CN101823944A

CN101823944A - 一种由右旋二甲基甲基多巴制备藜芦酮的方法

Info

Publication number: CN101823944A
Application number: CN 201010184017
Authority: CN
Inventors: 肖繁花; 吴范宏; 周卫国
Original assignee: ZHEJIANG WILDWIND PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shanghai Institute of Technology
Current assignee: ZHEJIANG WILDWIND PHARMACEUTICAL CO Ltd; Shanghai Institute of Technology
Priority date: 2010-05-25
Filing date: 2010-05-25
Publication date: 2010-09-08

Abstract

本发明涉及一种由右旋二甲基甲基多巴制备回收藜芦酮的方法。以左旋甲基多巴生成过程中产生的副产物右旋二甲基甲基多巴为原料，在碱性条件下、以次卤酸盐为氧化剂使右旋二甲基甲基多巴转化为藜芦酮。该工艺简单，回收成本低，收率高，同时提高了以左旋甲基多巴生成藜芦酮的产率。其合成路线为：

。

Description

一种由右旋二甲基甲基多巴制备藜芦酮的方法

技术领域

本发明涉及一种由右旋二甲基甲基多巴制备藜芦酮的方法。属有机合成领域。

背景技术

L-甲基多巴是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂，具有抗高血压的作用，目前在临床上作为治疗高血压的药物使用。对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效。作为一种典型的α-氨基酸，L-甲基多巴不仅可用作药物，而且是合成其他手性药物的原料。文献报道有关L-甲基多巴的合成研究很多，其中一种适合于工业化生产的方法是以3，4-二甲氧基苯丙酮(藜芦酮)为原料经Strecker反应、拆分、乙酰化、水解的合成路线。这是一条操作简便、成本低廉、易工业化的路线，但同时会产生副产物右旋的二甲基甲基多巴，如何将右旋二甲基甲基多巴回收，转化为藜芦酮，对于进一步降低原料成本具有十分重要的意义。

JP5277063报道通过海因中间体的形成可以实现上述转化，但该方法需先形成海因，路线长，成本较高，不适于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简便的、低成本的、适于工业化的从右旋二甲基甲基多巴制备藜芦酮的方法。

本发明的技术方案

一种由右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的方法，以L-甲基多巴生产过程中产生的副产物右旋二甲基甲基多巴盐酸盐为原料，在碱性条件下及次卤酸盐作用下制备藜芦酮。

其合成路线示意图见图1。

一种由右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的方法，包括如下步骤：

(1)、将二甲基甲基多巴加水溶解，用碱调溶液pH＝9～14后，加入有机溶剂得反应液；

二甲基甲基多巴与水和有机溶剂的配比以二甲基甲基多巴∶水∶有机溶剂为1g∶2.5～3mL∶2.5～3mL计算；

所述的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱金属

氢氧化物或碱金属碳酸盐，也可以是氨水、三乙胺、叔丁胺等有机碱；

所述的有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、乙醚、甲基叔丁基醚等非极性溶剂或四氢呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇等极性溶剂；

(2)、将次卤酸酸盐溶液，于40～70℃下缓慢滴加入步骤(1)所得的反应液中，滴完后保温1小时，再冷却到20～30℃，TLC分析(展开剂：苯/乙酸乙酯为3/1)显示反应结束；

其中次卤酸酸盐的量按右旋二甲基甲基多巴∶次卤酸盐的摩尔比为1∶1.5～5计算；

所用的次卤酸盐为次氯酸盐或次溴酸盐；

其中次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙；

次溴酸盐为次溴酸钠、次溴酸钾或次溴酸钙等；优选为次氯酸钠或次溴酸钠；

(3)、将步骤(2)反应结束后的反应液分出有机溶剂层，将有机层用水洗涤

至水层透明，减压浓缩回收有机溶剂，残液减压蒸馏，收集168～184℃/3～5mmHg的馏分，即为藜芦酮。

上述的一种由右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的方法的反应过程中，反应液pH值控制在9～14范围内。若是在pH较低的条件下，或是酸性环境中滴加次氯酸钠溶液，反应复杂，杂质点很多，且收率较低。反应液中的活性卤的含量应大于5％，若活性卤浓度太低，即使增大用量，反应也不能完全。反应过程温度控制在40～70℃间，温度太低，反应不完全；而温度过高，则可能次卤酸盐分解也致使反应不完全，而且产物复杂，杂质较多。

本发明的有益效果

一种由右旋二甲基甲基多巴制备藜芦酮的方法，以左旋甲基多巴生成过程中产生的副产物右旋二甲基甲基多巴为原料，在碱性条件下、以次卤酸盐为氧化剂使右旋二甲基甲基多巴转化为藜芦酮。该工艺简单，回收成本低，收率高，可达61～82％，同时提高了以右旋二甲基甲基多巴生成藜芦酮的产率。

