DE1227018B - Verfahren zur Herstellung von OEstradiol-17beta-[omega-tetrahydrofuryl-(2)-fettsaeureestern] - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von OEstradiol-17beta-[omega-tetrahydrofuryl-(2)-fettsaeureestern]Info
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Description
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C 07 c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/07
Nummer: 1227 018
Aktenzeichen: M 53594IV b/12 ο
Anmeldetag: 17. Juli 1962
Auslegetag: 20. Oktober 1966
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von bisher unbekannten 17/?-[co-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureestern]
des östradiols. Diese Ester besitzen eine langanhaltende starke östrogene Wirkung, die
besser und länger anhaltend ist als diejenige von im Handel befindlichen Depot-Östradiolderivaten, wie
beispielsweise Östradiol-17/3-cyclopentyl-propionat(I),
das zu den wirksamsten Verbindungen dieser Substanzklasse gehört, und Östradiol-17/?-butyrylacetat (II)
(vgl. die Tabelle am Ende der Beschreibung).
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen östradiolester, das darin besteht,
daß man Östradiol mit einer ω-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure mit insgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen
oder mit einem zur Veresterung geeigneten Derivat einer solchen Säure in an sich bekannter Weise
behandelt oder daß man die Hydroxygruppe in 3-Stellung eines 3-Esters oder 3-Äthers eines entsprechenden
17-[co-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureesters] des Östradiols
in an sich bekannter Weise hydrolytisch oder reduktiv in Freiheit setzt.
Geeignete ω-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäuren mit insgesamt
6 bis 8 Kohlenstoffatomen sind Tetrahydrofuryl-(2)-essigsäure,
ß- [Tetrahydrofuryl-(2)]-propionsäure und y-[Tetrahydrofuryl-(2)]-buttersäure.
; Die Veresterung des Östradiols wird nach an sich bekannten Methoden mit der freien ω-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure
selbst oder mit einem geeigneten Derivat dieser Säure, beispielsweise mit deren Chlorid
oder Anhydrid, oder durch Umesterung, ausgehend von einem niederen aliphatischen Ester der ω-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure,
z. B. dem Methyl- oder Äthylester, vorgenommen.
Verwendet man als Veresterungsmittel die freie co-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure, so arbeitet man zweckmäßig
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, sowie gegebenenfalls in Anwesenheit
von sauren Katalysatoren, wie p-Toluolsulfonsäure oder Bortrinuorid. Vorteilhaft ist es, wenn
man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope Destillation entfernt.
Falls man ein Säurehalogenid, z. B. co-Tetrahydrofuryl-(2)-propionylchlorid,
als Veresterungsmittel benutzt, so kann man das östradiol mit einem Gemisch
aus dem Halogenid und einer Base, z. B. verdünnter Natronlauge oder Pyridin, einige Zeit, gegebenenfalls
in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, und/oder unter Erwärmen behandeln. Als Nebenprodukt
entsteht der 3,17-Diester des Östradiols; der erwünschte 17-Monoester wird von diesem nach an sich
bekannten Methoden abgetrennt, z. B. durch Kristallisation oder durch Chromatographie.
Verfahren zur Herstellung von Östradiol-17^-[a)-tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureestern]
Anmelder:
E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250
Als Erfinder benannt:
Dipl.-Chem. Dr. Rudolf Watzel,
Nieder Ramstadt-Trautheim über Darmstadt - -
Als Veresterungsmittel kann auch das Anhydrid einer entsprechenden w-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure
verwendet werden, das zweckmäßig in Gegenwart einer Base, z. B. verdünnter Natronlauge oder Pyridin,
gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, zur Anwendung kommt. Es ist vorteilhaft,
die Umsetzung durch Erhitzen oder Kochen
ao des Reaktionsgemisches zu Ende zu führen.
Die Veresterung kann auch durch Umesterung des Östradiols mit einem niederen aliphatischen Ester der
to-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure erfolgen. Man kann diesen Ester selbst als Lösungsmittel verwenden, kann
as aber auch in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels
arbeiten, dessen Siedepunkt zweckmäßig höher liegt als derjenige des dem verwendeten Ester zugrunde
liegenden Alkohols oder das mit diesem Alkohol ein azeotrop siedendes Gemisch bildet. Der bei dieser Umesterung
gebildete niedere aliphatische Alkohol wird aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert, wodurch sich
das Gleichgewicht zugunsten des gewünschten 17-[co-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureesters]
des Östradiols verschiebt. Die Umesterung erfolgt zwar schon bei Raumtemperatur,
praktisch arbeitet man aber besser unter Erwärmen.
