DE1277865B - Verfahren zur Herstellung von L-ª‡-niedrig-Alkyl-3, 4-dihydroxyphenyl-alaninen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND Int. CL:

C07c

	Deutsche KI.:	A61k
DEUTSCHES ^BYR^ PATENTAMT
	Nummer:	12q-34
	Aktenzeichen:	30 h-2/36
AUSLEGESCHRIFT	Anmeldetag:	1277 865
	Auslegetag:	P 12 77 865.3-42 (M 68029)
1 277 865	24. Januar 1964
	19. September 1968

Die Erfindung betrifft die Herstellung von a-niedrig-Alkyl-|3-(3,4-dihydroxyphenyl-alaninen in der L-Form, welche praktisch frei sind von der D-Form, aus 3,4-Dihydroxybenzyl-niedrig-alkylketonen.

a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin ist ein wirksames blutdrucksenkendes Mittel. Bislang hat man diese Verbindung hergestellt aus 3,4-Dimethoxybenzyl- oder Hydroxymethoxybenzylmethylketon nach zwei verschiedenen Verfahren. Bei dem einen Verfahren stellt man zunächst ein Hydantoin-Zwischenprodukt her, bei dem anderen Verfahren ein Aminonitril-Zwischenprodukt. Aus beiden Zwischenprodukten erhält man a-Methyl-/J-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin, welches man dann zum Endprodukt hydrolysiert. Beide Synthesen ergeben ein racemisches Gemisch. Die blutdrucksenkende Wirkung kommt jedoch lediglich der L-Form zu. Die D-Form ist nicht nur therapeutisch unbrauchbar, sondern auch toxisch. Man hat es bislang als wesentlich bei der Herstellung von a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin angesehen, daß während der Synthese wenigstens eine Alkoxygruppe am Phenylrest vorhanden ist wegen der Neigung der freien phenolischen Verbindungen zum Zersetzen durch Luftoxydation. Bis heute hat die Gefahr der Zersetzung und/oder der Nebenreaktionen die Fachwelt dazu geführt, Dihydroxyphenylalanine aus Verbindungen mit wenigstens einem alkylierten Hydroxyrest herzustellen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von L-«-niedrig-Alkyl-j3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alaninen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein 3,4-Dihydroxybenzyl-niedrig-alkylketon in an sich bekannter Weise

(a) mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid oder

(b) mit einer Lösung von Ammoniumcyanid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt :

und das nach (a) erhaltene <%-niedrig-Alkyl-«-(3,4-dihydroxybenzyl)-hydantion (I) bzw. das nach (b) erhaltene «-niedrig-Alkyl-«-amino-jS-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionitril (II) in einer inerten Atmosphäre mit wäßriger Halogenwasserstoffsäure auf eine Temperatur über 140° C erhitzt, wobei man das Racemat einer der Verbindungen (I), (II) oder «-niedrig-Älkyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin in an sich bekannter Weise in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt. Vorzugsweise verwendet man bei der Hydrolyse Salzsäure oder Bromwasserstoff. Die eingesetzte Säure soll außerdem wenigstens 4 normal sein.

Verfahren zur Herstellung

von L-a-niedrig-Alkyl-3,4-dihydroxyphenyl-

alaninen

Anmelder:

Merck & Co., Inc., Rahway, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr .-Ing. W. Abitz und Dr. D. Morf,

Patentanwälte,

8000 München 27, Pienzenauer Str. 28

Als Erfinder benannt:

David Taub, Metuchen;

Norman Lord Wendler, Summit, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 1. Februar 1963
(255643)

B ei s piel 1
DL-a-Methyl-/?-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

(a) «-Methyl-a-(3,4-dihydroxybenzyl)-hydantoin

Eine Lösung von 1,7 g 3,4-Dihydroxyphenylaceton und 1,3 g Natriumbisulfit in 10 ml Wasser wird mit Benzol zur Entfernung nichtketonischer Verunreinigungen extrahiert. Die wäßrige Phase wird in einen 50-ml-Dreihalskolben übergeführt, und zu dem unter einer Kohlendioxydatmosphäre gehaltenen Gemisch werden unter Rühren 0,85 ml 28°/oiges Ammoniumhydroxyd und 2,6 g Ammoniumbicarbonat zugegeben. Eine Lösung von 600 mg Natriumcyanid in 2,5 ml Wasser wird dann innerhalb 30 Minuten zugetropft. Nach einer Stunde bei 50⁰C wird das Gemisch auf 25⁰C abgekühlt. Das Hydantoin fällt beim Anreiben aus und wird nach Abkühlen auf O⁰C abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet;

F. = 232 bis 235⁰C; λ™⁰¹2,9, 3,0, 3,15, 5,68, 5,90 μ.

(b) DL-«-Methyl-^-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Eine Suspension von 900 mg" «-Methyl-«-(3,4-di-

hydroxybenzyl)-hydantoin in 10 ml 6n-Salzsäure wird unter Stickstoff in einem dickwandigen Glasrohr Stunden bei 17O⁰C gehalten. Nach Abkühlen des Rohrs auf O⁰C wird dieses geöffnet und das Reak-

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tionsgemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der trockene Rückstand wird mit 20 ml Aceton verrieben und der gebildete Extrakt mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Zu dem Acetonfiltrat werden 3 ml Propylenoxyd und 3 ml Wasser zugesetzt. Das Produkt, DL-<x-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin, fällt aus der Lösung aus. Nach 2 Stunden bei 0⁰C wird es abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet; F. 285 bis 295°C; Ausbeute 75%. Man erhält so ein Material, das mit authentischem DL-a-Methyl-S^-dihydroxyphenylalanin nach dem Schmelzpunkt und den Infrarot- und papierchromatographischen Charakteristiken identisch ist.

