DE1229091B - Verfahren zur Herstellung von 2', 6'-disubstituierten 1-Alkylpiperidin-2-monocarbonsaeureaniliden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 2', 6'-disubstituierten 1-Alkylpiperidin-2-monocarbonsaeureaniliden

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DE1229091B
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monocarboxylic acid
disubstituted
alkyl
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Phil Bo Thuresson Af Ekenst Dr
Boerje Per Harald Egner
Bror Goesta Pettersson
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Saab Bofors AB
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Bofors AB
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 2',6'-disubstituierten 1-Alkylpiperidin-2-monocarbonsäureaniliden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 2',6'-disubstituierten 1-Alkylpiperidin-2-monocarbonsäureaniliden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein an den C-Atomen des Ringes mono- oder dialkylsubstituierter, am N-Atom alkylierter oder nicht alkylierter Piperidinmonocarbonsäureester in an sich bekannter Weise mit einem Anilinmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel worin Y Halogen, R Methyl oder Chlor sowie R1 Methyl, X Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure zu einem Alkylpiperidin-2-monocarbonsäureanilid der allgemeinen Formel hydrolysiert wird, wobei R, R1 und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und R2 und bzw. oder R3 für Alkyl sowie R4 für H oder Alkyl steht, und dieses, wenn R4 gleich H ist, am Piperidin-N-Atom in an sich üblicher Weise alkyliert wird.
  • Die auf diese Weise erhaltenen mono- oder disubstituierten N-Alkylpiperidin-2-monocarbonsäureanilide sind erheblich bessere Infiltrationsanästhetika und teilweise sogar bessere Oberflächenanästhetika mit verschiedenen Substituenten angeführt.
  • Ferner sind in der Tabelle die Giftigkeit mit den LD50-Werten, die Wirkungsdauer ED bei der Infiltrationsanästhesie und die Wirkungsdauer EDY bei der Oberflächenanästhesie (Cornealtest) anals die entsprechenden bekannten, am Piperidinring nicht substituierten Anilide.
  • Die Giftigkeit, die Infiltrationsanästhesie und die Oberflächenanästhesie einiger nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhältlicher Verbindungen ergeben sich im Vergleich zu, den nicht substituierten Aniliden aus folgender Tabelle. Es werden dabei Verbindungen des Typs A und B der folgenden Formeln gegeben. In beiden Fällen werde der Wert dadurch erhalten, daß der LD50-Wert der nach der Erfindung erhältlichen Verbindung durch den LD50-Wert der bekannten nicht substituierten Verbindung dividiert wurde.
    LD50
    Typ R4 X ED EDY
    (mg/kg)
    A CH3 H 32 1,6
    A CH3 CH3 46 1,3
    A C2H5 H 18 1,6
    B CH3 H 9 4,8 3,5
    B CH3 CH3 26 2 20
    B C2H5 H 5,5 4,5 6
    B C2H5 CH3 26 2,5 8
    B e i s p i e l 1 Äthylmagnesiumbromid wird in bekannter Weise aus 185 Gewichtsteilen Äthylbromid, 800 Gewichtsteilen wasserfreiem Äther und 37 Gewichtsteilen Magnesiumspänen hergestellt. Unter kräftigem Umrühren werden 121 Gewichtsteile 2,6-Dimethylanilin in dem Maße zugesetzt, wie es die Gasentwicklung zuläßt. Wenn die Gasentwicklung aufgehört hat, werden 85 gewichtsteile 1,4-Dimethylpiperidin-2-monocarbonsäureäthylester in die erhaltene Aufschlämmung von 2,6-Dimethylanilinmagtnesiumbromid eingeführt. Die Mischung wird unter Rückfluß ½ Stunde unter fortwährendem Umrühren gekocht und dann gekühlt. Zur Auflösung und Hydrolyse der gebildeten, Magnesium enthaltenden Verunreinigungen wird vorsichtig verdünnte Salzsäure zugesetzt. Danach wird der pH-Wert auf etwa 5,5 eingestellt, die