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Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-dlysersäureamide Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-d-lysergsäureamide
der allgemeinen Formel
worin n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, und von ihren Salzen. Es ist dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges funktionelles
Säurederivat der 9,10-Dihydrod-lysergsäure der Formel
mit einem (+)-Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 mit Säuren in ihre Salze überführt.
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Als funktionelle Säurederivate der 9,10-Dihydrod-lysergsäure können
z. B. das Säureazid, das Säurechlorid-hydrochlorid oder das Anhydrid der Säure der
Formel II mit Schwefelsäure verwendet werden.
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Vorzugsweise wird die Umsetzung folgendermaßen durchgeführt: Die
gut getrocknete Lösung von 9,10-Dihydro d-lysergsäureazid in einem mit Wasser nicht
mischbaren organischen Lösungsmittel wird mit einem Uberschuß eines (+)-Hydroxyalkylamins
(zumindest 2 Mol) der allgemeinen Formel III versetzt und das Reaktionsgemisch einige
Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. An Stelle eines U.berschusses an Amin
können auch andere säurebindende Mittel verwendet werden, so hat sich z. B. die
Verwendung einer Suspension von Kaliumcarbonat mit einem Gemisch des Amins mit Isopropanol
und absolutem Ather als vorteilhaft erwiesen.
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Die Aufarbeitung geschieht zweckmäßigerweise nach für Amide der Lysergsäure
bekannten Methoden, z. B. Chromatographie und Reinigung über Salze mit organischen
oder anorganischen Säuren.
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Die Reaktion des gemischten Anhydrids aus Schwefelsäure und 9,10-Dihydro-d-lysergsäure
der Formel II mit einem (+)-Hydroxyalkylamin der allgemeinen Formel III wird vorteilhafterweise
wie folgt durchgeführt: Die Lösung des gemischten Anhydrids in einem geeigneten
organischen Lösungsmittel versetzt man
mit 3 bis 5 Mol eines (+)-Hydroxyalkylamins
der allgemeinen Formel III zweckmäßigerweise in Verdünnung mit dem zum Lösen des
Anhydrids angewandten Lösungsmittel. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch
bei tiefer Temperatur mit Wasser versetzt und das erhaltene Zweiphasengemisch auf
an sich bekannte Weise z. B. durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation
aufgearbeitet.
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Die Umsetzung von 9,10-Dihydro-d-lysergsäure chlorid-hydrochlorid
mit den genannten Aminen wird vorteilhafterweise so durchgeführt, daß man das Säurechlorid-hydrochlorid
in absolutem Chloroform, Schwefelkohlenstoff oder einem Gemisch dieser beiden Lösungsmittel
mit Isopropanol oder tert.-Butanol aufschlämmt und mit einem Uberschuß (zumindest
2 Mol) des Amins versetzt. Wird das Amin in geringerem Uberschuß angewendet, empfiehlt
sich der Zusatz einer tertiären Base, von zugsweise von Pyridin. Die Reaktionslösung
wird hiernach mit Wasser verdünnt und das Amid mit einem mit Wasser nicht mischbaren
Lösungsmittel extrahiert. Nach Abdampfen dieses Lösungsmittels kristallisiert das
gewünschte Amid entweder als freie Base aus dem Eindampfrückstand oder läßt sich
als Salz einer organischen oder anorganischen Säure isolieren.