(c) DL-N-Acetyl-a-methyl-j9-(3,4-diacetoxy-

phenylalanin um Spuren von unlöslichen Stoffen zu entfernen. Die wäßrige Lösung wird mit 7,5 ecm konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und dann mit 1 g Schwefeldioxyd versetzt. Das L-«-Methyl-j9-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin scheidet sich ab, und das Gemisch wird über Nacht auf 0 bis 5⁰C gehalten. Die Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit je 10 ecm kaltem Wasser gewaschen im und Vakuum getrocknet; [«]? = 4,0 ± 2,0°; Ausbeute 84,5% (als Hydrat).

Beispiel 2

L-«-Methyl-/5-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin (a) DL-«-Amino-a-(3,4-dihydroxybenzyl)-propionitril

A. Zu einer Lösung von 4 g Kaliumcyanid und 3,3 g Ammoniumchlorid in 35 ml Wasser werden unter Rühren 5 g 3,4-Dihydroxyphenylaceton zugesetzt, und das Gemisch wird 5 Stunden bei 55° C

Ein Gemisch von 25 g DL-«-Methyl-^-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin, 100 ecm Essigsäureanhydrid und
75 ecm Pyridin wird durch Hindurchleiten von Stick- 20 gehalten. Beim Einengen und Abkühlen fällt das stoff gründlich gereinigt. Dann wird es 2 Stunden Aminonitrilhydrochlorid aus, das abfiltriert, mit auf 90 ⁰C erhitzt, über Nacht bei Raumtemperatur kaltem Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet stehengelassen und auf dem Dampfbad im Vakuum wird.

zu einem dicken Sirup eingeengt. Der Rückstand B. Zu einer bei 10 bis 15⁰C befindlichen Lösung

wird mit Eiswasser verrührt und mit 2,5n-Salzsäure 25 von 8 g 3,4-Dihydroxyphenylaceton in 30 ml Toluol

30

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stark angesäuert. Das hierbei kristallin ausfallende Triacetylderivat wird abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet. F. 197 bis 199⁰C; Ausbeute 92,6%.

(d) Cbininsalz von L-N-Acetyl-oc-methyl-

jS-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanm

Ein Gemisch aus 96,4 g Chinin (freie Base) und 100 g DL-N- Acetyl - ac - methyl - β - (3,4 - diacetoxyphenyl)-alanin wird in einem Kolben in 960 ecm Aceton gelöst und 4 Stunden auf 0 bis 5°C gekühlt. Das ausgefallene L-Chininsalz des L-N-Acetyl-a-methyl-/S~(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin wird abfiltriert, dreimal mit je 100 ecm Aceton gewaschen und im Vakuum bei 40⁰C getrocknet; [a]f = 72,5° (c = 1 in 96%igem Äthanol); F. 164 bis 166°C; Ausbeute 93%.

(e) L-N-Acetyl-«-methyl-j8-(3,4-diacetoxy-

phenyl)-alanin

Das L-Chininsalz wird mit einer 0,5° C kalten Lösung von 11 ecm 2,5n-Salzsäure in 60 ecm Wasser versetzt. Zu der klaren Lösung gibt man 10,6 ecm 2,5n-Salzsäure, worauf das Produkt ausfällt. Das Gemisch wird über Nacht bei 0 bis 5°C gehalten, dann wird das Produkt, L-N-Acetyl-«-methyl-j3-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; [tx]f = 71,1°; F. 181 bis 183° C; Ausbeute 83%.

(f) L-«-Methyl-j8-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Eine Lösung von 25 g L-N-Acetyl-a-methyl-/S-(3,4-diacetoxyphenyl)-alanin in 200 ecm 6n-Salzsäure wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und das zurückbleibende gelbe Öl dreimal mit je 50 ecm tert.-Butylalkohol gewaschen, bis die Salzsäure vollständig entfernt ist. Der harzartige Rückstand wird in 45 ecm Wasser gelöst und die Lösung filtriert, werden unter Rühren 0,80 g flüssiges Ammoniak und 1,4 g flüssige Blausäure (tropfenweise) zugegeben. Nach 8 Stunden wird das ausgefallene Aminonitril abfiltriert und an der Luft getrocknet.

(b) DL-«-Methyl-/?~(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin

Das 3,4-Dihydroxyaminonitril (oder das Hydrochlorid) (2 g) wird in 20 ml 6n-Salzsäure in einem dickwandigen Glasrohr 6 Stunden unter Stickstoff bei 170⁰C gehalten. Das Produkt wird, wie im Beispiel 1 (b) beschrieben, aufgearbeitet und isoliert; Ausbeute 100%.

(c) L-«-Methyl-/S-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin Die Racemattrennung erfolgt in gleicher Weise

45

55 wie im Beispiel 1.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur .Herstellung von L-a-niedrig-Alkyl - β - (3,4 - dihydroxyphenyl) - alaninen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Dihydroxybenzyl-niedrig-alkylketon in an sich bekannter Weise

   (a) mit einer wäßrigen Lösung von Ammoniumcarbonat und einem wasserlöslichen Cyanid oder

   (b) mit einer Lösung von Ammoniumcyanid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt

   und das nach (a) erhaltene a-niedrig-Alkyla-(3,4-dihydroxybenzyl)-hydantoin (I) bzw. das nach (b) erhaltene a-niedrig-Alkyl-a-aminojff-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionitril (II) in einer inerten Atmosphäre mit wäßriger Halogenwasserstoffsäure auf eine Temperatur über 140⁰C erhitzt, wobei man das Racemat einer der Verbindungen (T), (II) oder oc-niedrig-Alkyl-/3-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin in an sich bekannter Weise in seine optisch aktiven Komponenten zerlegt.

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