附图说明

图1、右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的合成路线示意图

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步阐述，其目的在于更好理解本发明内容，而非限制本发明的保护范围。

实施例1

将65g二甲基甲基多巴加180ml的水溶解，用30％NaOH调溶液pH＝13～14。加入180ml甲苯。将NaClO溶液140g(活性氯5.2％)，于40～50℃下缓慢滴加入反应液。约25～30分钟滴完，保温1小时。冷却到20～30℃。TLC分析显示反应结束(展开剂：苯/乙酸乙酯＝3/1)。分出甲苯层，用水洗涤甲苯层至水层透明。减压浓缩回收甲苯。残液减压蒸馏，收集168～184℃/3～5mmHg的馏分43.3g，收率82％。

实施例2

将32.5g二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用30％NaOH调溶液pH＝13～14。加入90ml甲醇。将NaClO溶液70g(活性氯5.2％)，于40～50℃下缓慢滴加入反应液。约25～30分钟滴完，保温1小时。冷却到20～30℃。TLC分析显示反应结束(展开剂：苯/乙酸乙酯＝3/1)。反应液加入水90mL，用甲苯萃取3次，合并甲苯层，用水洗涤甲苯层至水层透明。减压浓缩回收甲苯。残液减压蒸馏，收集168～184℃/3～5mmHg的馏分18.2g，收率69％。

实施例3

将32.5g二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用25％碳酸钾调溶液pH＝10～11。加入90ml甲苯。将次氯酸钙溶液50g(活性氯12.5％)，于60～70℃下缓慢滴加入反应液。约25～30分钟滴完，保温1小时。冷却到20～30℃。TLC分析显示反应结束(展开剂：苯/乙酸乙酯＝3/1)。分出甲苯层，用水洗涤甲苯层至水层透明。减压浓缩回收甲苯。残液减压蒸馏，收集168～184℃/3～5mmHg的馏分19.8g，收率75.0％。

实施例4

将32.5g二甲基甲基多巴加90ml的水溶解，用30％NaOH调溶液pH＝13～14。加入90ml甲苯。将NaBrO溶液(溴14ml溶于10％氢氧化钠220ml中)，于60～70℃下缓慢滴加入反应液。约25～30分钟滴完，保温2小时。冷却到20-30℃。TLC分析显示反应结束(展开剂：苯/乙酸乙酯＝3/1)。分出甲苯层，用水洗涤甲苯层至水层透明。减压浓缩回收甲苯。残液减压蒸馏，收集168～84℃/3～5mmHg的馏分20.6g，收率78％。

实施例5

将32.5g二甲基甲基多巴加180ml的水溶解，用30％NaOH调溶液pH＝13～14。加入90ml DMF。将NaClO溶液70g(活性氯5.2％)，于60～70℃下缓慢滴加入反应液。约25～30分钟滴完，保温1小时。冷却到20～30℃。TLC分析显示反应结束(展开剂：苯/乙酸乙酯＝3/1)。反应液加入水90mL，用甲苯萃取3次，合并甲苯层，用水洗涤甲苯层至水层透明。减压浓缩回收甲苯。残液减压蒸馏，收集168～184℃/3～5mmHg的馏分16.1g，收率61％。

以上所述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所做的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种由右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)、将二甲基甲基多巴加水溶解，用碱调溶液pH为9～14后，加入有机溶剂得反应液；

二甲基甲基多巴与水和有机溶剂的配比以二甲基甲基多巴：水∶有机溶剂为1g∶2.5～3mL∶2.5～3mL计算；

所述的碱为碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或有机碱；

其中碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；

碱金属碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾；

有机碱为氨水、三乙胺或叔丁胺；

所述的有机溶剂为极性或非极性有机溶剂；

其中极性有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、乙醚或甲基叔丁基醚；

其中非极性有机溶剂为四氢呋喃、DMF、DMSO、甲醇、乙醇或异丙醇；

其中次卤酸盐的量按右旋二甲基甲基多巴：次卤酸盐的摩尔比为1∶1.5～5计算；

所述的次卤酸盐为次氯酸盐或次溴酸盐；

其中次氯酸盐为次氯酸钠、次氯酸钾或次氯酸钙；

次溴酸盐为次溴酸钠、次溴酸钾或次溴酸钙；

(3)、将步骤(2)反应结束后的反应液分出有机溶剂层，将有机层用水洗涤至水层透明，减压浓缩回收有机溶剂，残液减压蒸馏，收集168～184℃/3～5mmHg的馏分，即为藜芦酮。

2.根据权利要求1所述的一种由右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的方法，其特征在于步骤(1)中所述的用碱调溶液pH值优选为13～14。

3.根据权利要求1所述的一种由右旋二甲基甲基多巴盐酸盐制备藜芦酮的方法，其特征在于步骤(2)中所述的次卤酸盐优选为次氯酸钠或次溴酸钠。