Nach einer anderen Verfahrensweise der Erfindung kann man von einem 3-Ester eines entsprechenden
17;i?-[a>-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureesters] des Östra-
diols ausgehen. Ein solcher 3,17-Diester des Östradiols kann in 3-Stellung partiell hydrolysiert werden. Diese
partielle Verseifung beruht auf der Tatsache, daß sich Phenolester leichter verseifen lassen als die Ester von
sekundären Alkoholen. Sie erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise durch Umsetzung mit einer Base
wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumacetat, oder auch mit einer Säure wie verdünnter
Schwefelsäure oder Salzsäure. Man arbeitet vorteilhaft in einem Gemisch aus Wasser und Aceton oder
einem niederen aliphatischen Alkohol oder auch nur in Gegenwart eines niederen aliphatischen Alkohols.
Ganz allgemein ist es vorteilhaft, milde Bedingungen
609 707/439
anzuwenden, um nicht die 17-Acylgruppe ebenfalls
abzuspalten, weswegen man auch die Reaktion zweckmäßig nur bei Zimmertemperatur durchführt. Gelindes
Erwärmen ist für die Umsetzung indessen nicht schädlich. Geeignete Ester für diese Reaktion sind z. B. das
3-Acetat, 3-Benzoat oder 3-p-Toluolsulfonat des
Östradiol -17 - [ω - tetrahydrof uryl - (2) - f ettsäureesters]
oder auch ein entsprechender Östradiol-3,17-bis-[co-tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureester].
Es läßt sich ferner eine partielle reduktive Spaltung eines solchen Diesters, beispielsweise mit Lithiumtetrahydridoaluminat,
durchführen.
Andererseits ist es verfahrensgemäß auch möglich, von einem in 3-Stellung verätherten 17-[a>-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureester]
des Östradiols auszugehen. Die Spaltung eines solchen Äthers erfolgt ebenfalls nach an
sich bekannten Methoden und unter solchen Bedingungen, daß nicht gleichzeitig die 17-Acylgruppe abgespalten
wird. Man verwendet vorteilhaft solche 3-Äther, die sich leicht spalten lassen, wie beispielsweise den
3-Methoxymethyl-, 3-Tetrahydropyranyl-, 3-Triphenylmethyl--
oder 3-Benzyläther. Die Spaltung kann durch saure Hydrolyse, beispielsweise mit wäßrigalkoholischer oder alkoholischer Mineralsäure erfolgen.
Man arbeitet zweckmäßig unter Erwärmen bzw. Erhitzen des Reaktionsgemisches.
Äther vom Typ des 3-Benzyläthers können auch hydrogenolytisch gespalten werden. Die hydrogenolytische
Spaltung wird durch Behandeln mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff vorgenommen. Als Katalysator
kommen die üblichen in Frage, wie Edelmetallkatarysatoren, aber auch Raney-Nickel oder Raney-Kobalt.
Die Katalysatoren können als Oxyd- oder als Trägerkatalysatoren oder als f einteilige Metallkatalysatoren
vorliegen. Beispielsweise können Palladiumoxyd oder Platinmohr zur Anwendung kommen. Man arbeitet
vorteilhaft in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Methanol oder Äthanol. Bei dieser Hydrierung
dürfen die Reaktionsbedingungen nicht zu kräftig gewählt werden, damit der aromatische Ring A des
Östradiols nicht angegriffen wird.
Die für das Verfahren nach der Erfindung als Ausgangsverbindungen
erforderlichen 3-Ester bzw. 3-Äther entsprechender Östradiol-17/3-[co-tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureester
sind in an sich bekannter Weise durch Veresterung des Östradiols bzw. eines 3-Äthers oder
3-Esters des Östradiols mit einer entsprechenden o)-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure erhältlich.
•' Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Östradiolester sollen als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden. Sie eignen sich in besonderem Maße für die parenterale, z. B. subkutane oder intramuskuläre Applikation, vorzugsweise in fetten Ölen, wie Erdnuß- oder Olivenöl, Glykolen bzw. deren Äthern oder Estern, gegebenenfalls im Gemisch mit Alkohol und auch Wasser gelöst oder suspendiert. Ein Gemisch aus Propylenglykol, Alkohol und Wasser im Verhältnis 1,5: 4,5 : 4 erwies sich beispielsweise als gut geeignet.
•' Die neuen, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Östradiolester sollen als Arzneimittel in der Humanmedizin verwendet werden. Sie eignen sich in besonderem Maße für die parenterale, z. B. subkutane oder intramuskuläre Applikation, vorzugsweise in fetten Ölen, wie Erdnuß- oder Olivenöl, Glykolen bzw. deren Äthern oder Estern, gegebenenfalls im Gemisch mit Alkohol und auch Wasser gelöst oder suspendiert. Ein Gemisch aus Propylenglykol, Alkohol und Wasser im Verhältnis 1,5: 4,5 : 4 erwies sich beispielsweise als gut geeignet.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße
Verfahren.
