. Für den Vergleich wurde der sogenannte »Metrazol-Test« verwendet (vgl. »Classification of C. N. S. Drugs by a Monse Screening Battery« von J. W. Bastian, Arch. Int. Pharmacodyn, 1961, Bd. 133, S. 346, und »C. N. S. Drug Specificity as Determined by the Monse Intravenous Pentylene Tetrazol Technique« von J.W.Bastian, W.E.Krause, S. A. Ri αϊ ο η und N. E r c ο 1 i, Journal Pharm. and Exp. Thera., 1959, Bd. 125, S. 75). Hierbei wird Metrazol mit Hilfe einer motorisch angetriebenen Vorrichtung in die Schwanzvene von Mäusen eingespritzt, die mit den zu testenden Schutzdrogen vorbehandelt wurden. Die Gesamtmenge Metrazol, die zur Erzeugung eines Dauerkrampfes nötig ist, wird als »Metrazolschwelle« bezeichnet. Je höher die Metrazdlschwelle ist, desto größer ist die tranquillante oder sedative Wirkung der Droge.

Die Kristalle der Drogen werden in einer Reibschale zu einem feinen Pulver gemahlen, das in einer l%igen Pektinlösung suspendiert wird, und zwar in einer solchen Konzentration, daß bei der gewünschten Dosis das Volumen 0,4 ml je 20 g Körpergewicht beträgt. Die Drogen werden weiblichen weißen Mäusen (Carworth Farms) auf der Basis des Körpergewichts oral verabreicht. Es werden Gruppen von fünf Mäusen 30 bzw. 60 Minuten nach Verabreichung getestet, wobei die Drogenwirkungen für jede Maus einzeln festgestellt werden.

Die Ergebnisse des Metrazol-Tests sind in Tabelle 1 angegeben:

Tabelle

Verbindung	Metrazolschwelle (Verhältnis zwischen vorbehan	Dosis	Zeit ab Verabreichung
	delten und Kontrolltieren)	mg/kg	Min.
2-Hydroxy-2-phenyläthylcarbamat	1,5	200	60
2-Phenyl-2-hydroxypropylcarbamat	1,6	200	30
2-Phenyl-2-hydroxybutylcarbamat	3,3	200	30
3-Phenyl-3-hydroxypentyl-2-carbamat	6,6*)	200	30
N.N-Dimethyl^-phenyW-hydroxybutyl- carbamat	2,0	200	30
4-Hydroxy-4-phenyl-3-hexylcarbamat	3,0	200	60
N-MethyW-hydroxy-S-phenyl^-pentyl-	3,3	200	■ 60
2-carbamat
N-MethyM-hydroxy^-phenyl-S-hexyl-	3,0	200	60
carbamat
RN-Dimethyl-S-hydroxyO-phenylpentyl-	2,5	200	60
carbamat
N,N-Dimethyl-4-hydroxy-4-phenyl-	1,9	200	60
3-hexylcarbamat

*) Werte extrapoliert aus Ergebnissen bei niedrigeren Dosen.

Tabelle 1 zeigt, daß die Metrazolschwelle bei den erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen höher als bei den Vergleichssubstanzen ist. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse weiterer Versuche mit 2-Phenylhydroxybutylcarbamat und 2-Phenyl-2-hydroxypropylcarbamat bei Mäusen 30 Minuten

nach oraler Verabreichung, dieses Mal mit anderen Dosen.

Tabelle 2

Verbindung	Dosis mg/kg	Erhöhung der Metrazolschwelle %
2-Phenyl-2-hydroxy- propylcarbamat 2-Phenyl-2-hydroxy- butylcarbamat	400 ' 100	148 164

IO

Bei der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung liegt die Metrazolschwelle bei einer viermal kleineren Dosis höher als bei der bekannten Verbindung.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Carbamaten der allgemeinen Formel

OH O_n ²⁰

/ S

Il ,

CH-O —C —N

I I \_R

CH₃

worin Ri Wasserstoff, die Methyl- oder Äthylgruppe, R-2 Wasserstoff oder die Methylgruppe und R3 Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phenyläthandiol der allgemeinen Formel

OH H

I I

C-OH

40

Il

/^c\

CH,

alkyl — C H

in der die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, oder mit einem Dialkylcarbonat der allgemeinen Formel

alkyl — O — C — O — alkyl

in der die Alkylgruppe 1 bis 3 Kohlenstoffatome hat, mischt, das Gemisch in Gegenwart von Alkali, vorzugsweise von Kalium- oder Natriumhydroxyd und bzw. oder Kalium- oder Natriumcarbonat, als Katalysator, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, zur Umsetzung bringt, das bei der Umsetzung gebildete Oxy- bzw. Dioxyalkan abdestilliert und die als Rückstand gewonnenen cyclischen organischen Carbonate, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel, mit Ammoniak, Ammoniumhydroxyd oder Mono- oder Dimethylamin zu Carbamaten umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das zur Umsetzung mit dem Phenyläthandiol dienende cyclische Alkylcarbonat oder Dialkylcarbonat gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet.

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