DE1215149B - Verfahren zur Herstellung von in 20-Stellung, vorzugsweise mit Brom oder Jod halogenierten delta 4-3-Keto-steroiden - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

C07c

Deutschem.: 12 ο-25/05

Nummer: 1215149

Aktenzeichen: Sch 32382IVb/12o

Anmeldetag: 24. November 1962

Auslegetag: 28. April 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von in 20-Stellung, vorzugsweise mit Brom oder Jod halogenierten J⁴-3-Keto-steroiden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Δ ⁴-3-Ketobis-nor-cholensäure, beispielsweise Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure, in an sich bekannter Weise in einem inerten, organischen Lösungsmittel z. B. in Tetrachlorkohlenstoff, mit dem Oxyd oder dem Salz eines Schwermetalls, z. B. mit Blei- bzw. Quecksilberacetat oder Blei- bzw. Quecksilberoxyd, in Gegenwärt von Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, zweckmäßig unter Einwirkung von Licht umsetzt und das Reaktionsgemisch zwecks Isolierung und Reinigung des gewünschten Produkts in üblicher Weise aufarbeitet.

Es ist zwar bekannt, daß man 3/3-Acetoxy-ll-oxobis-norallocholansäure mit Bleitetraacetat und Jod unter Belichtung in 3_JS-Acetoxy-ll-oxo-20-jod-allopregnan überführen kann (B a r t ο η , Proceedings of Soc, 1962, S. 309). Es war jedoch überraschend, daß man diese Reaktion auch auf entsprechende 3-Keto-Zi⁴-steroide übertragen kann, da aus zahlreichen Literaturstellen (z. B. C1 a r k e , J. Am. Chem. Soc, 77, S. 661 [1955]; F i e s e r , J. Am. Chem. Soc., 75, S. 4716 [1953]; Syntex, USA.-Patentschrift 2 602 803) bekannt ist, daß bei Anwesenheit einer 3-Keto-^l *-Gruppierung im Steroidmolekül die Umsetzung mit Bleitetraacetat zu den entsprechenden 2-Acetoxysteroiden führt.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen dienen selbst als Wirkstoffe oder als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel. So lassen sie sich z. B. über die entsprechenden 3-Keto-Zl⁴'¹⁷-pregnadiene in die entsprechenden bekannten Steroidhormone, wie beispielsweise die entsprechenden Zl⁴-Androstendione, 17a-Hydroxyprogesterone, Testosterone, Äthinyltestosterone und die Corticoidhormone überführen.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

Eine Suspension von 2,8 g Blei(IV)-acetat in 80 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Glühbirne zum Sieden erhitzt und sodann mit 2 g Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure in 200 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nachdem sich nach etwa 15 Minuten die Substanz gelöst hat, wird mit dem Zutropfen einer gesättigten Lösung von Jod in absolutem Tetrachlorkohlenstoff begonnen. Die Jodlösung wird nach etwa 4 bis 5stündiger Zugabe nicht mehr entfärbt.

Verfahren zur Herstellung von in 20-Stellung,
vorzugsweise mit Brom oder Jod halogenierten
z(⁴-3-Keto-steroiden

Anmelder:

Schering Aktiengesellschaft,

Berlin 65, Müllerstr. 170/172

Als Erfinder benannt:

Dr. Bernhard Krieger, Senne (Kr. Bielefeld);

Dr. Egbert Blanke,

Dr. Emanuel Kaspar, Kamen

Die Reaktionslösung wird dann auf Zimmertemperatur gekühlt, mit einer Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das isolierte Rohprodukt wird an neutralem Kieselgel chromatographiert. Mit einem Gemisch von Benzol—Äther werden 2,4 g (83 °/₀ der Theorie) eluiert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol hat das so erhaltene 20-Jod-J⁴-pregnen-3-on einen Schmelzpunkt von 149 bis 15O⁰C (Zersetzung).

Beispiel2

Eine Suspension von 216 mg Quecksilberoxyd in 50 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Glühbirne zum Sieden erhitzt und sodann mit 345 mg Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure in 100 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 15 Minuten Kochen am Rückfluß werden innerhalb 4 Stunden 254 mg Jod, gelöst in 50 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff, zugetropft, wobei die eingesetzte Substanz allmählich in Lösung geht. Anschließend wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet. Die Ausbeute an so erhaltenem 20-Jod-Zl⁴-pregnen-3-on beträgt nach der Chromatographie 330 mg (78 % der Theorie).