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Die neuen Lysergsäureamide der allgemeinen Formel I zeichnen sich
durch eine starke und charakteristische hypotensive Wirkung aus, wodurch sie sich
von anderen Hydroxyalkylamiden der Lyserg säurereihe [z. B. d-Lysergsäure-(+)-butanolamid-(2')]
grundsätzlich unterscheiden. Die- letztgenannten Verbindungen bewirken nämlich einen
kurzzeitigen Blutdruckanstieg, der unter Umständen später von einer ganz geringfügigen
Blutdrucksenkung gefolgt sein kann. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen
bewirken hingegen ein sofortiges beträchtliches Absinken des Blutdruckes, das über
relativ lange Zeit anhält und dosisabhängig ist. Die Pulsfrequenz bleibt hierbei
unverändert oder wird nur geringfügig verlangsamt. Da der hypotensive Effekt dieser
neuen Lysergsäureamide die Folge einer peripheren Vasodilatation ist, wird gleichzeitig
die Durchblutung lebenswichtiger Organe (z. B. der Niere) stark gesteigert. Diese
lang anhaltende, dosisabhängige Blutdrucksenkung, verbunden mit einer eindrücklichen
Zunahme der peripheren Durchblutung, ist für Lysergsäurederivate neu, und die erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen sollen daher wegen ihrer pharmakodynamisch wertvollen
Eigenschaften therapeutische Anwendung finden. Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäß
hergestellten Verbindungen besteht darin, daß sie, im Gegensatz zu den bereits bekannten
niedrigeren Alkanolamiden der Lysergsäure, beim Menschen keine Wirkung auf die Gebärmutter
ausüben und auch sonst keine unerwünschten Nebenwirkungen entfalten.
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Die Verfahrensprodukte sind bekannten Hypotonica überlegen, wie die
folgenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen: In den nachfolgenden Tabellen
steht I für die gemäß Beispiel 1 erhältliche Verbindung und II für [2- (Octahydro
-1- azocinyl) - äthyl] - guanidin - sulfat.
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Tabelle 1 gibt die Werte für die akute Toxizität LD50 in mg/kg, für
deren Bestimmung Ratten und Mäuse verwendet wurden. Die angegebenen Zahlen
sind die
Durchschnittswerte verschiedener Versuchsreihen.
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Tabelle 1
| Substanz Maus i.v. Ratte i.v. |
| I ................... 54 60 |
| II . ... ........ 30 23 |
Tabelle 2 orientiert über die prozentuale Blutdruckveränderung nach bestimmten Zeitabständen.
Die Versuche wurden an Hunden in Narkose mit 5-Allyl.
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5-isopropyl-barbitursäure durchgeführt, wobei jeweils 1 mg/kg der
Präparate in die Vena jugularis injiziert wurde.
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Tabelle 2
| Sub- Durchschnittliche Blutdruckveränderung in °/0 nach |
| stanz 1 Minute 30 Minuten 1 Stunde - 2 Stunden |
| I -5 -22 -17 -5 |
| II +23 -7 -4 0 |
Die benötigten Ausgangsstoffe wurden folgendermaßen hergestellt: a) Man löst 9,10-Dihydro-d-lysergsäurehydrazid
in einer wäßrigen Lösung von 1 Mol anorganischer Säure und versetzt diese Lösung
mit 1 Mol einer wäßrigen Natriumnitritlösung bei Temperaturen um den Gefrierpunkt.
Anschließend läßt man unter Beibehaltung der niederen Temperatur die wäßrige Lösung
eines weiteren Mols einer anorganischen Säure zutropfen, rührt noch einige Minuten,
macht das Reaktionsgemisch mit einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch
und schüttelt mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, z.
B. Seither oder Benzol, aus. Die so erhaltene Lösung kann nach dem Trocknen ohne
Isolierung des Azids verwendet werden. b) Man löst 1 Mol eines Alkalisalzes der
9, 10-Dihydro-d-lysergsäure der Formel II in einer Lösung von 2 Mol Schwefeltrioxyd
in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Acetonitril oder Dimethylformamid)
und läßt das Reaktionsgemisch einige Minuten bei einer Temperatur zwischen -30 und
+20°C stehen. Die so erhaltene Lösung wird ohne Isolierung des Anhydrids verwendet.
