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Verfahren zur Herstellung neuer d-Lysergsäureamide Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung neuer d-Lysergsäureamide der allgemeinen Formel
worin n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und von ihren Salzen. Es ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges funktionelles
Säurederivat der d-Lysergsäure der Formel
mit einem (+)-Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 mit Säuren in ihre Salze übzerführt.
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Als funktionelle Säurederivate der d-Lysergsäure können z. B. das
Säureazid, das Säurechloridhydrochlorid oder das Anhydrid der d-Lysergsäure mit
Schwefelsäure verwendet werden.
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Das Verfahren wird vorzugsweise folgendermaßen durchgeführt : Die
gut getrocknete Lösung davon d-Lysergsäureazid in einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel wird mit einem Uberschuß eines (+)-Hydroxyalkylamins (zumindest 2
Mol) der allgemeinen Formel III versetzt und das Reaktionsgemisch einige Stunden
bei Zimmertemperatur stehengelassen. An Stelle eines Uberschusses an Amin können
auch andere
säurebindende Mittel verwendet werden, so hat sich z. B. die Verwendung
einer Suspension von Kaliumcarbonat mit einem Gemisch des Amins mit Isopropanol
und absolutem 1 Ather als vorteilhaft erwiesen. Die Aufarbeitung geschieht zweckmäßigerweise
nach fiir Amide der Lysergsäure bekannten Methoden, z. B. Chromatographie und Reinigung
über Salze mit organischen oder anorganischen Säuren.
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Die Reaktion des gemischten Anhydrids aus Schwefelsäure und d-Lysergsäure
mit (+)-Hydroxyalkylaminen der allgemeinen Formel III wird vorteilhafterweise wie
folgt durchgeführt: Eine Lösung des gemischten Anhydrids in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel wird mit 3 bis 5 Mol eines (+)-Hydroxyalkylamins der allgemeinen Formel
III zweckmäßigerweise in Verdünnung mit dem zum Lösen desAnhydrids angewandten Lösungsmittel
versetzt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch bei tiefer Temperatur mit Wasser
versetzt und das erhaltene Zweiphasengemisch auf an sich bekannte Weise, z. 13 durch-Extraktion,
Chromatog, ratie und/oder Kristallisation, aufgearbeitet,
Die Umsetzung
von d-Lysergsäurechlorid-hydrochlorid mit den genannten Aminen in einem organischen
Lösungsmittel wird vorteilhafterweise so durchgeführt, daß man das Säurechlorid-hydrochlorid
in absolutem Chloroform, Schwefelkohlenstoff oder einem Gemisch dieser beiden Lösungsmittel
mit Isopropanol oder tert.-Butanol aufschlämmt und mit einem Uberschuß (zumindest
2 Mol) des Amins versetzt. Ist der Uberschuß an Amin kleiner, empfiehlt sich der
Zusatz einer tertiären Base, vorzugsweise von Pyridin. Die Reaktionslösung wird
hiernach mit Wasser verdünnt und das Amid mit einem mit Wasser- nicht mischbaren
Lösungsmittel extrahiert. Nach Abdampfen dieses Lösungsmittels kristallisiert das
gewünschte Amid entweder als freie Base aus dem Eindampfrückstand oder läßt sich
als Salz einer organischen oder anorganischen Säure isolieren.
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Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Lysergsäureamide zeichnen
sich durch eine starke und charakteristische hypotensive Wirkung aus, wodurch sie
sich von anderen Hydroxyalkylamiden der Lysergsäurereihe [z. B. d-Lysergsüure-(+)-butanolamid-(2')]
grundsätzlich unterscheiden. Letztgenannte Verbindungen bewirken nämlich einen kurzzeitigen
Blutdruckanstieg, der unter Umständen später von einer ganz geringfügigen Blutdrucksenkung
gefolgt sein kann. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen bewirken hingegen
ein sofortiges beträchtliches Absinken des Blutdruckes, das über relativ lange Zeit
anhält und dosisabhängig ist. Die Pulsfrequenz bleibt hierbei unverändert oder wird
nur geringfügig verlangsamt. Da der hypotensive Effekt dieser neuen Lysergsäureamide
die Folge einer peripheren Vasodilatation ist, wird gleichzeitig die Durchblutung
lebenswichtiger () Organe (z. B. (1er Niere) stark gesteigert. Diese lang anhaltende,
dosisabhängigeBlutdrucksenkung, verbunden mit einer eindrücklichen Zunahme der peripheren
Durchblutung, ist für Lysergsäurederivate neu, und die erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen sollen daher wegen ihrer pharmakodynamisch wertvollen Eigenschaften
therapeutische Anwendung finden.
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Die Verfahrensprodukte sind bekannten Hypotensiva überlegen, wie
aus folgenden Versuchsergebnissen hervorgeht: In. den nachfolgenden Tabellen steht
I für die gemäß Beispiel 1 erhältliche Verbindung und II für [2-(Octahydro-1'-azocinyl)-äthyl]-guanidin-sulfat.
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Tabelle 1 gibt die Werte für die akute Toxizität LDso in mg/kg, für
deren Bestimmung Mäuse verwendet wurden. Die angegebenen Zahlen sind die Durchschnittswerte
verschiedener Versuchsreihen.
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Tabelle 1
| 1. v. |
| Substanz I.... 1 50 |
| Substanz 11 30 |
Tabelle 2 orientiert über die prozentuale Blutdruckveränderung nach bestimmten Zeitabständen.
Die Versuche wurden an Hunden in Narkose mit 5-Allyl-5-isopropyl-barbitursäure durchgeführt,
wobei jeweils 1 mg ! kg der Präparate in die Vena jugularis injiziert wurden.