Beispiel3

2 g Bis-nor-^l⁴-cholen-3-on-22-säure, 2,6 g Blei(IV)-acetat in 100 ecm Tetrachlorkohlenstoff und 0,8 ecm Brom in 110 ecm Tetrachlorkohlenstoff werden etwa I¹Z₂ Stunden analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das isolierte Rohprodukt wird an neutralem Kieselgel chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Benzol—Petroläther 2,6,20-Tri-

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brom-Zl *-pregnen-3-on isoliert, das nach Umkristallisation aus Aceton—Isopropyläther bei 167 bis 168 ⁰C (Zersetzung) schmilzt; X_max = 250 ΐημ; ε = 12000.

Beispiel 4

Eine Suspension von 342 mg Bis-nor-J⁴'⁶-choladien-3-on-22-säure, F. 218 bis 219° C (hergestellt durch Chromsäureoxydation von Bis-nor-/d *'^e-choladien-3-on-22-al, das seinerseits nach J. D ör y et al., Acta CHm. Hung., 20, S. 67 [1959], gewonnen wurde), 510 mg Blei(IV)-acetat (90%ig) und 50 ecm Tetrachlorkohlenstoff werden mit einer Lösung von 252 mg Jod in 11 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält so in 95%iger Ausbeute 20-Jod-Zl⁴'⁶-pregnadien-3-on, das durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt wird. UV. Xmax = 284 mμ;ε = 24000.

die Ausbeute
Theorie.

an 20-Jod-4⁴-pregnen-3-on 61% der Beispiel 7

Jodgehalt:

Berechnet. ,_, 29,76%,

gefunden 29,50%.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,8 g Bleitetraacetat, 2 g Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure, 70 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff und 2 ml Pyridin werden unter Bestrahlung mit einemUV-Hochdruckbrenner (z.B.TypHanau281), wobei die ultraviolette Strahlung unter etwa 300 πιμ durch ein Normalglasfilter weitgehend zurückgehalten wird, zum Sieden erhitzt. Innerhalb 7 Minuten werden nun 1,3 g Jod zur Lösung gegeben. Nach fast vollständiger Entfärbung wird analog Beispiel 6 aufgearbeitet. Die Ausbeute an 20-Jod4⁴-pregnen-3-on beträgt 85 bis 100 % der Theorie.

Beispiel 6

Eine Suspension von 1,9 g Quecksilber(JJ)-acetat, 2 g Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure und 100 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Bestrahlung miteinemUV-Hochdruckbrenner(z.B.TypHanau281), wobei die ultraviolette Strahlung unter etwa 300 ΐημ durch ein Normalglasfilter weitgehend zurückgehalten wird, zum Sieden erhitzt. Innerhalb einer Stunde wird eine Lösung von 2,5 g Jod in 90 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Nach der Chromatographie beträgt Eine Suspension von 0,9 g Silberacetat, 2 g Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure und 100 ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff wird unter Bestrahlung mit einem UV-Hochdruckbrenner (ζ. Β. Typ Hanau 281), wobei die ultraviolette Strahlung unter etwa 300 ιημ durch

ίο ein Normalglasfilter weitgehend zurückgehalten wird, zum Sieden erhitzt. Es wird so lange eine gesättigte Jodlösung zugegeben, bis keine Entfärbung mehr eintritt. Nach 2¹^ Stunden wird analog Beispiel 2 aufgearbeitet. Nach der Chromatographie beträgt die Ausbeute an 20-Jod-Zl⁴-pregnen-3-on 0,52 g.

Beispiel-8

Eine Suspension von 3,2 g BleiOTvO-propionat^

ml absolutem Tetrachlorkohlenstoff und 2 g Bisnor-/l⁴-cholen-3-on-22-säure wird analog Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Die Ausbeute an 20-Jod- <d⁴-pregnen-3-on beträgt 2,1 g.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von in 20-Stellung, vorzugsweise mit Brom oder Jod halogenierten Zl⁴- 3 -Keto -steroiden, dadurch gekenn-'z eich η et, daß man eine Zl⁴-3-Keto-bis-norcholensäure in an sich bekannter Weise in· einem inerten, organischen Lösungsmittel, insbesondere' in Tetrachlorkohlenstoff, mit dem Oxyd oder dem Salz eines Schwermetalls, insbesondere mit Bleibzw. Quecksilberacetat oder Blei- bzw. Quecksilberoxyd, in Gegenwart von Halogen, vorzugsweise Brom oder Jod, zweckmäßig unter Einwirkung von Licht, umsetzt und das Reaktionsgemisch zwecks Isolierung und Reinigung des gewünschten Produktes in üblicher Weise aufarbeitet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Bis-nor-Zl⁴-cholen-3-on-22-säure als Ausgangsprodukt verwendet.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Houben-Weyl, 1952, Bd.VIII, Sauerstoffverbindungen III, S. 496.

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