Wasserphase abgetrennt und zwecks Entfernung des Überschusses an 2,6-Dimethylanilin mit weiterem Äther extrahiert. Das Produkt, 1,4-Dimethylpieridin-2-monocarbonsäure-2',6'-dimethylanilid, wird durch Extraktion mit Isoamylalkohol gewonnen, nachdem die Wasserlösung mit reichlich Ammoniak versetzt worden ist. Die Isoamylalkohollösung wird zur Trockne eingedampft, das Produkt in verdünnter Salzsäure gelöst, mit aktiver Kohle behandelt und mit NaOH gefällt, wobei 1,4-Dimethylpiperidin-2-monocarbonsäure-2',6'-dimethylanilid in kristalliner Form erhalten wird.
  • B e i s p i e l 2 1-Äthyl-6-methylpiperidin-2-monocarbonsäureäthylester wird in eine Aufschlämmung von 2-Äthylanilinmagnesiumbromid gemäß Beispiel 1 eingeführt.
  • Nach Aufarbeitung erhält man 1-Äthyl-6-methylpiperidin-2-monocarbonsäure-2'-äthylanilid.
  • B e i s p i e l 3 1,4,6-Trimethylpiperidin-2-monocarbonsäureäthylester wird in eine Aufschlämmung von 2-Methyl-6-chloranilinmagnesiumbromid entsprechend Beispiel 1 eingeführt. Nach Aufarbeitung erhält man 1,4,6-Trimethylpiperidin-2-monocarbonsäure-2'-methyl-6'-chloranilid.
  • B e i s p i e l 4 Entsprechend Beispiel 1 wird 5-Methylpiperidin-2-carbonsäureäthylester mit 2,6-Dimethylanilinma- gnesiumbromid umgesetzt zu 5-Methylpiperidin-2-carbonsäure-2',6'-dimethylanilid, das nach Kristallisierung als Hydrochlorid miti in 45%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 274 bis 275°C erhalten wird. Nach Alkylierung mit Dimethylsulfat wird das 1,5 - Dimethylpiperidin - 2 - carbonsäure - 2',6' - dimethylanilid mit einer Ausbeute von 90% in Form eines Öles erhalten.
  • B e i s p i e l 5 Wie im Beispiel 4 wird bei Verwendung von 6-Methylpiperidin-2-carbonsäureäthylester 6-Methylpiperidin-2-carbonsäure-2,6-dimethylanilid nach Kristallisierung als Hydrochlorid in 48%iger Ausbeute mit Schmelzpunkt 280 bis 282°C erhalten.
  • Nach Alkylierung mit Dimethylsulfat wird das 1,6 - Dimethylpiperidin - 2 - carbonsäure - 2',6' - dimethylanilind mit einer Ausbeute von 90% in Form eines Öles erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 2',6'-disubstituierten 1 - Alkylpiperidin - 2 - monocarbonsäureaniliden, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß ein an den C-Atomen des Ringes mono-oder dialkylsubstituierter, am N-Atom alkylierter oder nicht alkylierter Piperidinmonocarbonsäureester in an sich bekannter Weise mit einem Anilinmagnesiumhalogenid der allgemeinen Formel worin Y Halogen, R Methyl oder Chlor sowie R1 Methyl, X Wasserstoff oder Alkyul bedeutet, umgesetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Säure zu einem Alkylpiperidin-2-monocarbonsäureanilid der allgemeinen Formel hydrolysiert wird, wobei R, R1 und X die gleiche Bedeutung wie oben haben und R2 und bzw. oder R3 für Alkyl sowie R4 für H oder Alkyl steht, und dieses, wenn R4 gleich H ist, am Piperidin-N-Atom in an sich üblicher Weise alkyliert wird.
    In Betracht gezogene Druckschriften: Australische Patentschrift Nr. 211 374; österreichische Patentschrift Nr. 180 259.
DEA26584A 1956-02-22 1957-02-14 Verfahren zur Herstellung von 2', 6'-disubstituierten 1-Alkylpiperidin-2-monocarbonsaeureaniliden Pending DE1229091B (de)

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AT180259B (de) * 1952-02-25 1954-11-25 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Fettsäure-2-halogen-6-methylaniliden und ihren Salzen

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AT180259B (de) * 1952-02-25 1954-11-25 Cilag Ag Verfahren zur Herstellung von neuen basisch substituierten Fettsäure-2-halogen-6-methylaniliden und ihren Salzen

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