- 15 g Östradiol werden in 500 ml /3-[Tetrahydrofuryl-(2)]-propionsäuremethylester
gelöst und nach Zugabe von 15 g p-Toluolsulfonsäure und 300 ml
Cyclohexan 3 Stunden unter Stickstoff zum gelinden Sieden erhitzt. Dabei werden 230 ml azeotropes Gemisch
abdestilliert. Man fügt nochmals 300 ml Cyclohexan hinzu und erhitzt weitere I1J2 Stunden, wobei
abermals 220 ml abdestilliert werden. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum kristallisiert man den
Rückstand zweimal aus Methanol um und erhält 4 g Östradiol-17/S- [ß'- tetrahydrof uryl- (2)]-propionsäureester
vom F. 191 bis 193 0C. Aus den Mutterlaugen
kann man neben nicht umgesetztem Östradiol weitere 2 bis 3 g des 17-Esters gewinnen.
Analog Beispiel 1 wird aus Östradiol und y-[Tetrahydrofuryl-(2)]-buttersäuremethylester
der Östradiol-17/H/-tetrahydrofuryl-(2)-buttersäureester]
erhalten. F. 166 bis 168 0C.
1 g Östradiol-17/9-[jS-tetrahydrofuryl-(2)-propionat]-3-benzyläther
wird in einem Gemisch aus 100 ml Äthanol und 30 ml Toluol gelöst und in Gegenwart
von Palladium-Kohle bei Raumtemperatur unter Schütteln bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme
hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand
aus Methanol umkristallisiert; F. 190 bis 192° C.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 2,72 g Östradiol in 30 ml trockenem Pyridin gelöst und
unter Kühlung tropfenweise mit 3,88 g a>-[Tetrahydrofuryl-(2)]-buttersäurechlorid
(Kp.4 100 bis 1050C) versetzt.
Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in eiskalte verdünnte
Salzsäure gegossen; der ausgefallene Diester wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Dieser rohe, als Ausgangsmaterial dienende Diester wird zwecks partieller Verseifung in 500 ml Methanol
mit 1 g Kaliumacetat 2 bis 3 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Danach wird das Lösungsmittel im
Vakuum weitgehend abdestUliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und wie üblich aufgearbeitet;
Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man Östradiol-17|5-[/-tetrahydrofuryl-(2)]-buttersäureester.
F. 166 bis 168°C.
Depot-östrogene Wirkung an kastrierten Ratten
(einmalige Applikation intramuskulär)
(einmalige Applikation intramuskulär)
Substanz
Östradiol-17/?-cyclopentylpropionat (I)
Östradiol-17ß-butyrylacetat (II)
Östradiol-17/S-[/3'-tetra- [
hydrofuryl-(2)]-propionati
hydrofuryl-(2)]-propionati
*) Als »Östrusdauer« nach einer bestimmten östrogenen Dosis wird diejenige Anzahl von Tagen angenommen, in der mini
destens 50 % der eingesetzten Tiere einen Vollöstrus im Vaginalabstrich aufweisen.
Dosis ng/Tier) |
Tier zahl |
Östrus- dauer*; (Tage) |
0,005 | 12 | 15 |
0,01 | 12 | 42 |
0,1 | 6 | 44 |
1,0 | 6 | .>64 |
0,005 | 6 | 4 |
0,01 | 6 | 4 |
0,025 | 6 | 4 |
0,1 | 6 | 4 |
0,25 | 6 ' | 8 |
0,5 | 6 | 10 |
0,005 | 6 | 21 |
0,01 | 12 | 42 |
0,1 | 6 | >60 |
1,0 · | 6 | >60 |
Claims (1)
- 5 6Patentanspruch: zur Veresterung geeigneten Derivat einer solchenSäure in an sich bekannter Weise behandelt oderVerfahren zur Herstellung von Östradiol- daß man einen 3-Ester oder 3-Äther eines ent-17^-[cü-tetrahydrofuryl-(2)-fettsäureestern], _ da- sprechenden Östradiol-17-[a>-Tetrahydrofuryl-(2)-durch gekennzeichnet, daß man Östra- 5 fettsäureesters] mit hydrolysierenden bzw. redudiol mit einer <w-Tetrahydrofuryl-(2)-fettsäure mit zierenden Mitteln in an sich bekannter Weise beinsgesamt 6 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einem handelt.609 707/439 10.66 © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (11)
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