Tabelle
2
| Substanz Durchschnittliche Blutdruckveränderung in % nach |
| 1 Minute 30 Minuten 1 Stunde 2 Stunden |
| I -17 -18 -15 -7 |
| II - +23 -7 -4 0 |
Die benötigten Ausgangsstoffe wurden folgendermaßen hergestellt: a) Man löst d-Lysergsäurehydrazid
in einer wäßrigen Lösung von 1 Mol anorganischer Säure und versetzt diese Lösung
mit 1 Mol einer wäßrigen Natriumnitritlösung bei Temperaturen um den Gefrierpunkt.
Anschließend läßt man unter Beibehaltung der niederen Temperatur die wäßrige Lösung
eines weiteren Mols einer anorganischen Säure zutropfen, rührt noch einige Minuten,
macht das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch
und schüttelt mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.B.
Äther oder Benzol, aus. Die erhaltene Lösung kann nach dem Trocknen ohne Isolierung
des Azides verwendet werden. b) Man löst 1 Mol eines Alkalisalzes der d-Lysergsäure
der Formel II in einer Lösung von 2 Mol Schwefeltrioxyd in einem geeigneten organischen
Lösungsmittel (vorzugsweise Acetonitril oder Dimethylformamid) und läßt das Reaktionsgemisch
einige Minuten bei einer Temperatur zwischen -30. und +20"C stehen. Die erhaltene
Lösung kann ohne Isolierung des Anhydrids verwendet werden.
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In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden
angegeben. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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Beispiel 1 d-Lysergsäure-( + )-hexanolamid-(2') Eine ätherische Lösung
von d-Lysergsäureazid, die aus 2, 82 g d-Lysergsäurehydrazid, wie unten angegeben,
hergestellt worden ist, läßt man unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 15°
zu einer Suspension von 8,5 g Kaliumcarbonat in einem Gemisch von 1,75 g (+)-Hexanolamin-(2)
mit 30 ccm Isopropanol und 60 ccm absolutem Äther fließen und rührt das Gemisch
16 Stunden, wobei man die Temperatur im Lauf von etwa 1 bis 2 Stunden auf Raumtemperatur
steigen läßt. Man verdünnt nun mit 300 ccm Wasser, schüttelt die wäßrige Phase mehrmals
mit Chloroform aus, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Kaliumcarbonat
und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Zur Reinigung chromatographiert man den in
absolutem Chloroform gelösten Rückstand an 75 g Aluminiumoxyd. Man eluiert zuerst
das d-Isolysergsäure-(+)-hexanolamid-(2') mit dem gleichen Lösungsmittel und anschließend
das d-Lysergsäure-(+)-hexanolamid-(2 mit Chloroform und 1 bis 2% Äthanol.
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Nach Eindampfen der letztgenannten Lösung wird der Rückstand aus Chloroform
umkristallisiert; F. 164 bis 165° (aus Chloroform); [a] = -33" (c = 0,5 in Pyridin).
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Die Gesamtausbeute an d-LysergsäuFe-und d-Isolysergsäure-(+)-hexanolamid-(2')
beträgt .7-3. Wo
der Theorie, davon 250/o der Theorie d-Lysergsäure-(+
)-hexanolamid-(2').
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Bimaleinat: Nadeln aus methanol-Äther; F. 205 bis 208°; [α]D20
= +23° (c = 0,25 in Wasser); Kellersche Farbreaktion: blau.
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Das benötigte Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 2, 82 g d-Lysergsäure-hydrazid in 100 ccm 0,1 n-Salzsäure wird bei
einer Temperatur von 0 bis 5° mit 10 ccm einer normalen wäßrigen Natriumnitritlösung
und hierauf tropfenweise mit 25 ccm 0,5 n-Salzsäure versetzt. Die Lösung wird dann
nach weiteren 5 Minuten und unter Eiskühlung mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch
gemacht und mehrmals mit Äther ausgeschüttelt. Die Ätherlösung wird über Kaliumcarbonat
scharf getrocknet.
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Beispiel 2 d-Lysergsäure-(+)-heptanolamid-(2') Diese Verbindung wird
in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, aus d-Lysergsäureazid, das aus d-Lysergsäure-
bzw. d-Isolysergsäure-hydrazid auf an sich bekannte Weise zugänglich ist, und (+)-Heptanolamin-(2)
dargestellt; F. 182 bis 183° (aus Essigester); [α]D20 = -40° (c = 0,5 in Pyridin);
Kellersche Farbreaktion: blau.
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Die Gesamtausbeute an d-Lysergsäure- und d-Isolysergsäure-(+)-heptanolamid-(2')
beträgt 78 % der Theorie, davon 280/0 der Theorie d-Lysergsäure-(+)-heptanolamid-(2').
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Beispiel 3 d-Lysergsäure-(+)-octanolamid-(2') Diese Verbindung wird
in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, aus d-Lysergsäureazid und (+)-Octanolamin-(2)
dargestellt; F. 193 bis 195° aus Essigester; [a]2oo 40,50 (c = 0,5 in Pyridin);
Kellersche Farbreaktion: blau.
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Die Gesamtausbeute an d-Lysergsäure- und d-Isolysergsäure-(+)-octanolamid-(2')
beträgt 68% der Theorie, davon 24% der Theorie d-Lysergsäure-( + )-octanolamid-(2').
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Das als Ausgangsstoff benötigte d-Lysergsäureazid wird in an sich
bekannter Weise aus d-Lysergsäure-oder d-Isolysergsäurehydrazid hergestellt.