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In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden
angegeben. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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Beispiel 1 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure-(+)-hexanolamid-(2') Die ätherische
Lösung von 9,10-Dihydro-d-lysergsäureazid, die, wie unten angegeben, aus 2,82 g
9,10-Dihydro-d-lysergsäurehydrazid hergestellt worden ist, läßt man unter Rühren
bei einer Temperatur von 5 bis 15° zu einer Suspension von 8,5 g Kaliumcarbonat
in einem Gemisch von 1,5 g (+)-Hexanolamin-(2) mit 30 ml Isopropanol und 60 ml absolutem
Ather fließen und rührt das Gemisch 16 Stunden, wobei man die Temperatur im Laufe
von etwa 1 bis 2 Stunden auf Raumtemperatur steigen läßt. Man verdünnt nun mit 300
ml Wasser, schüttelt die wäßrige Phase mehrmals mit Chloroform aus, trocknet die
vereinigten organischen Phasen über Kaliumcarbonat
und dampft im
Vakuum zur Trockne ein.
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Der in absolutem Chloroform gelöste Rückstand wird an 75 g Aluminiumoxyd
chromatographiert, wobei das 9,10-Dihydro-d-lysergsäure-(+ )-hexanolamid-(2') mit
Chloroform und 1 bis 20/0 äthan'oil eluiert wird. Nach Verdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert; F. 2250 (Prismen aus Äthanol);
[a]20 1380 (c = 0,5 in Pyridin); die Ausbeute beträgt 600/1 der Theorie an 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure-(+
)-hexanolamid-(2'). Kellersche Farbreaktion: blau.
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Der Ausgangsstoff wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 2,82
g 9,10-Dihydro-d-lysergsäurehydrazid in 100 ml 0,1 n-Salzsäure wird bei einer Temperatur
von 0 bis 5° mit 10 ml einer lnormalen wäßrigen Natriumnitritlösung und hierauf
tropfenweise mit 25 ml 0,5 n-Salzsäure versetzt. Die Lösung wird dann nach weiteren
5 Minuten unter Eiskühlung mit Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und mehrmals
mit Äther ausgeschüttelt. Der äther extrakt wird über Kaliumcarbonat scharf getrocknet.
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Beispiel 2 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure-(+)-heptanolamid-(2') Diese
Verbindung wird in analoger Weise, wie im Beispiel 1 angegeben, aus 9, 10-Dihydro-d-lysergsäureazid
und (+)-Heptanolamin-(2) dargestellt; F. 247 bis 249° (Prismen aus Äthanol); [a]2o0
- 1390 (c = 0,5 in Pyridin). Die Ausbeute beträgt 6901 der Theorie an 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure-(+
)-heptanolamid-(2').
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Beispiel 3 9, 10-Dihydro-d-lysergsäure-(+ )-octanolamid-(2') Die
Ätherlösung von 9,10-Dihydro-d-lysergsäureazid, die, wie unten angegeben, aus 1,14
g 9,10-Dihydro-d-lysergsäurehydrazid hergestellt worden ist, wird unter Rühren zu
einer auf 0° gekühlten Suspension von 5 g Pottasche in einer Lösung von 1,14 g (+)-Octanolamin-(2)
in 5 ml Isopropanol und 50 ml Äther gegossen und das Gemisch 1 Stunde bei 0 bis
5°, dann 6 Stunden bei 20° gerührt. Man verdünnt mit 130 ccm Wasser, schüttelt anschließend
die wäßrige Phase mit Chloroform mehrmals aus, trocknet die vereinigten Chloroformauszüge
über Pottasche, verdampft das Lösungsmittel und kristallisiert den Trockenrückstand
aus Methylenchlorid.
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Man erhält Blättchen vom Schmelzpunkt 237°; [a]2oo = 1260 (c = 0,5
in Pyridin); Kellersche Farbreaktion: blau; Ausbeute: 660/0 der Theorie an 9,10
- Dihydro - d - lysergsäure - (+) - octanolamid - (2').
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Der Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: Man versetzt
eine Lösung von 1,14 g ),10-Dihydro-d-lysergsäurehydrazid in 40 ml 0,1 n-Salzsäure
mit 4 ml 1 n-Natriumnitritlösung, tropft unter Rühren bei 0 bis 5° 6 ml ln-Salzsäure
zu, rührt noch 15 Minuten bei 5°, macht unter Eiskühlung mit Natriumhydrogencarbonatlösung
alkatisch und schüttelt mehrmals mit Äther aus. Die Gtherlösung wird über Pottasche
scharf getrocknet.